ARTICLE
Le cancer bronchique représente un problème majeur de santé
publique. Son incidence mondiale est en progression constante, et il représente
désormais la première cause de mortalité par cancer
dans les pays occidentaux, chez les hommes comme chez les femmes (Boring
et al., 1991 ; Ries et al., 1991).
Environ 80 % des cancers bronchiques appartiennent à l'un des
types histologiques dits « non à petites cellules » (CBNPC),
qu'il s'agisse de carcinomes épidermoïdes, d'adénocarcinomes
ou de carcinomes à grandes cellules (Ries et al., 1991).
Dans 70 % des cas, le CBNPC est inopérable au moment du diagnostic,
en raison de son extension locorégionale ou de l'existence de métastases
à distance (Ihde et Minna, 1991). Le pronostic de ces formes avancées
est péjoratif, les grandes études prospectives effectuées
chez des patients traités montrant une durée médiane
de survie n'excédant pas 32 semaines et un taux de survie à
3 ans inférieur à 5 %.
Au cours des 10 dernières années, la chimiothérapie
des formes avancées de CBNPC a accompli peu de progrès en
termes de taux de réponse et de survie. Il existe très peu
de produits anticancéreux permettant d'obtenir un taux de réponse
supérieur à 15 % en monothérapie, les protocoles
de polychimiothérapie ne permettant d'obtenir qu'un taux de réponse
globale de 25 à 35 % (Ihde, 1992 ; Lenzi et al., 1992 ;
Sandler et Buzaid, 1992 ; Splinter, 1990).
La réalité du bénéfice apporté aux
patients a pu être contestée, en raison de la toxicité
non négligeable de la polychimiothérapie et du gain modeste
que l'on peut en attendre en termes de survie globale. Cette conception
pessimiste nous semble cependant remise en question par les effets palliatifs
de la chimiothérapie (Smith, 1994). Il est donc important que les
études sur les nouveaux produits de chimiothérapie s'attachent
à rechercher non seulement une amélioration de l'efficacité,
démontrée par des paramètres objectifs, et une toxicité
réduite, mais aussi un effet palliatif sur les symptômes
éprouvés par les patients.
La gemcitabine est un nouvel analogue des pyrimidines qui a fait preuve
de son activité sur plusieurs types de tumeurs solides lors d'études
précliniques (Braakhuis et al., 1991 ; Fujita et al.,
1994 ; Hertel et al., 1990 ; Schultz et al., 1993).
La gemcitabine a déjà fait l'objet de 2 études
de phase II effectuées chez des patients atteints de CBNPC inopérable
(stades III et IV), non antérieurement traités par chimiothérapie
(Abratt et al., 1994 ; Anderson et al., 1994). Dans ces
2 études, la gemcitabine a été administrée
en perfusions hebdomadaires de 30 min pendant 3 semaines suivies d'un
repos d'une semaine. Les doses utilisées par Anderson et al.
(1994) chez 82 patients (800 à 1 000 mg/m2) et celles
utilisées par Abratt et al. (1994) (1 000 à 1 250
mg/m2) ont permis d'obtenir des taux de réponse objective
de 24 % et 20 % et des durées médianes de survie de 7 mois
et 9,2 mois respectivement.
Ces résultats encourageants ayant été obtenus au
prix d'une toxicité acceptable, essentiellement hématologique,
il nous a semblé intéressant d'étudier, lors d'une
large étude multicentrique, l'activité et le profil de toxicité
de la gemcitabine administrée en monothérapie à la
dose initiale de 1 250 mg/m2 en perfusion hebdomadaire pendant
3 semaines suivies d'un repos de 1 semaine, chez des patients atteints
de CBNPC inopérable non antérieurement traités par
chimiothérapie. Cette étude multicentrique internationale
de phase II s'est déroulée dans 10 centres.
