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Hépato-Gastro & Oncologie Digestive

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Physiopathologie du syndrome de l‘intestin irritable : rôles de l‘inflammation et de la sérotonine Volume 10, issue 5, Septembre 2003

Author
  • Page(s) : 393-6
  • Published in: 2003

Auteur(s) : Thierry Piche

Gwee KA, Collins SM, Read NW, Rajnakova A, Deng Y, Graham JC, et al. Increased rectal mucosal expression of interleukin 1b in recently acquired post-infectious irritable bowel syndrome. Gut 2003 ; 52 : 523-526 

Il est maintenant bien établi que des épisodes infectieux du tube digestif peuvent favoriser la survenue de troubles fonctionnels intestinaux sur un terrain prédisposé [1]. Les malades qui développent un syndrome de l'intestin irritable (SII) après une gastro-entérite ont des scores d'anxiété et de dépression souvent plus élevés que ceux dont l'état digestif se normalise [2, 3]. Chez l'animal, une infection digestive transitoire modifie durablement la motricité intestinale et ces anomalies sont réversibles sous corticoïdes et associées à une forte expression muqueuse de cytokines pro-inflammatoires [4, 5]. Un infiltrat inflammatoire muqueux a également été mis en évidence chez des malades atteints de SII post-infectieux, ce qui suggère que l'inflammation a un rôle important dans la genèse des troubles fonctionnels [1]. Une étude préliminaire a montré que certains malades porteurs d'un SII pourraient être génétiquement prédisposés aux effets néfastes de l'inflammation sur la motricité digestive [6]. Dans la présente étude, les auteurs ont formulé l'hypothèse que certains malades atteints de SII avec diarrhée avaient des niveaux élevés d'interleukine (Il)1b dans la muqueuse colique. 
Dans cette étude prospective, des biopsies de la muqueuse rectale étaient réalisées chez 15 patients pendant et 3 mois après la survenue d'une gastro-entérite aiguë. Huit malades conservaient des symptômes digestifs à distance de l'épisode infectieux (INF-SII) et 7 normalisaient leur état digestif (INF-CON). Dix-huit volontaires sains qui n'avaient pas eu de gastro-entérite depuis au moins deux ans constituaient le groupe témoin (CON-NOR). L'expression des gènes de l'Il1b et de son antagoniste naturel (Il1ra) était évaluée par RT-PCR et quantifiée par densitométrie optique et électrophorèse sur gel d'agarose. Les malades INF-SII avaient une plus forte expression d'ARNm de l'Il1b dans leurs biopsies rectales que les malades INF-CON pendant ou 3 mois après l'épisode infectieux. Trois mois après la gastro-entérite, l'expression de l'ARNm de Il1b avait augmenté chez les malades INF-SII mais pas chez les malades INF-CON. À 3 mois, l'expression de l'ARNm de l'Il1b était significativement plus forte chez les malades INF-SII que chez les témoins sains NOR-CON, mais il n'existait pas de différence entre les groupes INF-CON et NOR-CON. Il n'existait pas de différence significative entre les trois groupes en ce qui concerne l'expression de l'Il1ra. 
Ces données suggèrent que les malades qui développent un SII post-infectieux ont une plus forte expression d'ARNm de l'Il1b pendant et après l'infection comparés à ceux qui ne développent pas de SII. L'inflammation semble jouer un rôle déterminant dans la physiopathologie des troubles fonctionnels digestifs qui surviennent dans les suites d'une gastro-entérite.

Références

1. Collins SM, Piche T, Rampal P. The putative role of inflammation in the irritable bowel syndrome. Gut 2001 ; 49 : 743-5.

2. Gwee KA, Leong YL, Graham C, McKendrick MW, Collins SM, Walters SJ, et al. The role of psychological and biological factors in post infective gut dysfunction. Gut 1999 ; 44 : 400-6.

3. Gwee KA, Graham JC, McKendrick MW, Collins SM, Marshall JS, Walters SJ, et al. Psychometric scores and persistence of irritable bowel after infectious diarrhea. Lancet 1996 ; 347 : 150-3.

4. Khan I, Blennerhasset MG, Kataeva GV, Collins SM. Interleukin 1 beta induces the expression of interleukin 6 in rat intestinal smooth muscle cells. Gastroenterology 1995 ; 108 : 1720-8.

5. Barbara G, De Giorgio R, Deng Y, Vallance BA, Blennerhasset P, Collins SM. Immunological factors and cyclooxygenase-2 in persistent post-infective enteric muscle dysfunction in mice. Gastroenterology 2001 ; 120 : 1729-36.

6. Chan J, Gonsalkorale W, Perrey M. IL-10 and TGF-beta genotype in irritable bowel syndrome : evidence to support an inflammatory component ?Gastroenterology 2000 ; 118 : A184. 

