Adult’s anaplastic CD30+ large cell lymphomas

Laurent Cany; Pierre Soubeyran; Vincent Boulanger; Isabelle Soubeyran; Pierre Richaud; Houchingue Eghbali; Bernard Hoerni

L'entité clinique décrite actuellement sous la dénomination « lymphome anaplasique à grandes cellules CD30⁺ » a été individualisée par Stein et al. en 1985 [1]. Il s'agit de proliférations lymphoïdes historiquement appelées ainsi du fait de l'expression de l'antigène CD30, reconnu par l'anticorps Ki-1 isolé pour la première fois par Schwab et al. en 1982 [2].
L'expression du CD30 était initialement considérée comme spécifique des cellules de Reed-Sternberg de la maladie de Hodgkin (MH). En fait, le CD30 est un marqueur d'activation présent sur les lymphocytes T et B activés (notamment par des virus : virus d'Epstein-Barr dans la mononucléose infectieuse, HTLV1), mais aussi, à des degrés divers, dans différents types de lymphomes non hodgkiniens dont les lymphomes anaplasiques à grandes cellules (LAGC).
Il s'agit d'un groupe hétérogène avec différentes présentations cliniques. Nous présenterons dans cet article une synthèse des données publiées récemment sur cette entité.

Dans la classification Real, les lymphomes anaplasiques à grandes cellules sont reconnus comme une entité distincte et seuls ceux de phénotype T ou nul sont considérés comme appartenant aux LAGC [3]. Les lymphomes de phénotype B exprimant le CD30 sont inclus, dans cette classification, parmi les variantes morphologiques des lymphomes diffus à grandes cellules de phénotype B.
Les LAGC appartiennent au groupe des lymphomes à cellules T périphériques. Leur incidence varie selon les séries de 8 à 30 % des lymphomes T. Dans une série récente de 560 cas de lymphomes agressifs B ou T, les LAGC représentaient 15 % des lymphomes T périphériques [4]. Dans une revue rétrospective, publiée en 1997, parmi 1 841 patients ayant un lymphome diffus à grandes cellules inclus dans le protocole LNH-87, 8 % (146) ont été classés comme LAGC, mais des formes de phénotype B étaient incluses [5].
L'âge de survenue est plus jeune que pour les autres lymphomes non hodgkiniens (âge médian ou moyen < 45 ans), avec une distribution bimodale selon l'âge, comme dans la maladie de Hodgkin [6]. Les LAGC se rencontrent chez l'enfant où ils représentent 30 à 50 % des lymphomes diffus à grandes cellules et 10 % environ de tous les lymphomes de l'enfant [7, 8]. Les hommes sont plus fréquemment touchés que les femmes [5, 9].

L'identification des LAGC repose sur des critères morphologiques et immunophénotypiques.

Il s'agit d'une prolifération de cellules tumorales de très grande taille, pléomorphes, avec un noyau excentré, souvent réniforme (« en fer à cheval »), entouré d'un cytoplasme abondant. La taille de ces cellules est habituellement supérieure à celle des autres lymphomes diffus à grandes cellules. Des cellules multinucléées, avec une répartition « en couronne » des noyaux, peuvent se rencontrer. Elles ressemblent aux cellules de Reed-Sternberg.
Les noyaux peuvent présenter un seul nucléole proéminent, mais sont plus fréquemment multinucléolés.
La prolifération tumorale est cohésive, infiltrant préféren-tiellement les sinus et les zones paracorticales des ganglions. Des infiltrations diffuses sont néanmoins possibles. Dans 50 % des cas, une infiltration périvasculaire par les cellules tumorales est visualisée, aspect histologique qui n'est pas présent dans la maladie de Hodgkin [10]. Les mitoses sont fréquentes et la fibrose variable. Un infiltrat de cellules inflammatoires (petits lymphocytes, plasmocytes, polynucléaires éosinophiles, histiocytes) est fréquemment présent.
Plusieurs variantes histologiques ont été décrites à côté de la forme commune à grandes cellules monomorphes.
Dans le type lymphohistiocytique, les histiocytes réactionnels prédominent sur les rares cellules néoplasiques CD30⁺ qui peuvent être plus petites que dans la forme classique [11].
Dans la forme à petites cellules, quelques grandes cellules CD30⁺ sont éparpillées au sein de petites cellules lymphoïdes CD30 [12]. Parfois, ces sous-types histologiques sont présents sur une même biopsie ; il peut aussi exister des changements de type histologique lors des rechutes [10].
L'existence d'une variante très discutée (dite « Hodgkin-related » et placée à titre provisoire dans la classification Real), traduit la difficulté, dans certains cas, du diagnostic différentiel avec certaines formes de maladie de Hodgkin. Ce sont des cas frontières de LAGC avec des caractéristiques des deux pathologies. Le tableau I résume les principaux éléments du diagnostic différentiel avec la maladie de Hodgkin [13].
Les LAGC de phénotype T ou nul sont aussi individualisés dans la nouvelle classification de la WHO avec, à part, les maladies lymphoprolifératives cutanées primitives de phénotype T CD30⁺ [14].