Résultats
Caractéristiques de la population
De janvier à décembre 1992, les 10 centres (dans 8 pays
européens et au Canada) ont inclus 161 patients. Ces patients comprenaient
124 hommes et 37 femmes (âge moyen : 59 ans). Chaque investigateur
a inclus au moins 5 patients évaluables. Les caractéristiques
initiales de ces patients sont présentées dans le tableau
I. La plupart des patients étaient porteurs d'un CBNPC
de stade IV, le type histologique le plus fréquent étant
l'adénocarcinome.
Dix patients ont été exclus de l'analyse d'efficacité
pour traitement insuffisant. Huit d'entre eux, qui ont reçu moins
de 1 cycle de chimiothérapie, ont quitté l'étude
pour des raisons indépendantes de la toxicité, notamment
en raison d'une progression tumorale précoce dans 5 cas. Les 2
autres patients ont été exclus en raison d'une radiothérapie
concomitante dirigée contre une lésion cible (1 patient)
ou de l'absence d'évaluation de la tumeur (1 patient).
Doses administrées
Le nombre moyen de cycles a été de 3,7. Les perfusions
annulées n'ont représenté que 6,3 % des perfusions
prévues et seules 4,6 % des doses administrées ont été
réduites. De plus, 26,9 % des doses ont été augmentées
au-delà de la dose initiale de 1 250 mg/m2. La dose
maximale administrée a été de 2 592 mg/m2.
La moyenne de l'intensité de dose pour les 4 premiers cycles a
été équivalente à la dose initale prévue,
soit 1 250 mg/m2.
Taux de réponse/survie
Parmi les 161 patients inclus, 151 ont été évaluables
pour l'efficacité du traitement ; 3 patients (2 %) ont présenté
une réponse complète et 30 patients (19,8 %) une réponse
partielle, soit un taux global de réponse objective de 21,8 % (intervalle
de confiance à 95 % : 15,5-29,3 %). Neuf (27,3 %) des 33 répondeurs
étaient des femmes, ce qui correspond à la répartition
des sexes dans la population étudiée.
Le taux de réponse objective ne différait pas selon le
stade évolutif (21,9 % pour les stades IV, 21,8 % pour les stades
IIIa et IIIb). Les taux de réponse ont été de 15,4
% pour les adénocarcinomes et de 25,8 % pour les tumeurs épidermoïdes,
de 31,2 % pour les tumeurs modérément différenciées
et de 20,8 % pour les tumeurs peu différenciées.
À la fin du 2e cycle, soit 8 semaines après
le début du traitement, les deux tiers des patients considérés
comme répondeurs à la fin de l'étude étaient
déjà connus comme tels.
Les durées de réponse, la survie et le délai de
réapparition de la progression tumorale analysés 18 mois
après que le dernier patient inclus a débuté le traitement
sont indiqués dans le tableau II.
La survie médiane a été de 7,3 mois chez les non-répondeurs
(taux de survie à 1 an : 25,8 %) et de 13,4 mois chez les répondeurs
(taux de survie à 1 an : 39,4 %). Cette différence est statistiquement
significative (p < 0,001). Aucune différence n'a été
mise en évidence entre les taux de survie calculés chez
les patients atteints de CBNPC de stade IIIa ou IIIb et de stade IV, ou
les patients âgés de moins de 65 ans et ceux âgés
d'au moins 65 ans. De même, l'état général
à l'entrée, le sexe et le type histologique de la tumeur
n'ont pas influencé le taux de survie.
Une progression tumorale a été observée chez 65
(55,1 %) des 118 patients pour lesquels les données concernant
ce paramètre étaient disponibles. Les principaux sites de
métastases ont été le poumon (15,2 % des patients),
le foie (14,4 %) et le squelette (11,1 %). Quatre patients ont pu bénéficier
d'un traitement chirurgical à la suite de leur participation à
l'étude.