Kellow J, Le OY, Chang FY, Thongsawat S, Mazlam MZ, Yuen H, et al. An Asia-pacific, double blind, placebo controlled, randomised study to evaluate the efficacy, safety, and tolerability of tegaserod in patients with irritable bowel syndrome. Gut 2003 ; 52 : 671

Les récepteurs de la sérotonine de type 5HT4 sont impliqués dans la régulation de la motricité et de la sensibilité digestive et constituent une cible pharmacologique d'intérêt pour le traitement du syndrome de l'intestin irritable (SII) [1]. Le tégaserod est un agoniste sélectif partiel des récepteurs 5HT4 qui s'est montré efficace pour restaurer la motricité gastro-intestinale et dont les propriétés prokinétiques sont nettes au niveau de l'intestin et du côlon [2, 3]. Les essais de phase II ont montré que 2 à 6 mg de tégaserod deux fois par jour étaient des posologies efficaces pour lever la constipation chez des malades atteints d'un SII. Ces résultats encourageants ne peuvent pourtant pas être extrapolés à l'ensemble des malades porteurs d'un SII puisque la plupart des travaux ont été menés dans des pays occidentaux avec des critères de sélection très stricts.
Le but de cette étude était de déterminer l'efficacité et la tolérance du tégaserod chez des malades d'origine asiatique porteurs d'un SII dont le symptôme dominant était la constipation. Dans cet essai randomisé, 520 malades atteints d'un SII recevaient 6 mg de tégaserod deux fois par jour (n = 259) ou un placebo (n = 261) pendant 12 semaines. Le critère de jugement essentiel était le degré de satisfaction des malades à 4 semaines de traitement. Une évaluation des symptômes digestifs était également effectuée à la fin du traitement (12 semaines). Comparé au placebo, le nombre de malades satisfaits était significativement plus élevé dans le groupe tégaserod (56 versus 35 % à 4 semaines, p < 0,0001 et 62 versus 44 %, p < 0,0001 à 12 semaines). Le tégaserod était efficace dès la première semaine et pendant toute la durée du traitement. L'effet secondaire le plus fréquent était les céphalées (12 % sous tégaserod versus 11,1 % sous placebo). La diarrhée avait fait interrompre le traitement par tégaserod dans 2,3 % des cas. Cette étude suggère que le tégaserod à la posologie de 6 mg deux fois par jour est un traitement efficace et bien toléré de la constipation chez des malades d'origine asiatique ayant un SII. Cette étude permet de s'affranchir du biais de sélection des travaux antérieurs et confirme le bénéfice de cet agoniste partiel des récepteurs 5HT4 pour traiter la constipation au cours du SII.

Références

1. Gershon MD. Reviewarticle : roles played by 5-hydroxytryptamine in the physiology of the bowel. Aliment Pharmacol Ther 1999 ; 13 Suppl 2 : 15-30.

2. Degen L, Matzinger D, Merz M, Appel-Dingemanse S, Osborne S, Luchinger S, et al. Tegaserod, a 5-HT4 receptor partial agonist, accelerates gastric emptying and gastrointestinal transit in healthy male subjects. Aliment Pharmacol Ther 2001 ; 15 : 1745-51.

3. Prather CM, Camilleri M, Zinsmeister AR, McKinzie S, Thomforde G. Tegaserod accelerates orocecal transit in patients with constipation-predominant irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2000 ; 118 : 463-8.

Houghton LA, Atkinson W, Whitaker RP, Whorwell PJ, Rimmer MJ. Increased platelet depleted plasma 5-hydroxytryptamine concentration following meal ingestion in symptomatic female subjects with diarrhoea predominant irritable bowel syndrome. Gut 2003 ; 52 : 663-70