Ces lymphomes sont dérivés de cellules lymphoïdes activées. Les antigènes CD30(+), CD25(+/), l'HLA-DR et le CD71 (récepteur à la transferrine) sont exprimés. L'antigène CD30 peut être détecté sur coupes fixées grâce à l'anticorps Ber-H2 qui reconnaît un épitope résistant à la fixation. Le CD30 n'est pas spécifique puisqu'il est présent sur les lymphocytes normaux activés, les cellules de Reed-Sternberg, et sur les cellules de certains carcinomes et séminomes.
Dans les LAGC, il est exprimé sur la quasi-totalité des cellules tumorales avec un marquage membranaire et de l'appareil de Golgi. L'epithelial membrane antigen (EMA) est positif dans 50 % des cas environ. Le phénotype T de la prolifération tumorale est souvent aberrant avec l'absence d'expression d'un ou de plusieurs antigènes T, y compris le CD3. Dans 50 % des cas, les antigènes de groupe sanguin H et Y sont exprimés (reconnus par l'anticorps monoclonal BNH9). Les cellules tumorales n'expriment pas la TdT, ni le lysozyme. Les formes cutanées sont EMA et expriment le CLA (cutaneous lymphocyte antigen). Le tableau II [6] résume les éléments du diagnostic différentiel des LAGC en immunohistochimie (IHC). Récemment, il a été montré que la plupart des LAGC de phénotype T ou nul expriment des protéines cytotoxiques (TIA1, perforine) suggérant qu'ils dériveraient de cellules cytotoxiques activées [15]. Dans cette même étude, 10 % seulement des cas de maladie de Hodgkin testés étaient positifs, suggérant une origine cellulaire distincte.

Il existe une association des LAGC de phénotype T ou nul avec la translocation t(2;5) (p23;q35). Cette translocation crée un gène de fusion, qui a été cloné, constitué du gène NPM (nucléophosmine) situé en 5q35 et du gène ALK (anaplastic lymphoma kinase) situé en 2p23 [16]. Le gène NPM est exprimé de façon ubiquitaire, il code pour une protéine impliquée dans l'assemblage terminal des protéines ribosomiales et le transfert d'informations entre le nucléole et le cytoplasme [16]. Le gène ALK code pour une protéine transmembranaire présentant de grandes homologies avec les récepteurs de type tyrosine kinase et notamment le LTK (tyrosine kinase leucocytaire). Ce gène est normalement exprimé dans le testicule, la prostate, le cerveau et l'intestin, mais pas dans le système hématopoïétique [16]. Cette protéine aurait des propriétés oncogéniques.
La fusion de ces deux gènes entraîne une expression inappropriée dans les cellules lymphoïdes du domaine tyrosine kinase de l'ALK, cela sous la dépendance du puissant promoteur du gène NPM [16].
Cette translocation est détectable non seulement par les techniques cytogénétiques classiques, mais aussi en southern-blot et surtout par des techniques d'amplification géniques (PCR inverse). La protéine chimérique est détectable par immunohistochimie avec l'anticorps anti-P80 dirigé contre le domaine kinase de l'ALK [17].
Dans une série de 56 cas de LAGC, identifiés sur des critères histologiques et immunophénotypiques stricts, il existait une bonne corrélation entre PCR et immunohistochimie [18]. En IHC, 73,2 % des cas étaient positifs pour l'ensemble de la série, avec une différence significative entre les enfants (23+/26, 88,5 %) et les adultes (18+/30, 60 %) (p < 0,05). Dans cette même série, aucun des 23 cas testés de maladie de Hodgkin ne s'est révélé positif, que ce soit en IHC (23 fois) ou par PCR inverse (20 fois). En outre, 16 lymphomes diffus à grandes cellules ont été testés. Ils se sont révélés négatifs en PCR inverse et seul un lymphome T à grandes cellules CD30était positif en IHC.
Les données de cette série et d'autres indiquent l'absence de translocation t(2;5) dans la maladie de Hodgkin et l'aide que peut représenter sa détection dans le diagnostic différentiel LAGC/MH [18, 19]. La détection de cette translo-cation dans les pathologies appartenant au spectre des maladies lymphoprolifératives cutanées CD30⁺ fait actuelle-ment l'objet de rapports contradictoires [20, 21].

