35th annual meeting of the ASCO

Laurent Zelek; Marc Spielmann; Jean-Philippe Metges

Les grands congrès américains du printemps 1999 : après l'AACR, voici l'ASCO ! Dans ce numéro le Bulletin fait l'état des communications du 35th annual meeting of the American Society of Clinical Oncology intéressant les cancers mammaires, en s'attachant à la chimiothérapie à haute dose, les taxanes et c-erb-B2 d'une part, l'angiogenèse et la p53 d'autre part.

Chimiothérapie à haute dose dans le cancer du sein : la bête bouge-t-elle encore ?

Près d'une décennie après la publication initiale de Peters et al., le millésime 1999 de l'ASCO était attendu comme riche d'enseignements avec la publication de cinq essais randomisés d'intensification thérapeutique dont trois en situation adjuvante [Peters et al., Scandinavian Breast Cancer Study Group et Bezwoda et al. : abstracts 2, 3 et 4] et deux en phase métastatique [Stadtmauer et al. et Pegase 04 : abstracts 1 et 161]. Ces essais ont d'ores et déjà fait l'objet d'une exégèse plus qu'abondante et ont été livrés en pâture au grand public dès la mi-avril sur Internet. Les résultats en sont donc connus de tous et l'internaute aura le bonheur de découvrir les abstracts complétés et actualisés en date du 17 mai, un peu plus détaillés et fidèles aux présentations du congrès que ce que l'on peut trouver dans le livre des proceedings, sur le site de l'ASCO (http ://www.asco.org/prof/ me/html/f_plenab.htm), mais il existe également un lien à partir du site du NCI (http ://www.nci.nih.gov/). Nous nous contenterons donc de rappeler que le seul essai en faveur du traitement intensif est celui de Bezwoda et al., et que l'essai Pegase 04 retrouve seulement un avantage en termes de survie sans progression, les autres études demeurant négatives.
Il est difficile d'effectuer une synthèse des essais adjuvants qui sont extrêmement différents dans leur conception : l'essai de Bezwoda et al. est le seul à utiliser une intensification d'emblée, ce qui est effectivement très séduisant d'un point de vue intellectuel... pour peu qu'on le compare à un bras de référence correspondant à un schéma optimal ; ce point peut être débattu dans cet essai puisque, a contrario, les bras de référence des deux autres études sont, dans une certaine mesure, déjà intensifiés. Bien que la situation semble un peu plus cohérente en phase métastatique, il est également difficile d'en tirer des conclusions définitives, notamment en raison de l'effectif limité des patientes.
Soulignons au passage que les deux seules études utilisant une intensification comportant de la mitoxantrone sont également les seules à trouver un gain dans le bras intensifié, limité à la survie sans progression pour l'essai Pegase 04 en phase métastatique, alors que l'essai adjuvant de Bezwoda et al. retrouve un bénéfice sur la survie globale. Il n'est donc pas exclu que le problème de fond tienne au choix des drogues et il est à cet égard assez instructif de se reporter aux publications donnant les taux de réponse des cytotoxiques habituellement employées dans les conditionnements à base d'alkylants...
En bref, tout cela laisse sur sa faim et c'est avec une certaine amertume que l'on constate que les intensifications thérapeutiques, après avoir été portées au pinacle pendant près d'une décennie sur des bases rationnelles parfois discutables, se verront peut-être condamnées à une mort prématurée sur la base d'essais cliniques randomisés dont les zones d'ombre demeurent importantes et dont le seul mérite est de montrer que l'escalade de dose n'est pas la panacée tant attendue. Sic transit gloria mundi !

