Multiple actions of EGCG, the main component of green tea

ARTICLE

Le thé, consommé par les deux tiers de la population mondiale, est le breuvage le plus populaire de la planète, avec une préférence particulière en Chine et au Japon pour le thé vert (Camellia sinensis, famille Theaceae). Certaines études épidémiologiques ont montré une relation entre la baisse de fréquence d'apparition de cancers et une forte consommation journalière de thé vert, en particulier chez une population japonaise enseignant la cérémonie traditionnelle du thé. Si une consommation préventive de ce type de thé est à ce jour répandue au Japon [1], son rôle curatif fait actuellement toujours l'objet de nombreuses études. Aujourd'hui, les mécanismes d'action pouvant entrer en jeu suite à cette consommation ne sont pas connus, bien qu'un certain nombre d'hypothèses aient été émises.

L'EGCG comme un inhibiteur d'angiogenèse

Le numéro 381 (vol. 398) de Nature montre qu'une alimentation liquide à base de thé vert de Chine ralentit considérablement la croissance, induite par le VEGF, de néovaisseaux dans la cornée de souris [2]. Ainsi la longueur des vaisseaux y est inhibée à 50 % et la surface occupée par lesdits vaisseaux est réduite des deux tiers. L'agent responsable de cette inhibition a toutes les chances d'être l'épigallocatéchine-O-gallate, ou EGCG (figure), constituant polyphénolique majoritairement présent dans le thé vert. Les auteurs montrent que, in vitro, l'EGCG est capable de bloquer de façon dose-dépendante la croissance de cellules endothéliales de capillaires. Cette inhibition apparaît spécifique puisque la croissance en parallèle de cellules de type non endothélial n'est pas affectée par le même traitement. D'autres études avaient montré par ailleurs que cette catéchine était active sur des lignées cancéreuses d'origines variées [3-5]. L'article de Nature montre aussi que des disques imprégnés de quantités croissantes d'EGCG ayant été déposés sur la membrane chorio-allantoïdienne d'embryons de poulet, une inhibition dose-dépendante de la formation des vaisseaux sanguins autour de ces implants a été observée. L'EGCG peut donc inhiber l'angiogenèse in vivo. L'angiogenèse, qui est la formation de nouveaux vaisseaux à partir de vaisseaux préexistants [6], n'est déclenchée qu'au cours de certaines situations physiologiques particulières telles la réparation tissulaire et la grossesse, ou pathologiques comme lors de l'expansion des tumeurs solides. Toute angiogenèse nécessite la prolifération des cellules endothéliales, système cellulaire normalement présent en phase de quiescence dans l'organisme adulte. Les résultats discutés ci-dessus sont à rapprocher de ceux [7] démontrant que l'EGCG peut empêcher in vitro la fixation des cellules à la fibronectine, composant de la matrice extracellulaire utilisé par les cellules endothéliales pour leur adhésion. Mais imaginer que le rôle de l'EGCG dans la limitation de l'expansion des tumeurs solides passerait uniquement par le blocage de l'adhésion cellulaire est une hypothèse séduisante mais insuffisante. En effet, nous allons voir que l'EGCG, épicatéchine dérivée de la famille des proanthocyanidines, est capable d'agir sur les processus inflammatoire, apoptotique, d'oxydo-réduction et de division cellulaire ; ce type de molécules doit donc posséder des sites d'action multiples.

L'EGCG comme un inducteur de l'apoptose

Plusieurs publications récentes montrent qu'un mécanisme d'action de l'EGCG serait d'agir sur la mort cellulaire programmée [3-5, 8]. Cette activité apoptotique passerait par la formation de peroxyde d'hydrogène H₂O₂ [8]. Mais si la fragmentation de l'ADN a été détectée, aucune cible moléculaire caractéristique des voies de l'apoptose n'a encore été directement impliquée.

L'EGCG comme un inhibiteur de la signalisation mitogénique

Les cibles moléculaires touchées par l'EGCG lors de l'inhibition de croissance cellulaire commencent peu à peu à être identifiées. Cette épicatéchine affecte de nombreuses phosphorylations dont celle de la protéine pRb [9], qui est une étape cruciale marquant le passage des cellules de la phase de quiescence vers la phase de division. De même, dans une récente étude sur une lignée de cellules du muscle lisse vasculaire [10], les phosphorylations des kinases p42 et p44/MAPK, PI3 kinase mais aussi celle de la phospholipase C de type gamma se trouvent bloquées par l'EGCG, uniquement d'ailleurs si le PDGF est l'agoniste, et pas lorsque l'EGF ou le sérum activent les mêmes cibles. Ce résultat plutôt surprenant ne peut s'expliquer que si le type de PDGF utilisé (PDGF-BB) diffère de celui contenu dans le sérum, ou si un composant du sérum bloque l'activité de l'EGCG. Quoi qu'il en soit, l'action de l'EGCG est spécifique et se situe donc au niveau du récepteur au PDGF-BB.

