beta-catenin mutations in a common skin cancer : pilomatricoma

Matthieu Durand; Jean-Pierre Molès

Des travaux récents ont montré l'implication de gènes du développement dans la cancérogenèse cutanée. Après la voie de signalisation Hedgehog dans les cancers basocellulaires sporadiques et le syndrome de Gorlin, c'est au tour de la voie de signalisation WNT d'être à l'origine de certaines tumeurs pilaires. Ces résultats publiés dans Nature Genetics par l'équipe d'Elaine Fuchs [1] font suite à de nombreux travaux portant sur le rôle de cette signalisation dans la morphogenèse et la tumorigenèse du poil [2, 3].

La signalisation wingless joue un rôle prépondérant au cours du développement de l'aile de la drosophile. Or, une voie orthologue nommée WNT est retrouvée chez l'homme et participe à l'élaboration de nombreux tissus. Par ailleurs, de nombreuses études ont aussi démontré son implication dans les mécanismes moléculaires de l'oncogenèse. En effet, une série de protéines, cibles potentielles de mutations, constitue cette voie. Le premier acteur de cette cascade fait partie d'une famille de glycoprotéines sécrétées qui donne son nom à cette voie de signalisation : il s'agit de WNT. Certains membres sont clairement impliqués dans nombre de carcinomes (endomètre, sein...). Cette protéine se fixe sur un récepteur transmembranaire frizzled qui se charge de transmettre le message dans le cytoplasme via une kinase dishevelled (DVL). En aval, se trouve la clé de voûte de cette signalisation. Il s'agit d'un complexe multiprotéique composé d'APC (responsable du cancer du côlon), de la caténine ß surexprimée dans une lignée de mélanomes, de la kinase GSK3ß et, enfin, d'axine qui fait office de ciment entre les différents constituants (figure 1).
Lorsque la voie WNT n'est pas activée (Wnt non sécrétée ou complexée avec un antagoniste endogène), la caténine ß, APC et l'axine se trouvent phosphorylées par GSK3ß, provoquant ainsi une dégradation rapide de la caténine ß par le protéasome (ubiquitinylation). En revanche, si WNT agit sur son récepteur frizzled, DVL inhibe GSK3ß, entraînant une surexpression de la caténine ß. Dès lors, celle-ci peut se transloquer vers le noyau pour former un complexe de transcription hétérodimérique avec un membre de la famille LEF1/TCF. Parmi les gènes cibles de cette voie, l'oncogène c-MYC a pu être identifié [4].

La morphogenèse des poils et des cheveux dépend d'une série d'interactions épithélio-mésenchymateuses qui induisent la formation des follicules pileux et des glandes sébacées qui leur sont associées. Une fois le bulbe mis en place, les cycles pilaires peuvent débuter : phase anagène (pousse du poil), phase télogène (état quiescent) et phase catagène (régression et perte du poil). Certaines tumeurs de ces annexes sont issues des cellules de la matrice du poil situées dans le bulbe pileux, formant de véritables kystes épidermiques. Ces tumeurs cutanés restent bénignes, mais leur présence peut être associée à plusieurs pathologies graves telles que le syndrome de Gardner ou la dystrophie myotonique [5, 6].

La signalisation WNT a un rôle essentiel dans la morphogenèse du poil. En effet, les souris transgéniques exprimant le gène WNT3 sous contrôle du promoteur de la kératine 14 sont caractérisées par des poils courts dus à une différenciation anormale des cellules de la gaine pilaire. Ce phénotype est également obtenu pour des souris transgéniques surexprimant la kinase dishevelled [3]. Enfin, les souris transgéniques exprimant la caténine ß constitutivement activée continuent à développer des follicules pileux au stade adulte, alors que cette morphogenèse est restreinte uniquement au stade embryonnaire. De plus, les cellules du poil prolifèrent de façon incontrôlée, entraînant l'apparition de deux types de tumeurs humaines : les tricho-épithéliomes et les pilomatricomes [2]. Les cellules qui composent ces derniers ont une forte expression cytosolique de la caténine ß, démontrant une dérégulation de sa dégradation. Il a été récemment montré que 75 % des pilomatricomes ont le gène CTNNB1 (caténine ß) muté dans la région N-terminale de la protéine [1]. Cette région contient une série de sérines/thréonines susceptibles d'être phosphorylées qui seront reconnues par le système d'ubiquitinylation, entraînant par la suite la dégradation de la protéine. Toutes les mutations ponctuelles détectées dans les pilomatricomes sont localisées sur ces sérines/thréonines. Enfin, la fonction de la caténine ß dans le contrôle de la prolifération kératinocytaire a été élucidée récemment par l'utilisation de dominants négatifs. Les cellules exprimant une caténine ß tronquée ont un phénotype ressemblant à celui des cellules souches puisque leur potentiel prolifératif est accru [7]. L'hypothèse actuelle est donc que la caténine ß contrôlerait la transition du kératinocyte pluripotent embryonnaire vers un stade de kératinocyte basal.

1. Chan EF, Gat U, McNiff JN, Fuchs E. A common human skin tumour is caused by activating mutations in ß-catenin. Nature Genetics 1999 ; 21 : 410-3.

2. Gat U, DasGupta R, Degenstein L, Fuchs E. De novo hair follicle morphogenesis and hair tumors in mice expressing a truncated ß-catenin in skin. Cell 1998 ; 95 : 605-14.

3. Millar SE, Willert K, Salinas PC, Roelink H, Nusse R, Sussnan DJ, et al. WNT signaling in the control of hair growth and structure. Developmental Biology 1999 ; 207 : 133-49.

4. He TC, Sparks AB, Rago C, Herneking W, Zawel L, da Costa LT, et al. Identification of c-MYC as a target of the APC pathway. Science 1998 ; 281 : 1509-12.

5. Pujol RM, Casanova JM, Egido R, Pujol J, De Moragas JM. Multiple familal pilomatricomas : a cutaneous marker for Gardner syndrome ? Pediatric Dermatology 1995 ; 12 : 331-5.

6. Grosshans E. Tumeurs bénignes de la peau et de ses annexes. Rev Prat 1999 ; 49 : 848-51.

7. Zhu A, Watt FM. Beta-catenin signalling modulates proliferative potential of human epidermal keratinocytes independently of intercellular adhesion. Development 1999 ; 126 : 2285-98.