Les LAGC primitifs sont caractérisés par leur survenue avec deux pics de fréquence : chez l'enfant et l'adulte jeune, et vers la sixième décennie [6]. Deux formes sont distinguées : systémique et cutanée pure. Des formes secondaires sont possibles. Elles surviennent dans le cours évolutif d'un autre lymphome et elles semblent avoir un moins bon pronostic que les formes primitives [6].
La forme systémique primitive des LAGC se caractérise par une polyadénopathie (80 % des cas) [9], souvent associée à une atteinte extraganglionnaire dont la fréquence varie de 25 à 65 % selon les séries [6].
Dans la série de Tilly et al. [5], par rapport aux autres lymphomes diffus à grandes cellules, les LAGC ont un sex-ratio H/F plus élevé (p = 0,018), un âge de survenue plus jeune (¾ 60 ans contre > 60 ans) (p < 0,0001), et les symptômes B sont plus fréquents (p = 0,006). Les atteintes cutanées (15 % des LAGC contre 5 %) et pulmonaires (16 % des LAGC contre 12 %) sont aussi statistiquement plus fréquentes avec des valeurs respectives de p < 0,0001 et de p = 0,05. Les atteintes digestives sont, en revanche, moins fréquentes dans les LAGC (7 % des cas) que dans les autres lymphomes diffus non anaplasiques (16 % des cas) (p = 0,002). Il n'y a pas de différence concernant la répartition par stades (avec 60 % de stades III-IV), la répartition selon l'index pronostique international ou la fréquence de l'envahissement médullaire (14 % des LAGC).
Les résultats de cette étude sont cohérents avec les données de la littérature. Il faut cependant souligner que 38 % de ces 146 cas de LAGC sont de phénotype B, ce qui est en contradiction avec la définition de la classification Real.
La fréquence de l'envahissement médullaire dans les LAGC est certainement sous-estimée par le seul examen en microscopie optique. En effet, en réalisant une étude immunohistochimique systématique avec l'anticorps Ber-H2, Fraga et al. identifient 40 % d'atteintes médullaires, avec une corrélation significative entre l'existence d'anomalies de l'hémogramme au diagnostic (anémie, cytopénie) et l'atteinte médullaire [22].

