ARTICLE
L'été, moment propice à la mise en veilleuse de nos
préoccupations professionnelles, est souvent marqué par des
informations heureuses ou tragiques qui nous interpellent et nous invitent
à réagir. L'oncologie n'échappe pas à cette
règle et je rappellerai ici la publication en plein été
1999 du travail princeps du groupe de Robert Weinberg démontrant
la capacité de transformation maligne de cellules humaines par une
combinaison de trois protéines [1, 2]. Il semblerait que l'été
1999 se répète puisqu'un travail dont les conséquences
pourraient être majeures vient d'être publié dans la
revue Nature en date du 28 juin 2001 [3]. Résumé en
une phrase, ce travail démontre qu'un membre de la famille des cyclines,
la cycline D1, est nécessaire à l'induction de tumeurs du
sein par certains stimuli oncogéniques. En l'absence de cette cycline
D1, les tumeurs ne peuvent se développer.
Les cyclines sont des acteurs essentiels du cycle cellulaire. À
l'usage des non-spécialistes, je rappelle que ces protéines
exprimées à des moments précis du cycle ont pour
fonction d'activer une kinase partenaire ou CDK, laquelle kinase va catalyser
la phosphorylation de protéines cibles. La sous-famille des cyclines
D1, D2, D3, dites aussi cyclines G1, est particulièrement importante
car leurs partenaires (CDK4, 5, 6) ont pour cible la protéine RB
dont la phosphorylation engage la cellule dans la phase de réplication
de son ADN. On a très vite pris conscience que la dérégulation
de l'expression du gène de la cycline D1, acquise soit par amplification
génique, soit par surexpression de la protéine elle-même,
était un phénomène important en oncogenèse
humaine, en particulier dans le cas des tumeurs du sein (20 % des cancers
mammaires ont une amplification de la cycline D1 et 50 % surexpriment
la protéine). Mieux encore, des souris « transgénisées
» par la cycline D1 développent des tumeurs mammaires létales.
En revanche, l'invalidation (KO) du gène de la cycline D1 n'a pas
de conséquence dramatique sur la viabilité des souriceaux,
leur développement et leur fertilité, à cette nuance
près que les glandes mammaires des femelles gestantes ne subissent
pas la maturation lobulo-alvéolaire terminale.
Cet ensemble d'observations et de faits expérimentaux évoquait
immanquablement une intervention particulière de la cycline D1
dans l'induction des cancers mammaires. C'est cette hypothèse qui
vient d'être vérifiée de manière éclatante
par le travail publié dans Nature. L'idée lumineusement
simple (les idées les plus simples sont toujours les meilleures)
qui a guidé ce travail peut s'énoncer ainsi : si la surexpression
de la cycline D1 participe à l'apparition d'une tumeur, en toute
logique, le tarissement de son expression devrait interférer avec
ce processus oncogénique et donc protéger les animaux contre
ce cancer. Le protocole mis en place pour tester cette hypothèse
a consisté à croiser des souris chez qui le gène
de la cycline D1 avait été invalidé (souris D1-/-)
avec des souris transgéniques pour l'un des quatre oncogènes
suivants : c-myc, v-Ha-ras, c-Neu, Wnt1. Chacune de ces lignées
transgéniques ayant une propension marquée à développer
des tumeurs mammaires, il devenait possible par des croisements appropriés
(backcross) de générer des souris D1-/-/Ha-ras,
Neu, c-myc, Wnt1 et de surveiller l'apparition des tumeurs chez ces animaux.
Les résultats ont été remarquablement univoques.
Alors que la totalité (ou la quasi-totalité) des souris
développaient des tumeurs mammaires dans les lignées D1-/-
surexprimant c-myc et c-Wnt1, les deux lignées surexprimant
Ha-ras et c-Neu n'ont pas développé de tumeur.
À hypothèse simple, conclusion simple : la cycline D1 est
absolument nécessaire à l'oncogenèse qui découle
de l'action des deux oncogènes Ha-ras et c-Neu dont
on connaît le rôle majeur des voies de signalisation mitogéniques.
