Under what conditions should we propose a prophylactic mastectomy for a woman at risk?

Marion Gauthier-Villars; Cécile Blandy; Dominique Stoppa-Lyonnet

Depuis longtemps, depuis toujours, certaines femmes sont confrontées à une histoire familiale sévère de cancers du sein et doivent faire face à un risque tumoral plus important que celui des femmes de la population générale.
Mais, depuis bientôt dix ans, la localisation puis l'identification des gènes BRCA1 et BRCA2 a changé la donne : de deux femmes s'inscrivant dans une famille à risque, l'une peut avoir le risque de la population générale, l'autre un risque plus élevé. Si on rassure la première ainsi que ses descendants, on ne rassure pas la seconde. Cette dernière est confrontée avec encore plus d'acuité à la maladie de sa mère, de sa sœur. Une prise en charge médicale doit lui être proposée, ou tout au moins les diverses possibilités discutées, et cela avant que le test génétique soit réalisé. En effet, c'est précisément l'enjeu du test que de lui proposer une prise en charge adaptée. À l'heure actuelle, en l'absence de chimioprévention ayant fait preuve d'une efficacité à long terme, deux attitudes sont possibles : l'une est attentiste, ne limite pas les risques tumoraux mais en minimise les conséquences, c'est le dépistage ; l'autre est irréversible, limite les risques mais au prix d'une mutilation, c'est la chirurgie préventive. Quels sont, en dehors de tout débat passionné, les éléments qui peuvent orienter vers la mastectomie le médecin qui prend en charge une jeune femme porteuse d'une altération des gènes BRCA1 ou BRCA2 ?
En médecine, comme dans d'autres domaines, il devient habituel de raisonner en termes de rapport préjudice/bénéfice. Les préjudices attendus ou redoutés de la mastectomie prophylactique sont : le retentissement psychologique péjoratif, la diminution de la qualité de vie, la persistance d'un risque tumoral, la morbidité liée aux complications chirurgicales. Les bénéfices attendus ou espérés sont en revanche : la diminution de la morbidité et de la mortalité, la levée de l'anxiété liée à la crainte de la maladie, la diminution de la morbidité secondaire à la surveillance et aux traitements de radio- et chimiothérapie. Il est difficile d'établir un tel rapport (préjudice/bénéfice), non seulement parce que les paramètres sont nombreux et leur valeur pas toujours précisément établie, mais aussi parce que, pour certains, leur coefficient varie d'une femme à l'autre. Essayons de discuter seulement de la diminution de la mortalité qui serait, et c'est un parti pris, le facteur qui guiderait en premier lieu le choix des femmes. Celle-ci dépend de nombreux facteurs qui sont : 1) l'estimation des risques tumoraux ; 2) le pronostic des cancers du sein survenant dans un contexte de prédisposition ; 3) la mortalité des cancers dépistés précocement ; 4) le risque tumoral après mastectomie ; 5) enfin le risque de cancer radio-induit (lié à la surveillance ou au traitement d'un premier cancer). Une large part est faite à la discussion des risques tumoraux.

Évaluation des risques de cancer du sein lié à une altération des gènes BRCA1 ou BRCA2