L'EGCG comme un inhibiteur de l'inflammation

Les propriétés anti-inflammatoires de la catéchine EGCG se traduisent par le blocage du relarguage du TNFalpha via l'inhibition de l'activité transcriptionnelle de NFkappaB [11], facteur de transcription sensible au stress oxydatif. Ces propriétés peuvent être liées aux capacités antioxydantes de la molécule puisque le nombre d'espèces réactionnelles de l'oxygène diminue aussi sous traitement à l'EGCG. Ainsi l'infiltration des leucocytes, gros générateurs de radicaux libres, est bloquée par l'EGCG [12]. Ailleurs [13], l'EGCG bloque la voie p38MAPK, MAP kinase de stress [14], ainsi que les activités transcriptionnelles véhiculées par AP-1 et par le proto-oncogène Fos qui sont stimulées lors d'un traitement aux rayons ultraviolets de type B (UVB). De même, le traitement à l'EGCG provoque une diminution de la concentration en métabolites des prostaglandines, métabolites qui sont responsables de la formation des radicaux libres, eux-mêmes impliqués dans la promotion des tumeurs de la peau [12]. Ainsi l'EGCG serait intéressante à tester pour traiter les dermatoses inflammatoires, le vieillissement de la peau ou la carcinogenèse due aux ultraviolets. Les épicatéchines pourraient aussi être utilisées dans certaines affections inflammatoires avec production de radicaux libres oxygénés telle la goutte puisque la xanthine oxydase, enzyme du foie responsable de la production d'acide urique, est bloquée par les épicatéchines [15], l'EGCG ayant même une efficacité identique à l'allopurinol, molécule utilisée jusqu'ici dans le traitement de cette maladie. Une autre indication pourrait être l'athérosclérose, maladie au cours de laquelle ont été impliqués le PDGF, la production de radicaux libres et la prolifération de cellules endothéliales, étapes toutes blocables in vitro par l'EGCG (voir ci-dessus). Enfin, il est symptomatique de noter que l'EGCG est également capable de bloquer in vitro l'oxydation des LDL, processus crucial pour la formation de la plaque d'athérome [16]. Mais l'EGCG n'est pas active sur tous les processus d'oxydation ; la peroxydation par les UV-C des acides gras insaturés n'est pas bloquée par l'EGCG, alors qu'elle est protégée par d'autres molécules anti-oxydantes, les proanthocyanidines, oligomères d'épicatéchines tirés des pépins de raisin [17].

L'EGCG comme un inhibiteur de processus cancéreux

Outre leur capacité, décrite ci-dessus, à inhiber in vitro la croissance de nombreuses cellules transformées [3-5, 8], les catéchines polyphénoliques tirées du thé vert ont montré des activités anticancéreuses sur des tumeurs animales envahissant des tissus différents : glande mammaire, poumon, peau, foie, système digestif et même sang [1]. Si l'inhibition de l'angiogenèse peut expliquer le mécanisme d'action de l'EGCG dans le cas des tumeurs solides, son rôle sur les leucémies est plus difficile à interpréter, même si de l'angiogenèse a également été caractérisée dans la moelle de patients leucémiques [18]. Récemment, un site d'action a été localisé au niveau des télomères. Ceux-ci sont situés à l'extrémité des chromosomes et constitués par des séquences répétitives d'ADN dont la conservation au cours des réplications successives du génome assure une certaine intégrité desdits chromosomes [19]. L'addition d'EGCG sur deux lignées cancéreuses à tropisme radicalement opposé inhibe l'activité de la télomérase in vitro et in vivo [20]. Un tel blocage induit la sénescence chez ces deux types de cellules après avoir réduit, au fil des divisions cellulaires, la longueur de leurs télomères et, ainsi, leur durée de vie.

L'EGCG comme un nouveau médicament ?

Retrouvée dans tous les tissus de l'animal [21], l'EGCG possède donc une large biodisponibilité qui explique pourquoi elle peut être active sur différents organes. Une consommation de l'équivalent de 3 à 10 tasses de thé par jour permet d'atteindre des concentrations de 0,1 à 1 µM dans le sang, niveaux suffisants pour bloquer la croissance chez l'animal de tumeurs variées [22]. Toutefois, des limitations pourraient exister quant à l'efficacité de l'EGCG dans l'organisme entier. En effet, la présence de fonctions estérifiées dans sa structure (figure) va entraîner sa dégradation par les estérases cellulaires in vivo. Ce phénomène pourrait être en partie compensé par le fait que certaines molécules hydrolysées, comme l'EGC, ou épigallocatéchine (figure), gardent un spectre d'activité identique à celui de l'EGCG, même si leur efficacité est toujours moindre. Chez l'homme, la demi-vie plasmatique de l'EGCG est même plus élevée que celle de l'EGC et son élimination par la voie urinaire est très faible [23].