Ce résultat déjà fort excitant a été
renforcé par l'examen des tumeurs apparues chez les deux autres
lignées de souris surexprimant c-myc et c-Wnt1. Il
existait en effet une expression marquée des deux congénères
D2 et D3 de la cycline D1. Ce fait implique évidemment la participation
de ces deux cyclines dans la genèse des tumeurs chez ces animaux
D1-/-. En revanche, les tumeurs issues des lignées
surexprimant c-Neu et Ha-ras n'exprimaient virtuellement
pas ces deux cyclines. Il en découlait donc que les signaux mitogéniques
passant par les voies Neu et ras aboutissent exclusivement
à l'activation de la cycline D1 qui, à son tour, va induire
le processus oncogénique.
Les auteurs se sont ensuite posé une autre question aussi lumineuse
que la première : l'exigence absolue pour la cycline D1 dans l'induction
de tumeurs mammaires par les oncogènes ras et Neu s'applique-t-elle
aux seules cellules épithéliales mammaires ou peut-elle
être généralisée à d'autres types cellulaires
? On se doit de dire ici qu'une réponse partielle était
fournie par le fait que les seules tumeurs induites chez les souris D1-/-
transgénisées par ces deux oncogènes étaient
effectivement des tumeurs de la mamelle. Mais une autre preuve expérimentale
a été donnée par l'utilisation de fibroblastes embryonnaires
D1-/- qui ont été infectés par
des rétrovirus apportant Ha-ras ou c-Neu. Dans ces
conditions, les fibroblastes ont été totalement transformés,
y compris dans leur capacité à induire des tumeurs chez
des souris nude. Ainsi, la cycline D1 est nécessaire à la
formation de tumeurs dans certains types cellulaires et inopérante
chez d'autres. Faut-il rapprocher ces faits d'une autre information récente
selon laquelle des femmes développant un cancer du sein «
induit » par BRCA2 expriment abondamment la cycline D1 dans
leur tumeur [4] ? Encore une piste à suivre.
Trois conclusions émergent de ces travaux. La première
est d'ordre fondamental. Elle nous dit que l'induction de cancers obéit
à des lois de « tissu-spécificité » en
raison des qualités que possède chaque tissu d'exprimer
certains gènes du cycle cellulaire et pas d'autres. Ce constat
est évidemment loin d'être innocent car il fortifie l'exploitation
des acquis de la génomique qui permettent de déterminer
l'éventail des gènes exprimés ou réprimés
selon le type de tumeur et donc de définir avec précision
des cibles potentielles.
La seconde est d'ordre médical ou thérapeutique. Le travail
publié par Yu et al. nous démontre que, chez les
souris, le fait d'inhiber l'expression de la cycline D1 rend ces souris
insensibles à la stimulation pathologique de voies de signalisation
Neu et ras. On peut donc envisager de jeter les bases d'une
thérapie anti-cycline D1 pour traiter le cancers du sein où
ces voies de signalisation ont été activées.
Enfin, il est raisonnable de postuler que l'exemple de la cycline D1
s'applique à d'autres protéines impliquées dans la
genèse de tumeurs, à commencer par les autres cyclines elles-mêmes
dont on a vu plus haut qu'elles sont exprimées de manière
différencielle selon les tissus. C'est là un champ d'investigations
longtemps espéré qui se concrétise : identifier les
parcours sélectifs empruntés par les tumeurs pour se former
et se développer. Là réside peut-être un espoir
authentique de thérapie anticancéreuse réellement
adaptée.
Références
1. Hahn WC, Counter CM, Lundberg AS, Beijersbergen RL, Brooks
MW, Weinberg RA. Creation of human tumour cells with defined genetic elements.
Nature 1999 ; 400 : 464-7.
2. Larsen CJ. Ce n'est qu'un début, continuons le combat
! Bull Cancer 1999 ; 86 : 603-5.
3. Yu QY, Geng Y, Sicinski P. Specific protection against breast
cancers by cyclin D1 ablation. Nature 2001 ; 411 : 1017-21.
4. Bartek J, Lukas J. Are all cancer genes equal ? Nature
2001 ; 411 : 1001-2.
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