La première estimation des risques tumoraux associés aux prédispositions génétiques au cancer du sein est issue des études de ségrégation du trait « cancer du sein » effectuées grâce à la reconstitution systématique de l'histoire familiale d'une série de patientes atteintes de cancer du sein. L'étude de référence dans ce domaine est celle d'Elizabeth Claus qui, rappelons-le, a interrogé une cohorte de 4 000 femmes âgées de 20 à 54 ans chez lesquelles le diagnostic de cancer du sein a été fait entre 1980 et 1984. Cette étude a montré que 5 % des femmes atteintes sont porteuses d'une prédisposition conférant un risque tumoral de 2 % avant 30 ans, 14 % avant 40 ans, 38 % avant 50 ans et 67 % avant 70 ans [1] (tableau I). Les études de ségrégation ne prenaient pas en compte la possible hétérogénéité génétique, c'est-à-dire l'existence d'un risque tumoral différent en fonction de la nature du gène altéré.
Dès que les gènes BRCA1 et BRCA2 ont été identifiés, il a donc été très important de réestimer plus finement les risques tumoraux associés. Les premières études ont été menées dans les familles qui avaient contribué à l'identification de ces gènes. Elles ont rapporté un risque de premier cancer du sein avant l'âge de 70 ans de 87 % (intervalle de confiance à 5 % ou IC = 72-95) pour BRCA1 et 84 % (IC = 43-95) pour BRCA2 [2, 3] (tableau I). Ces études ont pris en compte le mode de recensement des familles et en principe ne surestiment pas le risque tumoral, l'information étant essentiellement apportée par les sujets porteurs, indemnes à l'âge de l'étude.
Ces premiers résultats apparaissent cependant différents de ceux d'études de population, s'affranchissant d'un possible biais d'observation dû à la sélection de cas familiaux. L'étude d'un grand nombre de personnes appartenant à une population donnée a été possible lorsqu'une relative homogénéité de mutation, liée à un effet fondateur, a été identifiée, facilitant alors grandement le travail expérimental. Deux populations ont été particulièrement étudiées : la population ashkénaze de la ville de Washington, la population islandaise [4, 5]. La recherche systématique de ces mutations dans un groupe de sujets indemnes (première étude) ou de cas de cancer du sein recensés pendant une période donnée (seconde étude) et la reconstitution de l'histoire familiale de tous les sujets inclus ont permis de réestimer le risque de cancer du sein chez les femmes porteuses du trait. Dans la population ashkénaze étudiée, l'une des trois mutations des gènes BRCA1 (185delAG ; 5382insC) ou BRCA2 (6174delT) est présente chez environ 2 % des sujets [4]. Le risque de cancer du sein avant l'âge de 70 ans est de 56 % (IC 40-73). Il n'y a pas dans cette étude de différence de risque entre les trois mutations étudiées. Dans la population islandaise, la mutation 999del5 du gène BRCA2 est associée à un risque mammaire avant l'âge de 70 ans de 37,2 % (IC = 22,4-53,9) [5].
Comment expliquer l'apparente discordance des résultats des études familiales [2, 3] et des études de population [4, 5] ? Il faut s'interroger sur la nature des populations étudiées et la possibilité de leur comparaison. L'étude islandaise est rétrospective, basée sur des données de registres : des cas de cancer du sein diagnostiqués en 1910 ont été pris en compte. Or on sait que le risque tumoral chez les femmes porteuses d'une mutation de BRCA1 a augmenté au cours des cinq dernières décennies (risque relatif de 3 pour les femmes nées après 1940 par rapport à celles nées avant) [6]. Ainsi, il est possible que le mode de recensement des cas index soit à l'origine d'un risque moyen plus faible et que celui-ci ne représente pas le risque de la population actuelle. Enfin, la raison la plus vraisemblable qui rende compte de ces différents résultats est l'existence de facteurs modificateurs, qu'ils soient environnementaux ou génétiques, dans les formes familiales de cancer du sein. Aucun de ces facteurs n'est identifié, mais c'est sûrement un enjeu crucial à l'heure actuelle que de les repérer. Ainsi, il reste raisonnable de retenir que le risque tumoral de femmes porteuses d'une mutation BRCA1 ou BRCA2 et s'inscrivant dans une famille à cas multiples soit proche de celui rapporté dans les premières études, c'est-à-dire de l'ordre de 80 % à l'âge de 70 ans [7]. Rappelons que ce sont à l'heure actuelle les situations les plus fréquentes de conseil génétique, les tests moléculaires étant proposés seulement dans les familles à cas multiples [8].
La prise en compte du risque tumoral cumulé est utile, mais aussi importante est celle du risque estimé en fonction de l'âge, puisqu'il guide l'âge auquel la mastectomie pourrait être proposée : dans les études familiales, le risque lié à une altération du gène BRCA1 est estimé à 73 % (IC = 49-87) avant l'âge de 50 ans, celui lié à BRCA2 à 28 % (IC = 9-44) [2, 3] (tableau I). Même si le risque tumoral cumulé est comparable pour les gènes BRCA1 et BRCA2, il apparaît clairement maintenant qu'il est retardé chez les femmes porteuses d'une altération du gène BRCA2 [3].
Enfin, de façon générale dans les prédispositions aux cancers, à un risque majeur de premier cancer est associé un risque important de second événement tumoral, indépendant du premier. Le risque de cancer du sein controlatéral, estimé à partir d'études de cas familiaux, est de 64 % à l'âge de 70 ans pour BRCA1, de 52,3 % (IC = 41,1-61,4) pour BRCA2 [2, 9], soit un risque multiplié par trois par rapport à celui de l'ensemble des femmes atteintes de cancer du sein. Ce taux élevé d'atteinte controlatérale apparaît confirmé par des études indépendantes [10, 11]. L'étude d'Ansquer et al. [11] a reposé sur la recherche systématique de mutations du gène BRCA1 chez 123 femmes atteintes de cancer du sein avant l'âge de 36 ans. Le taux d'atteinte controlatérale observé chez les 15 femmes porteuses d'une altération du gène BRCA1 était de 23 % versus 4 % (p < 0,01) après un recul moyen de 44 mois [11]. Il apparaît assez clairement que, chez les femmes qui ont déjà developpé un premier cancer dans un contexte BRCA1, le risque de second cancer est élevé. Il serait un peu plus faible avec BRCA2. Notons enfin que le risque d'un second cancer homolatéral (à différencier d'une récidive) n'a pas été examiné jusque-là.