Effets palliatifs
Une augmentation du poids corporel supérieure ou égale
à 5 % du poids initial a été observée chez
4 % des patients. L'état général s'est amélioré
chez 9 % des patients ; 3 des 10 patients avec un état général
(PS, pour personal state) 2 selon l'OMS à l'inclusion sont
passés à un état général (PS) 1. Chez
27,7 % des patients, les besoins en antalgiques ont diminué, tandis
qu'un tiers des malades se plaignant de douleurs à l'inclusion
ont ressenti une amélioration. La toux, la dyspnée et les
hémoptysies se sont améliorées chez, respectivement,
35 %, 22 et 68 % des patients. Les autres améliorations symptomatiques
constatées ont été les suivantes : anorexie, 30 %
; fièvre, 53 % ; insomnie, 60 % ; épanchement pleural, 34
% ; somnolence, 43 % ; sueurs, 77 % ; enrouement, 56 %, parmi les patients
présentant initialement de tels troubles.
Traitements concomitants
Vingt-deux patients ont reçu au moins une transfusion sanguine
et 7 patients ont reçu une radiothérapie à visée
palliative. Les médicaments les plus fréquemment prescrits
au cours de l'étude ont été l'acétaminophène
(26,8 % des patients), le métoclopramide (26,1 %), d'autres antiémétiques
(19 %), l'ondansetron (17 %), différents analgésiques morphiniques
ou non morphiniques, des anxiolytiques, des laxatifs et des bronchodilatateurs.
Toxicité
Les manifestations de toxicité de grade 3 ou 4 observées
sont indiquées dans le tableau
III. La toxicité limitante a été de nature
hématologique, leucopénie et thrombopénie étant
à l'origine de la majorité des réductions de dose
et des perfusions omises. Seuls 2 patients présentant une leuco-
pénie et/ou une thrombopénie de grade 3 ou 4 ont présenté
une infection bénigne.
La toxicité extrahématologique a consisté essentiellement
en des nausées et des vomissements, de grade 3 chez 16 patients
et de grade 4 chez 2 patients, et en une alopécie, dans 5,6 % des
cas de grade I et dans 4,4 % des cas de grade II. Un œdème
périphérique est survenu chez 21,1 % des patients, la plupart
du temps léger à modéré et sans conséquences
cliniques ; 2 patients ont cependant développé progressivement,
après le 3e cycle, un œdème jugé
suffisamment conséquent pour interrompre le traitement. Dans aucun
cas, il n'a été mis en route de traitement symptomatique.
Discussion
La gemcitabine est un nouvel analogue des pyrimidines qui a fait preuve
de son activité sur de nombreuses tumeurs solides. Elle possède
un mode d'action original (Huang et al., 1991). Elle est transformée
dans le milieu intracellulaire en métabolites phosphorylés
qui rendent compte de ses principaux effets cytotoxiques. Le diphosphate
de gemcitabine inhibe la ribonucléotide réductase qui intervient
dans la synthèse de la désoxycytidine triphosphate (dCTP)
nécessaire à la synthèse normale de l'ADN. Le triphosphate
de gemcitabine, quant à lui, entre en compétition avec la
dCTP qui est normalement incorporée dans l'ADN. Le triphosphate
de gemcitabine incorporé n'étant pas le nucléotide
terminal, ce processus est décrit sous le terme de terminaison
caténaire « masquée » ; il s'oppose à la
détection, l'excision et la réparation par les exonucléases
de la lésion de l'ADN provoquée par la gemcitabine.
Un autre phénomène important est l'autoactivation de la
gemcitabine à l'intérieur de la cellule, et le fait que
la gemcitabine réduise sa propre clairance cellulaire. Au moins
3 mécanismes d'« autopotentialisation » ont été
décrits (Heinemann et al., 1988 ; Plunkett et al.,
1989 ; Xu et Plunkett, 1992) : (1) la désoxycytidine kinase, essentielle
à l'activation de la gemcitabine, est inhibée par le dCTP,
dont la synthèse est elle-même inhibée par le diphosphate
de gemcitabine ; (2) la desoxycytidine monophosphate (dCMP) désaminase,
responsable de la transformation de la gemcitabine en métabolite
inactif (2'deoxy2'difluoro-uridine dFdU), est stimulée par
ce même dCTP ; (3) la dCMP désaminase est également
directement inhibée par le triphosphate et le diphosphate de gemcitabine.