CONCLUSION

REFERENCES

1. Kuroda Y, Hara Y. Antimutagenic and anticarcinogenic activity of tea polyphenols. Mutat Res 1999 ; 436 : 69-97.

2. Cao Y, Cao R. Angiogenesis inhibited by drinking tea. Nature 1999 ; 398 : 381.

3. Otsuka T, Ogo T, Eto T, Asano Y, Suganuma M, Niho Y. Growth inhibition of leukemic cells by (-)-epigallocatechin gallate, the main constituent of green tea. Life Sci 1998 ; 63 : 1397-403.

4. Paschka AG, Butler R, Young CY. Induction of apoptosis in prostate cancer cell lines by the green tea component, (-)-epigallocatechin-3-gallate. Cancer Lett 1998 ; 130 : 1-7.

5. Chen ZP, Schell JB, Ho CT, Chen KY. Green tea epigallocatechin gallate shows a pronounced growth inhibitory effect on cancerous cells but not on their normal counterparts. Cancer Lett 1998 ; 129 : 173-9.

6. Vandenbunder B. Actualités sur l'angiogenèse. Bull Cancer 1999 ; 86 : 29-36.

7. Sazuka M, Isemura M, Isemura S. Interaction between the carboxyl-terminal heparin-binding domain of fibronectin and (-)-epigallocatechin gallate. Biosci Biotechnol Biochem 1998 ; 62 : 1031-2.

8. Yang GY, Liao J, Kim K, Yurkow EJ, Yang CS. Inhibition of growth and induction of apoptosis in human cancer cell lines by tea polyphenols. Carcinogenesis 1998 ; 19 : 611-6.

9. Khafif A, Schantz SP, al-Rawi M, Edelstein D, Sacks PG. Green tea regulates cell cycle progression in oral leukoplakia. Head Neck 1998 ; 20 : 528-34.

10. Ahn HY, Hadizadeh KR, Seul C, Yun YP, Vetter H, Sachinidis A. Epigallocathechin-3 gallate selectively inhibits the PDGF-BB-induced intracellular signaling transduction pathway in vascular smooth muscle cells and inhibits transformation of sis-transfected NIH 3T3 fibroblasts and human. Glioblastoma cells (A172). Mol Biol Cell 1999 ; 10 : 1093-104.

11. Yang F, de Villiers WJ, McClain CJ, Varilek GW. Green tea polyphenols block endotoxin-induced tumor necrosis factor-production and lethality in a murine model. J Nutr 1998 ; 128 : 2334-40.

12. Katiyar SK, Matsui MS, Elmets CA, Mukhtar H. Polyphenolic antioxidant (-)-epigallocatechin-3-gallate from green tea reduces UVB-induced inflammatory responses and infiltration of leukocytes in human skin. Photochem Photobiol 1999 ; 69 : 148-53.

13. Chen W, Dong Z, Valcic S, Timmermann BN, Bowden GT. Inhibition of ultraviolet B-induced c-fos gene expression and p38 mitogen-activated protein kinase activation by (-)-epigallocatechin gallate in a human keratinocyte cell line. Mol Carcinog 1999 ; 24 : 79-84.

14. Brunet A. Transduction du signal de la membrane vers le noyau : variations sur des thèmes communs. Bull Cancer 1998 ; 85 : 527-37.

15. Aucamp J, Gaspar A, Hara Y, Apostolides Z. Inhibition of xanthine oxidase by catechins from tea (Camellia sinensis). Anticancer Res 1997 ; 17 : 4381-5.

16. Miura S, Watanabe J, Tomita T, Sano M, Tomita I. The inhibitory effects of tea polyphenols (flavan-3-ol derivatives) on Cu²⁺ mediated oxidative modification of low density lipoprotein. Biol Pharm Bull 1994 ; 17 : 1567-72.

17. Bouhamidi R, Prevost V, Nouvelot A. Haute protection par les proanthocyanidines de pépins de raisin contre la peroxydation des acides gras polyinsaturés induite par les UVC. CR Acad Sci III 1998 ; 321 :
31-8.

18. Perez-Atayde AR, Sallan SE, Tedrow U, Connors S, Allred E, Folkman J. Spectrum of tumor angiogenesis in the bone marrow of children with acute lymphoblastic leukemia. Am J Pathol 1997 ; 150 : 815-21.

19. Marcand S, Brun B, Ancelin K, Gilson E. Les télomères : du normal au pathologique. Médecine/Sciences 1997 ; 13 : 1250-8.

20. Naasani I, Seimiya H, Tsuruo T. Telomerase inhibition, telomere shortening and senescence of cancer cells by tea catechins. Biochem Biophys Res Commun 1998 ; 249 : 391-6.

21. Suganuma M, Okabe S, Oniyama M, Tada Y, Ito H, Fujiki H. Wide distribution of [3H](-)-epigallocatechin gallate, a cancer preventive tea polyphenol, in mouse tissue. Carcinogenesis 1998 ; 19 : 1771-6.

22. Yang CS. Inhibition of carcinogenesis by tea. Nature 1997 ; 389 : 134-5.

23. Yang CS, Chen L, Lee MJ, Balentine D, Kuo MC, Schantz SP. Blood and urine levels of tea catechins after ingestion of different amounts of green tea by human volunteers. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1998 ; 7 : 351-4.