Comme beaucoup s'y attendaient, les associations taxane + anthracycline voient se confirmer leur supériorité sur les schémas conventionnels de type anthracycline + cyclophosphamide. En situation métastatique, elles montrent un bénéfice en faveur d'une association doxorubicine (A) 50 mg/m² + docétaxel (D) 75 mg/m² par rapport à A 60 mg/m² + cyclophosphamide (C) 600 mg/m² avec des taux de réponse de 60 % versus 47 % (p = 0,008), et un gain sur le temps jusqu'à progression ; les toxicités sont comparables, sauf la neutopénie fébrile, sans retentissement sur la dose-intensité, ni sur le taux de décès toxiques [Nabholtz et al., A485].
Cela est également vrai en néo-adjuvant avec l'association A + paclitaxel (P) qui montre sa supériorité significative sur le schéma A + C avec 56 % versus 45 % de chirurgie conservatrice et 16 % versus 10 % de réponses complètes histologiques [Pouillart et al., A 275] ; en raison de ces résultats, l'essai a été prématurément interrompu.
Notons enfin les résultats d'un des seuls essais comparant des séquences thérapeutiques (Spielmann et al., abstract 456) : FEC x 4 puis D x 4 versus D x 4 puis FEC x 4 versus un schéma alterné FEC puis D. Il n'existe pas de supériorité évidente dans cet essai de la chimiothérapie séquentielle sur les schémas alternés. Ce résultat est à considérer à la lumière du modèle de Norton-Simon qui prédit une supériorité de la chimiothérapie séquentielle (et sur lequel nombre de protocoles, tant américains qu'européens, ont été construits...).

Les résultats actualisés de l'étude de Norton et al. testant l'apport du trastuzumab à des chimiothérapies conventionnelles (AC) ou de rattrapage (P) chez des patientes dont la tumeur surexprime c-erbB-2 ont été rapportés lors d'une communication orale (A 483) : après un suivi médian de 29 mois il existe certes un avantage en termes de survie médiane, mais celle-ci n'est que de 25 mois versus 20 mois. Ce bénéfice se retrouve dans tous les sous-groupes de patientes, mais il faut souligner une toxicité cardiaque sévère notamment dans le groupe AC avec 19 % de classe III-IV (4 % dans le groupe P).
Concernant la valeur prédictive de c-erbB-2, la situation demeure à certains égards confuse :

* il n'est pas évident que l'expression de c-erbB-2 puisse permettre de sélectionner les patientes bénéficiant du tamoxifène [A 256 et 263, dont les résultats différent] ;

* il est possible que c-erbB-2 permette de sélectionner les patientes bénéficiant d'une chimiothérapie adjuvante contenant une anthracycline [A258, 264 et 265].

Il est clair que c-erbB-2 est prédictif de la réponse à l'herceptin, mais les méthodes de détection doivent être standardisées (seuls les kits Dako et Hercept test sont approuvés par la Food and Drug Administration pour l'immunohistochimie.