Ces mécanismes d'autopotentialisation expliquent l'existence de
taux élevés de gemcitabine dans les cellules tumorales pendant
des périodes prolongées.
Dans les modèles animaux, la gemcitabine a fait preuve de son
activité sur de nombreux types de cancers (myélome, adénocarcinome
mammaire, cancer de l'ovaire, lymphosarcome, mélanome et leucémies)
(Hertel et al., 1990). Administrée à doses non toxiques,
la gemcitabine inhibe 95 à 100 % de la croissance de certaines
xénogreffes de tumeurs humaines chez la souris immunodéficiente
: cancer du côlon, cancers ORL, cancer mammaire, cancer bronchique
à petites cellules ou non à petites cellules, cancer pancréatique,
gastrique et hépatique (Braakhuis et al., 1991 ; Fujita
et al., 1994 ; Schultz et al., 1993).
Au terme des études de phase I, l'administration en perfusion
de 30 min 1 fois par semaine pendant 3 semaines suivies d'une semaine
de repos est apparue comme le schéma optimal d'administration de
la gemcitabine, la dose maximale tolérée chez les patients
déjà traités par chimiothérapie étant
dans ces conditions de 790 mg/m2 (Abbruzzese et al.,
1991).
La dose initiale utilisée dans les études de phase II
avec ce schéma d'administration a été de 800 mg/m2.
Elle a été ensuite augmentée, compte tenu de l'absence
de toxicité significative.
Les études de phase II ont confirmé l'activité
de la gemcitabine sur le cancer épithélial de l'ovaire déjà
traité (Lund et al., 1997) et le cancer du sein avancé
(Carmichael et al., 1993). Deux études de phase II ont également
rapporté des résultats encourageants dans le traitement
du CBNPC (Abratt et al., 1994 ; Anderson et al., 1994).
La présente étude multicentrique avait pour but de confirmer
l'activité et le profil de toxicité de la gemcitabine administrée
en perfusion hebdomadaire de 30 min pendant 3 semaines suivies de 1 semaine
de repos chez des patients atteints de CBNPC inopérable. Cette
étude se distingue des autres études de phase II ayant évalué
la gemcitabine dans cette même indication par le nombre plus élevé
de patients inclus (n = 161) et la dose initiale plus élevée
(1 250 mg/m2) prévue par le protocole.
Il est intéressant de noter que la dose moyenne effectivement
reçue par les patients a été strictement équivalente
à cette dose initiale prévue par le protocole. Cette donnée
reflète la toxicité modérée observée
au cours de cette étude et montre que le schéma d'administration
proposé est effectivement réalisable chez des patients ambulatoires
avec la dose étudiée.
La toxicité hématologique de la gemcitabine s'est révélée
particulièrement modérée. La neutropénie a
été la toxicité dose-limitante la plus fréquente
mais elle n'a été de grade 3 ou de grade 4 que chez 19,6
et 5,7 % des patients, respectivement. Aucune leucopénie de grade
4 n'a été observée et seuls 2 patients présentant
une hématotoxicité ont eu une infection, d'ailleurs modérée.
L'incidence et la sévérité de ces manifestations
d'hématotoxicité sont inférieures à celles
rapportées avec les produits utilisés dans le traitement
conventionnel du CBNPC. En particulier, aucun traitement par les facteurs
de croissance hématopoïétiques (CSF) n'a été
nécessaire et 87 % des patients n'ont nécessité aucune
transfusion au cours de l'étude.
L'incidence des nausées et des vomissements de grade 3 ou 4 (10
et 1,2 %) a été également inférieure à
celle observée avec les autres agents anticancéreux classiquement
utilisés dans le CBNPC. Tous les épisodes ont pu être
contrôlés par les antiémétiques habituels ;
le recours à la réhydratation et aux antagonistes des récepteurs
5HT3 a été rare.