Il existe une forme purement cutanée de lymphome T anaplasique à grandes cellules. Elle est plus fréquente chez l'adulte et semble représenter un spectre nosologique continu avec la papulose lymphomatoïde (P. Ly) [23], décrite par Macauley en 1968, avec laquelle il existe des formes frontières.
Ces deux entités forment avec l'histiocytose régressive atypique un spectre de maladies lymphoprolifératives cutanées, CD30⁺, de pronostic relativement favorable.
La papulose lymphomatoïde est une affection cliniquement bénigne, mais dont l'aspect histologique est malin et elle peut posséder une ou plusieurs des caractéristiques des lymphomes T [23].
Elle survient préférentiellement après 40 ans avec un sex-ratio H/F de 1,5 à 2. Elle se caractérise par l'éruption de papules ou de nodules, nombreux, inférieurs à 1 cm de diamètre, parfois hémorragiques, qui régressent spontanément en 4 à 6 semaines, ce qui est le critère définissant cette pathologie. La régression des lésions laisse une cicatrice hypo- ou hyperpigmentée. L'éruption intéresse le tronc et les extrémités mais épargne la face, les paumes des mains, les plantes des pieds et les muqueuses.
Le diagnostic clinique repose sur quatre critères : 1) multiples papules ou nodules ; 2) régression spontanée et récurrences possibles ; 3) pas de lésion supérieure à 3 cm de diamètre ; 4) absence de signes généraux et de ganglions.
Histologiquement, deux formes sont décrites selon la classification de Willemze : le type A avec de grandes cellules anaplasiques CD30⁺ ressemblant aux cellules de Reed-Sternberg, le type B avec des cellules mononucléées cérébriformes et un épidermotropisme semblable au mycosis fongoïde [24].
Il est important de connaître cette entité clinique pour ne pas la confondre avec les lymphomes cutanés. Les éléments du diagnostic différentiel sont présentés dans le tableau III [25]. Selon Cabanillas et al. [23], 24 % des patients développent ultérieurement un lymphome.
Beljaards et al. [26] ont étudié 47 cas de lymphomes cutanés primitifs à grandes cellules, CD30⁺. Les critères d'inclusion dans leur étude étaient cliniques (absence d'antécédents ou d'atteinte concomitante par une papulose lymphomatoïde, un mycosis fongoïde ou un autre type de lymphome cutané, pas de localisation extracutanée à la présentation) et histologiques (plus de 75 % de grandes cellules anaplasiques CD30⁺ sur la biopsie cutanée initiale).
Dans cette population, il n'y a pas de distribution bimodale selon l'âge, et l'âge moyen était de 60 ans. Les lésions étaient le plus souvent uniques (30/47), se présentant sous la forme d'un nodule rouge, mou, souvent ulcéré, sans localisation préférentielle. Des régressions spontanées ont été observées dans 25 % des cas, et un quart des patients ont évolué vers une maladie disséminée extracutanée. L'aspect histologique le plus souvent observé est celui d'un infiltrat dermique dense et diffus composé de grandes cellules anaplasiques CD30⁺, de phénotype T dans 96 % des cas. L'auteur recommandait un traitement local (radiothérapie) dans les formes solitaires ou localisées et un traitement systémique uniquement pour les formes cutanées disséminées. Ces lymphomes ont un pronostic favorable avec seulement 4 décès liés au lymphome dans cette série. Ce pronostic favorable des LAGC primitifs cutanés est retrouvé dans la série du Gela où ils ont été traités dans le cadre du protocole LNH87 [27].

La rareté des LAGC explique qu'ils soient confondus dans leur approche thérapeutique avec les autres lymphomes agressifs, notamment ceux de phénotype T.
Les séries publiées sont rétrospectives avec de faibles effectifs et des traitements hétérogènes [9, 28], ou proviennent de patients inclus dans différents protocoles de chimiothérapie de troisième génération (LNH87, F-MACHOP versus MACOP-B, F-MACHOP ± radiothérapie + intensification de chimiothérapie) [5, 29, 30].
Il est donc difficile, en l'absence d'essai randomisé spécifiquement dédié à cette entité, de proposer un standard de chimiothérapie : protocole CHOP ou équivalent versus chimiothérapie de troisième génération. Dans l'attente de résultats spécifiques, il faut sans doute appliquer le traitement standard des lymphomes malins non hodgkiniens diffus à grandes cellules B et T, soit les protocoles de type CHOP. Compte tenu de leur pronostic favorable, sur lequel nous reviendrons, les intensifications de chimiothérapie ne doivent sans doute pas être proposées dans les LAGC en traitement de première ligne [8].
L'expression par les LAGC du CD30 (membre de la superfamille des récepteurs du TNF) peut ouvrir des possibilités d'immunothérapie en couplant une immunotoxine à un anticorps anti-CD30 [31].
Enfin, l'acide 13-cis-rétinoïque et l'interleukine 2 recombi-nante ont permis occasionnellement d'obtenir des réponses en situation de maladie réfractaire [32, 33].
Dans les formes « Hodgkin-like » des LAGC, un essai randomisé a été récemment publié [34]. Il comparait une chimiothérapie de troisième génération des lymphomes non hodgkiniens (protocole MACOP-B), au protocole ABVD des maladies de Hodgkin. Tous les patients avec une atteinte médiastinale massive initiale ont bénéficié d'une radiothérapie au terme de la chimiothérapie, quel que soit le protocole. Quarante ont été inclus entre septembre 1994 et juillet 1997. Une rémission complète a été obtenue pour 90 % de ceux traités dans le bras MACOP-B et 91% de ceux traités dans le bras ABVD. La probabilité projetée de survie sans récidive à 32 mois est de 94 % dans le bras MACOP-B et de 91 % dans le bras ABVD. Toutefois, avant de conclure à une équivalence de ces deux protocoles, un plus long suivi et d'autres études semblent nécessaires.
Dans les formes exclusivement cutanées, il est aussi difficile de définir le traitement optimal compte tenu de leur rareté. Si nous nous référons aux conclusions de la série de Beljaards et al. [26], en retenant des critères d'inclusions cliniques et paracliniques stricts, il ne semble pas que, dans les formes solitaires ou localisées, l'utilisation d'une polychimiothérapie initiale améliore le taux de réponses complètes ni ne diminue le risque de rechute par rapport à un traitement local exclusif par chirurgie d'exérèse et/ou radiothérapie. Cependant, les patients ayant une atteinte cutanée diffuse avec un plus haut risque de développer des localisations extracutanées, doivent bénéficier d'une chimiothérapie. Il en est certainement de même pour les formes cutanées avec atteinte ganglionnaire concomitante qui, de toute façon, selon Beljaards et al. [26], ne correspondent pas à une forme cutanée pure.