Pronostic des cas de cancer du sein associé à une altération des gènes BRCA1 ou BRCA2

L'identification des gènes BRCA1 et BRCA2 a d'abord conduit à l'étude des caractéristiques histopronostiques de ces tumeurs. Les cancers du sein liés à une altération du gène BRCA1 sont caractérisés par un grade histopronostique péjoratif avec un index mitotique très élevé [12-15]. Ces tumeurs sont le plus souvent non hormonodépendantes et cela de façon significative (70 % versus 34 % [16], 64 % versus 34 % [10-17]). Les cancers liés à une altération du gène BRCA2 ont également un mauvais index histopronostique, mais du fait d'un taux de formation de tubules plus faible et non pas d'un index mitotique plus élevé [15]. L'analyse de l'hormonodépendance des cancers BRCA2 est moins claire : ces tumeurs apparaissent, selon les quelques études disponibles, le plus souvent hormonodépendantes [18, 19].
Dans les études ayant examiné la survie des femmes atteintes de cancer du sein et ayant une histoire familiale, sans que soit précisé le gène responsable, leur pronostic était plus favorable que celui des cas non familiaux [20]. Une première étude, hollandaise, ayant porté sur des cas de cancer du sein dus à une mutation de BRCA1 et recensés par une histoire familiale, ne montre pas dans une analyse globale de différence de pronostic par rapport à l'ensemble des cas de cancer du sein. Mais la suppression du cas index et la prise en compte des seuls apparentés montrent une tendance à un pronostic plus péjoratif [10]. Deux études récentes, sans a priori de biais d'observation sur la survie, car ayant porté sur des cas inclus dans une étude génétique dès le diagnostic, rapportent que le pronostic est plus péjoratif, cela de façon indépendante de l'âge au diagnostic [11, 21]. Dans l'étude d'Ansquer et al. [11], le taux de survie à 44 mois est de 60 % dans le groupe des femmes ayant une mutation du gène BRCA1 et de 80 % dans le groupe témoin. Dans l'étude de Foulkes et al. [21], reposant sur l'analyse de patientes ashkénazes recensées au Canada, le pronostic est aussi significativement péjoratif. Ces études ayant porté sur un nombre limité de cas doivent être naturellement confirmées sur de plus grandes séries.
Il n'y a pas, à l'heure actuelle, d'étude disponible sur le pronostic des tumeurs liées à BRCA2. On peut s'attendre cependant, compte tenu de leur pénétrance plus faible et de leurs caractéristiques histopronostiques plus favorables, à ce que le pronostic de ces cancers soit meilleur que celui des cas liés à BRCA1, peut-être comparable à celui des cas sporadiques.
En résumé, il existe probablement une hétérogénéité de l'histoire naturelle des cancers du sein « héréditaires », hétérogénéité liée au gène impliqué : BRCA1, BRCA2, BRCAX (?).

On peut espérer raisonnablement qu'un dépistage clinique et mammographique des cancers du sein mis en place précocement (dès l'âge de 30 ans, selon les recommandations de l'expertise collective Inserm-FNCLCC [8]) et à un rythme annuel devrait permettre de faire le diagnostic de cancer du sein à un stade précoce, T1N0. Soulignons de plus qu'un certain nombre d'éléments, notamment mammographiques, devraient permettre de repérer les femmes pour lesquelles la surveillance sera plus facile et de poser, dans la majorité des cas, un diagnostic effectivement le plus précoce possible. Or, même si le taux de survie à dix ans de ces cancers dépistés précocement est le double de celui des cancers présentant une atteinte ganglionnaire initiale, leur taux de mortalité reste de l'ordre de 25 % [8]. Le cancer du sein reste une maladie potentiellement grave, même dépisté précocement.