La majorité des patients inclus dans cette étude avait
une maladie métastatique. Le taux de 22 % de réponse objective
observé dans cette étude est comparable à ceux rapportés,
lors des précédentes études de phase II sur la gemcitabine
dans le CBNPC, par Anderson et al. (1994) (22,5 %) et Abratt et
al. (1994) (20 %). Il est à noter que, dans notre étude,
comme dans les 2 études précédentes, toutes les réponses
ont été validées par un panel d'experts indépendants.
De tels taux de réponse obtenus en monothérapie selon ces
critères stricts sont particulièrement encourageants.
La reproductibilité de ces résultats dans les 3 études
confirme l'activité de la gemcitabine et place cette molécule
parmi les produits les plus actifs dans les cancers bronchiques non à
petites cellules.
Cette activité a un impact sur la survie des patients, et la
survie médiane des patients a été de 32 à
35 semaines dans les 3 études. Il s'agit là de survies médianes
tout à fait satisfaisantes compte tenu de la population sélectionnée,
comparable à celle observée lors de l'étude française
de phase III évaluant la vinorelbine en monothérapie dans
la même indication (Le Chevalier et al., 1996). Des taux
de réponse supérieurs à 15 % ont été
rapportés, mais non toujours confirmés, avec certains autres
produits d'apparition récente tels que la vinorelbine (Depierre
et al., 1991), l'édatrexate (Shum et al., 1988 ;
Souhami et al., 1992), le paclitaxel et le docétaxel (Chang
et al., 1993 ; Le Chevalier, 1996 ; Murphy et al., 1993),
l'irinotécan (Fukuoka et al., 1992) ou l'épirubicine
à haute dose (Martoni et al., 1992 ; Smit et al.,
1992 ; Wils et al., 1990).
L'amélioration symptomatique mise en évidence chez les
patients de notre étude doit être soulignée. Il est
encore inhabituel que les études cliniques consacrées au
CBNPC s'intéressent aux effets palliatifs de la chimiothérapie,
mais nous estimons qu'il s'agit d'un aspect important de l'évaluation
de tout nouveau traitement, au même titre que les réponses
objectives et la survie. La dégradation de la qualité de
vie, liée à la chimiothérapie, constitue en effet
l'une des principales réserves que l'on peut formuler concernant
le traitement du CBNPC avancé, compte tenu du bénéfice
modéré obtenu en termes de durée de survie. La gemcitabine
a permis d'obtenir une amélioration de la plupart des paramètres
classiques de qualité de vie : état général,
poids, troubles respiratoires, prise de traitements antalgiques. Ces critères
se sont améliorés dans 4 % à plus de 60 % des cas.
L'impression globale a été en faveur d'une faible dégradation
opposée à une tendance globale à l'amélioration.
Dans cette indication, l'amélioration de la symptomatologie revêt
une importance particulière. En effet, l'apparition de symptômes
nécessite fréquemment des hospitalisations et une prise
en charge beaucoup plus lourde. La tolérance particulièrement
bonne de la gemcitabine contribue largement à l'amélioration
de la qualité de vie des patients : administration en ambulatoire
et rareté des effets secondaires en font un produit de maniement
aisé en comparaison aux agents généralement utilisés
dans cette indication.
En conclusion, le taux de 22 % de réponse objective obtenu dans
cette étude et validé par un panel d'experts indépendant
confirme l'efficacité de la gemcitabine administrée en monothérapie
dans le traitement du CBNPC. La tolérance de la gemcitabine est
également confirmée. Cette efficacité, le mode d'action
original de la gemcitabine et son excellente tolérance sont en
faveur de son évaluation dans le cadre d'une polychimiothérapie
chez les patients atteints de CBNPC avancé. Des études sont
actuellement en cours pour évaluer l'efficacité des associations
de la gemcitabine au cisplatine, au carboplatine, à la vindésine,
à la vinorelbine et à l'ifosfamide dans cette indication.
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