Le taux sérique de la forme soluble du CD30 (sCD30) semble être un élément intéressant pour le diagnostic et le suivi thérapeutique des LAGC [35, 36]. Au diagnostic, il est nettement plus élevé dans les formes classiques de LAGC que dans les formes « Hodgkin-like » ou dans les maladies de Hodgkin ; par ailleurs, il se normalise en cas de rémission complète et, en analyse mono- et multifactorielle, des taux initiaux élevés de sCD30 sont, avec un stade avancé, des facteurs prédictifs d'une moins bonne survie globale [36].

De grandes séries publiées récemment identifient les LAGC comme un sous-groupe de lymphomes ayant un pronostic favorable, que ce soit par rapport aux autres lymphomes T périphériques [37] ou par rapport à l'ensemble des autres lymphomes [38, 39]. Les patients ayant ce sous-type histologique ont une meilleure survie globale et sans événement que ceux ayant l'un ou l'autre des autres lymphomes diffus à grandes cellules [38]. Dans la série du NHL Classification Project, la survie globale à 5 ans est de 77 %, la survie sans événement à 5 ans (décès toutes causes confondues, progression, rechute) est de 58 % ; cela indépendamment de leur classification selon l'index pronostique international [40] et avec seulement 6 % d'atteintes cutanées pures [38].
Chez l'adulte, dans la série du Gela, les LAGC ont une réponse à la chimiothérapie 75 % versus 61 % (p < 0,001) , une survie globale à 5 ans 66 % versus 48,3 % (p = 0,0004) et une survie sans événement (p = 0,006) meilleures que les autres lymphomes diffus à grandes cellules non anaplasiques [5].

En moins de quinze ans, les lymphomes anaplasiques à grandes cellules CD30⁺, initialement décrits par Stein, ont vu leur place confirmée au sein de la classification des lymphomes malins non hodgkiniens où ils s'individualisent sur des bases cliniques, anatomopathologiques, immunophénotypiques et cytogénétiques [3, 14]. Ce groupe pathologique a un pronostic favorable par rapport aux autres lymphomes [26, 37-39]. Les controverses existant encore sur sa définition (aux plans morphologique, phénotypique et cytogénétique) seront certainement levées dans un proche avenir. En effet, en se basant pour les définir sur la présence obligatoire :
1) de la translocation t(2;5) détectée par immunohistochimie (anticorps monoclonal ALK1) ;
2) sur l'existence d'aspects morphologiques spécifiques (grandes cellules tumorales à noyaux excentrés absentes dans les autres lymphomes), Benharroch et al. [10] démontrent que les différentes variantes histologiques de cette entité correspondent à une même maladie.

La terminologie « lymphome ALK-positif » serait alors mieux adaptée que celle de « lymphomes anaplasiques à grandes cellules » qui ne rend pas compte de l'existence des variantes histologiques [10].

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