Très peu d'études ont examiné avec un recul important le risque de cancer du sein après mastectomie. Elles sont cependant colligées dans le chapitre « mastectomies prophylactiques » de l'expertise collective Inserm-FNCLCC [8].
Rapportons de plus les résultats récents de l'étude de la Mayo Clinic [22] en retenant seulement le groupe des 214 femmes ayant une histoire familiale sévère de cancer du sein qui ont subi une mastectomie prophylactique, sous-cutanée dans 90 % des cas et totale dans 10 % des cas, à l'âge moyen de 42 ans et ayant en moyenne quatorze ans de recul. Alors que 30 cancers du sein étaient attendus, 3 ont été observés. On peut donc retenir que la mastectomie prophylactique permet une diminution du risque tumoral d'au moins 90 %.
Enfin, signalons la mise en place d'une étude rétrospective du National Institute of Health [23] collectant les cas de chirurgie prophylactique réalisés dans un contexte BRCA1/2 et dont les premiers résultats devraient être assez rapidement disponibles.
Il est raisonnable de retenir d'emblée que la chirurgie prophylactique permet de diminuer d'au moins 90 % le risque tumoral. Ainsi, le risque d'une femme prédisposée pourrait passer de 80 à 8 %, soit celui des femmes de la population générale.

Risque de cancer radio-induit (lié à la surveillance ou au traitement d'un premier cancer)

Le rôle putatif des protéines BRCA1 et BRCA2 dans la réparation des altérations de l'ADN, spontanées, radio- ou chimio-induites, voire provoquées par les ultraviolets, conduit immanquablement à s'interroger sur l'augmentation de l'effet mutagène sur le tissu sain des outils utilisés pour le suivi et la prise en charge de ces patientes [24].
À l'heure actuelle, aucune étude ne s'est attachée à rechercher des manifestations de radiosensibilité retardée au niveau des tissus sains chez les sujets prédisposés. Les études épidémiologiques examinant le risque de cancer controlatéral chez les femmes irradiées et porteuses d'une altération des gènes BRCA1/2 pour un premier cancer et le comparant à celui de femmes non irradiées et également porteuses seront probablement longues, car nécessitant un grand nombre de patientes.
Les études in vitro quantifiant directement le taux de réparation et surtout de réparations inappropriées, associées à une mutation, devraient nous donner une réponse plus rapide. Ainsi, si le phénotype mutateur des sujets porteurs d'une mutation des gènes BRCA1/2 n'a pu être démontré jusqu'ici, il faut néanmoins fortement le suspecter.

Estimation du nombre d'années de vie gagnées grâce à la mastectomie prophylactique

Afin de quantifier le bénéfice apporté par la chirurgie prophylactique en termes d'années de survie et en l'absence de données objectives, deux équipes ont construit une cohorte fictive de femmes porteuses d'une mutation de BRCA1/2 et ayant subi une chirurgie prophylactique mammaire et/ou ovarienne [25, 26]. Ces études ont dû naturellement fixer un certain nombre de paramètres (tableau II). Le risque de cancer de l'ovaire a été pris en compte. Trois niveaux de risque de cancers du sein et de l'ovaire ont été retenus, issus des études familiales et des études de population [3, 4]. Les résultats des deux analyses sont comparables et sont résumés sur le tableau III.
La question que nous nous posions est quel est l'impact de la mastectomie sur la diminution de la mortalité, cela sans prendre en compte le risque d'atteinte ovarienne et l'apport de l'ovariectomie. Aussi, si l'on veut se rapprocher le plus possible de la réponse à cette question, il apparaît important de retenir les valeurs d'années de vie gagnées après mastectomie et ovariectomie, tout en prenant en compte que ces valeurs sont peut-être sous-évaluées du fait de l'estimation très pessimiste et discutable de la diminution du risque ovarien par l'ovariectomie : 50 %. Ainsi les femmes porteuses d'une altération des gènes BRCA1 ou BRCA2, s'inscrivant dans une histoire familiale de cancers du sein (cf. discussion sur la valeur des risques tumoraux) et subissant une mastectomie à l'âge de 30 ans gagnent en moyenne 4,5 à 7,2 années de vie pour un risque mammaire compris entre 56 % et 85 % (tableau III). Soulignons qu'il s'agit d'une moyenne et qu'il existe probablement une disparité des risques dans le groupe des femmes prédisposées. C'est toute la difficulté que de transférer à la pratique clinique, individuelle, des valeurs statistiques concernant une population. Il est possible que, sur trois femmes subissant une mastectomie, deux l'auront eue inutilement et qu'une aura gagné entre 13 et 21 ans de vie, le temps d'élever ses enfants ! Enfin, rappelons qu'il s'agit de l'estimation d'années de vie gagnées et que cette approche ne prend pas en compte le fait que les deux à dix dernières années des femmes effectivement atteintes seront des années de maladie avec une qualité de vie a priori médiocre.