Parmi, les études ayant pour sujet l'angiogenése, la p53 et le cancer du sein, on peut distinguer celles qui, sur des prélèvements tumoraux, visent à mesurer la densité en microvaisseaux et l'expression de facteurs angiogéniques tel VEGF de celles qui, sur des prélèvements sériques, mesurent le taux des facteurs angiogéniques circulants.
Sur une série de 862 patientes atteintes d'un cancer du sein, dont 512 N⁺ et 350N, Linderholm a mis en évidence une association entre l'expression de VEGF et une P53 mutée au moyen d'un dosage Elisa des protéines cytosoliques. P53 et VEGF sont apparus comme deux facteurs prédictifs indépendants en termes de survie. L'association d'une P53 mutée et d'un taux de VEGF élevé était par ailleurs synonyme d'une moins bonne survie dans les N⁺ comme les N [Linderholm, abstract 2354].
La valeur du comptage des microvaisseaux (densité au sein d'une tumeur), elle aussi, a été rapportée. Il faut cependant noter que les différents intervenants présentaient des marqueurs endothéliaux différents et des méthodes de comptage hétérogène ne respectant pas le consensus international, décrits par Vermeulen et al. en 1995 [Vermeulen et al., Eur J Cancer, 1995). Ainsi, une première étude portant sur une série hétérogène de 63 patientes à des stades très divers de leur maladie ne retrouve aucune valeur pronostique à la densité en microvaisseaux [Gerson, A 2433]. En revanche, l'utilisation d'un anticorps CD34 et une technique de comptage dite de Chalkley, sur une population de 836 patientes ayant un cancer invasif unilatéral, permetent de retrouver des corrélations significatives. Une grande densité en microvaisseaux au sein de la tumeur dans des zones dites de hot spots était associée à un taux plus élevé d'atteinte ganglionnaire, une plus grosse tumeur, un grade histopronostique plus élevé et une survie sans récidive ainsi qu'une survie globale plus courte (p < 0,0001 dans les deux derniers critères). [Hansen, A 2355].
Une étude a concerné l'expression des métalloprotéinases (MMP) dans les tumeurs primitives de patientes présentant un envahissement ostéo-médullaire. Une surexpression de MMP1 est mise en évidence au sein des cellules tumorales primitives alors que MM9 est plus souvent retrouvée au niveau des ostéoclastes [Lhotak, A 461]. À terme, l'étude des différentes classes de MMP pourrait constituer des outils pronostiques d'un grand intérêt.
L'autre approche de la recherche sur l'angiogenèse concerne le dosage de facteurs angiogéniques dans le sérum des patients. Le taux sérique de l'interleukine 6 (molécule pro-angiogénique) a été comparé chez des patientes ayant une lésion maligne mammaire et une population témoin féminine indemne de tout cancer. Le taux d'IL6 est statistiquement plus élevé en cas de cancer. Un « panel » de marqueurs (ACE, Ca 125 et CA 15.3) a été exploré. Seul, un taux élevé de CA 15.3 est plus souvent associé à un taux élevé d'IL6 (p < 0,001). Ce marqueur reste cependant à étudier en terme de valeur prédictive ou pronostique [Head, A 2438]. Une étude sur le dosage des dimères D (dosés usuellement dans les coagulopathies ex-CIVD) a été aussi présentée. Sur 77 patientes, un taux élevé de dimères D est associé à une progression plus rapide de la maladie et à une moins bonne réponse à la chimiothérapie [Dirix, A 408]. Quant à la p53 dont la forme mutée est rapportée par la littérature comme le plus souvent reliée à une angiogenèse intense, les résultats présentés à l'AACR peuvent paraître contradictoires. D'une manière générale, on peut cependant remarquer que les séries présentées ont concerné des nombres de plus en plus importants de patientes, elles étaient plus ou moins homogènes d'un point de vue du traitement et, surtout, elles ne présentaient aucun consensus concernant les techniques en immunohistochimie ou en biologie moléculaire. En d'autres termes, toute comparaison entre les séries paraît difficile à faire. Retenons tout de même une nouvelle étude sur la p53 et son rôle prédictif en termes de traitement adjuvant. Sur 405 patientes, environ 30 % présentaient une mutation de TP53 détectée suivant un séquençage intéressant les onze exons du gène. Ces mutations étaient moins souvent retrouvées en cas de lésion lobulaire (p = 0,03) et associées à une survie globale et sans récidive plus courte, [Larsson, A 2356]. Sur une population de patientes du stade IIIB et traitées par l'association paclitaxel et doxorubicine, une meilleure réponse était statistiquement associée à un statut non muté de p53 [Anelli, A 302]. A contrario, en utilisant un seuil de positivité à seulement 1 % de cellules à l'aide d'une technique d'immunohistochimie, la surexpression de p53 n'était pas prédictive en terme de réponse à un CMF ou un protocole à base d'anthracyclines sur 219 patientes [Di Blasio, A 2425]. Paradoxalement, sur une série de cancers du sein bilatéraux et synchrones, le statut p53 par immunohistochimie semble associé à une survie plus longue en cas de p53 mutée [Ashamalla, A 330]. Une stratégie plus novatrice paraît être l'étude d'un panel de marqueurs pour une même population de patientes. Gago et al. proposent un score établi par immunohistochimie comprenant, outre p53, erbB-2, p170, PCNA et l'étude des récepteurs hormonaux. Ce score reste bien sûr à évaluer sur de larges séries de patientes traitées de façon homogène [Gago, A 351].