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Publiée dans la revue : Bulletin du Cancer. Avril 2002. Volume 89Number 4,

Auteur(s) : Philippe Jeanteur

Bien que l'ADN des cellules cancéreuses soit globalement sous-méthylé, il existe des sites d'hyperméthylation localisés dans les îlots CpG de certains gènes, avec pour conséquence la répression de leur transcription. Ce mécanisme prend tout son sens si on l'applique aux gènes suppresseurs qui doivent être inactivés pour participer à l'oncogenèse. Le cas classique est celui du gène suppresseur p16INK4A qui n'est pas inactivé par mutation dans sa séquence mais par méthylation de son promoteur [1]. Le cas de la protéine de fusion PML-RARalpha, caractéristique de la leucémie aiguë à promyélocytes (PML), a apporté l'exemple d'un autre mécanisme expliquant l'activité oncogénique d'une protéine. PML-RARalpha bloque la différenciation myéloïde terminale par recrutement d'histone désacétylases (HD) sur les promoteurs des gènes cibles via des protéines co-répresseurs [2]. Celles-ci vont contribuer à recondenser la chromatine en une configuration inactive pour la transcription. En fait, les désacétylases exécutent la réaction inverse des histone-acétyl-transférases (HAT) qui, elles, activent la chromatine. Il existe des exemples de plus en plus nombreux de ce mécanisme de régulation réversible de l'expression génétique par acétylation/désacétylation de la chromatine. Dans un travail récent [3], le groupe de P.G. Pelicci à Milan pose la question de l'intervention de PML-RARalpha dans la méthylation de ses gènes cibles. PML-RARalpha est en effet le régulateur transcriptionnel des gènes sous contrôle de l'acide rétinoïque. Ils ont choisi l'un d'entre eux, le récepteur beta de l'acide rétinoïque (RARb2) pour la double raison que c'est un gène suppresseur potentiel et qu'il possède des îlots CpG. Ils ont tout d'abord établi deux points indépendamment : 1) PML-RARalpha se fixe au promoteur RARbeta2 (par des expériences d'immunoprécipitation de chromatine) et le réprime (cotransfection de PML-RARalpha avec un gène rapporteur sous contrôle du promoteur RARbeta2) ; 2) PML-RARalpha induit une hyperméthylation des îlots CpG présents dans l'exon 1 de RARbeta2, mais pas de ceux d'autres promoteurs ne contenant pas d'éléments de réponse à l'acide rétinoïque. C'est cette même région (exon 1) qui est méthylée dans 7 sur 9 échantillons d'APL étudiés, de même que dans les cancers du sein où l'expression de RARbeta2 est éteinte. Ils ont ensuite établi une relation de cause à effet entre la méthylation et la répression en montrant : 1) que le promoteur RARbeta2 méthylé in vitro perd 85 % de son activité ; 2) réciproquement, que le traitement par l'aza-dC (un inhibiteur de la méthylation) lève de façon significative la répression de RARbeta2 par PML-RARalpha ; 3) que les ADN méthyl transférases 1 et 2 (Dnmt 1 et 2) formaient avec PML-RARalpha des complexes stables au promoteur et précisé que les Dnmt interagissaient avec les deux domaines PML et RARalpha. Enfin, ils ont cherché à montrer que cet effet sur la méthylation contribuait bien à l'activité biologique de PML-RARalpha, sachant qu'ils avaient observé précédemment que le recrutement d'histone désacétylase par PML-RARalpha est critique pour la répression transcriptionnelle et le blocage de la différenciation par la vitamine D3 [2]. L'expression contrôlée dans le temps par un promoteur inductible a été utilisée pour mettre en évidence qu'une expression transitoire de PML-RARalpha suffit à rendre les cellules réfractaires de façon permanente à la différenciation par un processus de méthylation. Ainsi PML-RARalpha réprimerait la transcription et bloquerait la différenciation par deux mécanismes indépendants et temporalement distincts : 1) une action réversible par désactivation de la chromatine par les histones désacétylases ; 2) une inactivation irréversible du promoteur par méthylation. Ce travail est intéressant en ce qu'il représenterait le premier exemple d'une modification épigénétique induite par une protéine oncogène produite par une altération génétique (translocation chromosomique). Il sera cependant important de voir étendre cette observation à d'autres gènes que RARbeta2, d'autant que celui-ci est méthylé dans d'autres cancers, comme le cancer du sein, qui n'impliquent pas PML-RARalpha [4]. 1. Larsen CJ. La méthylation inactivant le promoteur de p16INK4A est un événement précoce de l'oncogenèse. Bull Cancer 2000 ; 87 : 132-3. 2. Jeanteur P. Leucémies aiguës à promyélocytes, histone désacétylase et réponse aux rétinoïdes. Bull Cancer 1998 ; 85 : 301-3. 3. Di Croce L, et al. Methyl transferase recruitment and DNA hypermethylation of target promoters by an oncogenic transcription factor. Science 2002 ; 295 : 1079-82. 4. Marx J. Leukemia protein spurs gene silencing. Science 2002 ; 295 : 943-4.