Estimation du risque de décès par cancer du sein des femmes prédisposées en fonction de l'attitude retenue

Une façon plus directe d'appréhender l'effet sur la survie de la mastectomie prophylactique est d'examiner le pourcentage de décès par cancer attendu à vingt ans en fonction des trois attitudes possibles : abstention, surveillance, chirurgie prophylactique. Ces estimations sont résumées dans le tableau IV, dont la présentation est inspirée de l'expertise collective Inserm-FNCLCC [8]. Les paramètres utilisés sont similaires à ceux des études de Schrag et de Grann. Il est vrai qu'aucune place n'est donnée ici à la chimioprévention. L'étude récente du National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project [27] de chimioprévention par tamoxifène a rapporté une baisse de 50 % de la fréquence des cancers du sein chez les femmes à risque après cinq ans de traitement. Ces résultats très encourageants ne sont cependant pas confirmés par deux études européennes [28, 29].

Devons-nous recommander en 1999 à une femme porteuse d'une mutation des gènes BRCA1 ou BRCA2 une mastectomie prophylactique ? Il est impossible de recommander sans nuances et de façon péremptoire un tel geste. Mais il nous semble que nous nous devons d'évoquer cette possibilité avant que la consultante ne donne son consentement pour un test génétique. Les modalités de la mastectomie (âge auquel elle est envisagée, déroulement de l'intervention, reconstruction...) et ses retentissements possibles doivent être discutés après le test dans le cadre de consultations faisant intervenir successivement plusieurs spécialistes : chirurgiens, cancérologues, généticiens et psychologues, selon les modalités pratiques recommandées par l'expertise collective Inserm-FNCLCC [8]. L'élément central de discussion reste cependant l'évaluation des risques tumoraux et le pronostic vital engagé en cas de cancer du sein. Or comment parler de survie quand les rapports médecin-patients sont basés, au moins dans notre pays de culture latine, sur la réassurance, quand les mots morts, mortalité, décès sont bannis de notre langage et qu'existe une ambiguïté sur la signification du mot dépistage : diagnostic pour les médecins, certes précoce, prévention ou absence de cancer pour la majorité de la population ? Ce n'est pas par hasard que, le plus souvent, les mastectomies prophylactiques sont réalisées à la demande de femmes informées de la gravité potentielle de la maladie parce qu'elles sont médecins ou parce qu'elles ont perdu leur mère, leurs sœurs d'un cancer du sein, pourtant diagnostiqué précocement.

Ne faisons-nous pas trop d'hypothèses en 1999 sur la valeur des risques tumoraux, sur l'estimation de la mortalité ? Il est vrai qu'il existe encore des inconnues ou des points à préciser : Quel est le risque des femmes porteuses d'une mutation BRCA1/2 sans aucune histoire familiale ? Quel est le pronostic de ces formes héréditaires ? Quel est l'impact des radiations ionisantes sur le risque tumoral ? Quels sont les facteurs modificateurs des risques tumoraux ? Nous avons déjà des éléments de réponse solides mais l'obtention de réponses plus fines dépendra de nos capacités à mettre en œuvre des études de cohorte de sujets porteurs. La randomisation entre mastectomie et surveillance n'étant pas envisageable, le suivi de cette cohorte et l'enregistrement des modalités de prise en charge devraient nous permettre de connaître l'apport de la mastectomie en termes de diminution de morbidité et mortalité et en termes de qualité de vie.

Enfin, rappelons que, devant un geste si mutilant, pouvant avoir un retentissement majeur sur la qualité de vie, la décision sera prise in fine par les femmes elles-mêmes. Le taux d'acceptabilité de la mastectomie prophylactique évalué chez des femmes se présentant à une consultation d'oncogénétique en France est de 14 % [30]. Il est probablement dépendant de l'information qu'elles reçoivent.

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