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Publiée dans la revue : Bulletin du Cancer. Septembre 2001. Volume 88Number 9,

Auteur(s) : Philippe Jeanteur

On a coutume de ne voir dans la fumée du tabac que le danger occasionné par les goudrons. Bien entendu, le benzopyrène qu'ils contiennent reste le paradigme du cancérigène patenté. Une série de travaux récents viennent de désigner la nicotine comme un nouveau coupable, encore qu'il s'agisse d'un mécanisme tout à fait différent puisqu'il touche à l'angiogenèse. Un premier travail de Villablanca en 1998 avait montré que la nicotine stimule in vitro la prolifération des cellules endothéliales de l'artère pulmonaire de bœuf [1]. Cet effet est médié par le récepteur nicotinique à l'acétylcholine (nAChR). Ces premières observations sont maintenant reprises et étendues par un tout récent travail de Heeschen du groupe de J. Cooke à Stanford [2] qui a étudié les effets de la nicotine sur les premiers passages de deux lignées de cellules endothéliales primaires et provenant de la veine ombilicale (Huvec) ou de l'artère coronaire (HCAEC). À des doses allant de 10- 8 à 10- 7 M (c'est-à-dire précisément la gamme de concentrations que l'on trouve dans le plasma des fumeurs), on observe une stimulation significative de la prolifération de ces cellules et une réduction de moitié du nombre de cellules apoptotiques en condition de stress hypoxique. Cet effet est bloqué par l'hexaméthonium 10- 4 M, un antagoniste spécifique du nAChR. Lorsque ces cellules sont ensemencées dans un gel de collagène dépourvu de facteurs de croissance, l'addition de nicotine à 10- 8 M produit le même effet de formation d'un réseau vasculaire que le VEGF (vascular endothelial growth factor) à 50 ng/ml. Pour établir que la nicotine induit bien l'angiogenèse in vivo, un disque pour tester l'angiogenèse a été implanté en sous-cutané dans les flancs de souris C57BL6J. Deux semaines plus tard, la croissance fibrovasculaire dans le disque est augmentée d'un facteur 2 en présence de bFGF ou de nicotine introduite in situ et même d'un facteur 3 lorsque la nicotine est administrée oralement à raison de 100 mug/ml dans l'eau de boisson (un régime qui donne des concentrations plasmatiques de l'ordre de celles trouvées chez un fumeur moyen). La nicotine stimule également d'un facteur 2 l'angiogenèse (exprimée en nombre de capillaires par myocyte) déclenchée en réponse à l'ischémie telle qu'on peut l'obtenir expérimentalement par ligature de l'artère fémorale chez la souris, que ce soit par administration IV à 0,03 mug/kg ou dans l'eau de boisson (100 mug/ml). L'accroissement de la densité des capillaires dans le muscle appelle logiquement la croissance des vaisseaux collatéraux nécessaires à leur alimentation. La nicotine stimule aussi considérablement, non seulement le nombre des vaisseaux collatéraux (x 5), mais aussi leur diamètre moyen qui est doublé. L'effet de la nicotine sur la croissance tumorale a été testé in vivo sur la tumeur pulmonaire de Lewis. Sept jours après l'implantation de la tumeur et le début du traitement par la nicotine, on n'observe pas de différence par rapport au témoin non traité. Seize jours après, en revanche, les tumeurs du groupe traité à la nicotine sont largement plus volumineuses que celles du groupe témoin au point que les souris doivent être sacrifiées. Comme on pouvait s'y attendre vu son caractère différé, cet effet n'est pas dû à une stimulation directe de la prolifération de cette lignée de Lewis, mais bien à une augmentation de l'angiogenèse, ce que confirme la vascularisation beaucoup plus importante des tumeurs traitées. Un effet similaire de la nicotine est observé sur les lésions d'athérosclérose qui sont aggravées par une stimulation de l'angiogenèse. Les premières études mécanistiques rapportées par Heeschen [2, 3] semblent impliquer la production d'oxyde nitrique (NO), de prostacycline et de VEGF. La stimulation, sous l'effet de la nicotine, de l'angiogenèse pathologique, qu'établit solidement ce travail très sérieux du groupe de Cooke [2], soulève évidemment des interrogations sur les conséquences à long terme de l'utilisation de la nicotine comme substituant du tabac. Celle-ci pourrait en effet accélérer le développement de tumeurs préalablement initiées par l'exposition aux hydrocarbures cancérigènes présents dans la fumée de tabac, qu'il s'agisse de cancers bronchiques ou d'autres où le tabac a été impliqué. 1. Villablanca AC. Nicotine stimulates DNA synthesis and proliferation in vascular endothelial cells in vitro. J Appl Physiol 1998 ; 84 : 2089-98. 2. Heeschen C, et al. Nicotine stimulates angiogenesis and promotes tumor growth and atherosclerosis. Nature Medecine 2001 ; 7 : 833-9. 3. Jain RK. Clearing the smoke on nicotine and angiogenesis. Nature Medecine 2001 ; 7 : 775-7.