Chez les malades porteurs d'un SII, les symptômes digestifs sont souvent exacerbés par l'ingestion des repas. Cette aggravation postprandiale des symptômes est plus marquée chez les sujets de sexe féminin qui ont des scores d'anxiété élevés et/ou après l'ingestion d'aliments riches en graisses ou en sucres indigestibles [1]. Au cours du SII, une augmentation de la motricité colique en réponse au repas a été observée chez certains malades. Une augmentation de la sensibilité jéjunale à la distension ou après instillation de lipides a également été mise en évidence.
La sérotonine (5HT) est produite essentiellement au niveau du tube digestif par les cellules entérochromaffines (95 %) et les neurones entériques (5 %). Elle joue un rôle majeur dans la régulation de la motricité et de la sensibilité intestinale [2, 3]. Dans le compartiment sanguin, la 5HT est stockée essentiellement par les plaquettes et elle est métabolisée au niveau du foie et du rein en 5 hydroxyindole acide acétique (5HIAA). Une étude préliminaire a montré que ses concentrations plasmatiques postprandiales étaient plus élevées chez des femmes atteintes de SII à prédominance diarrhéique que chez des témoins sans SII, ce qui suggère que la sérotonine pourrait intervenir dans la genèse de symptômes fonctionnels postprandiaux [4].
Les buts de la présente étude étaient de comparer les concentrations plasmatiques pré- et post-prandiales de 5HT et de son métabolite, le 5HIAA, chez des femmes atteintes de SII et leurs témoins sans SII, et de déterminer des relations entre les symptômes postprandiaux et le ratio 5HT/5HIAA. Les concentrations plasmatiques de 5HT et de 5HIAA étaient mesurées toutes les 60 minutes à jeun pendant 2 heures puis toutes les 30 minutes pendant 4 heures après l'ingestion d'un repas chez 39 femmes (19-52 ans, 33 ans d'âge moyen) atteintes d'un SII à prédominance diarrhéique (SII-d) et 20 femmes (20-46 ans, 28 ans d'âge moyen) sans SII qui servaient de témoins. Les concentrations plaquettaires de 5HT étaient déterminées en situation de jeûne. Les douleurs abdominales, la survenue de flatulences et les impériosités étaient évaluées pendant toute la durée de l'étude.
Les concentrations plasmatiques de 5HT des malades SII-d et des témoins n'étaient pas modifiées significativement par l'ingestion du repas. En revanche, en ne tenant pas compte des valeurs de jeûne, les concentrations plasmatiques postprandiales de 5HT des malades SII-d étaient significativement plus élevées que celles des témoins (p = 0,04). Les malades SII-d dont les symptômes étaient exacerbés par l'ingestion du repas avaient des taux plasmatiques postprandiaux de 5HT significativement plus élevés que les sujets SII-d dont les symptômes n'étaient pas modifiés par le repas. Chez ces malades, une augmentation significative des taux plasmatiques de 5HIAA et une réduction du ratio 5HT/5HIAA étaient observées. Enfin, les sujets SII-d avaient des concentrations plaquettaires de 5HT significativement plus élevées que celles des témoins.
Ces résultats suggèrent que la sérotonine est impliquée dans la genèse des symptômes fonctionnels postprandiaux chez des malades atteints d'un SII-d. L'augmentation des concentrations de 5HT plaquettaire chez les malades atteints de SII-d pourrait constituer un marqueur intéressant pour le diagnostic et le suivi des malades porteurs d'un SII. Les rôles respectifs de l'inflammation et de la sérotonine dans la physiopathologie du SII constituent des voies de recherches intéressantes qui pourraient déboucher sur des traitements spécifiques des troubles fonctionnels digestifs.

Références

1. Simren M, Mansson A, Langkilde AM, Svedlund J, Abrahamsson H, Bengtsson U, et al. Food-related gastrointestinal symptoms in the irritable bowel syndrome. Digestion 2001 ; 63 : 108-15.

2. Kim DY, Camilleri M. Serotonin : a mediator of the brain-gut connection. Am J Gastroenterol 2000 ; 95 : 2698-709.

3. Spiller RC. Effects of serotonin on intestinal secretion and motility. Curr Opin Gastroenterol 2001 ; 17 : 99-103.

4. Bearcroft CP, Perrett D, Farthing MJ. Postprandial plasma 5-hydroxytryptamine in diarrhoea predominant irritable bowel syndrome : a pilot study. Gut 1998 ; 42 : 42-6.

Tornblom H, Lindberg G, Nyberg B, Veress B. Full-thickness biopsy of the jejunum reveals inflammation and enteric neuropathy in irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2002 ; 123 : 1972-9

Le syndrome de l'intestin irritable (SII) est classé dans les pathologies fonctionnelles du tube digestif. Il n'existe pas de cause identifiable et sa physiopathologie reste discutée. Parmi les hypothèses avancées dans la littérature, celles d'anomalies motrices ou sensitives ont été décrites avec un intérêt croissant pour un processus inflammatoire (infectieux ou non) précédant et favorisant l'apparition du SCI [1, 2]. Dans l'article que nous analysons, les auteurs ont fait l'hypothèse que, s'il existait une anomalie identifiable au cours du SII, elle devait se localiser préférentiellement dans les plexus entériques de la paroi digestive en raison de leurs rôles fondamentaux dans les phénomènes de régulation neuro-immunologique du tube digestif. Le but de l'étude était de mettre en évidence des anomalies histologiques (inflammatoires et neuromusculaires) dans des biopsies transpariétales de l'intestin grêle de malades avec SII. Dix patients (8 femmes, 2 hommes) répondant aux critères stricts de SII sévère (critères de Rome I, manométrie du grêle normale, retentissement sur la vie professionnelle) ont accepté une laparoscopie avec biopsie transpariétale de 1 cm2 du jéjunum proximal. Après suture et 24 heures d'observation, ils sont tous ressortis sans complication de l'hôpital. L'analyse histologique a porté dans la muqueuse sur le nombre de lymphocytes intraépithéliaux (LIE) exprimés en nombre de lymphocytes pour 100 cellules épithéliales et dans la paroi digestive sur l'infiltration lymphocytaire dans les plexus entériques, les signes de dégénérescence neurologique, les mastocytes, les cellules de Cajal et l'épaisseur de la couche musculaire longitudinale. Une des difficultés d'une telle étude était d'obtenir des groupes témoins. Pour ce faire les auteurs ont utilisé : 1) pour le nombre de lymphocytes intraépithéliaux deux groupes témoins (un groupe constitué de 20 biopsies iléales réalisées au cours de coloscopies pour adénomes coliques et un groupe de 10 biopsies jéjunales transpariétales effectuées chez des patients opérés pour neuropathie digestive dégénérative), 2) un groupe de 15 biopsies jéjunales autopsiques chez des patients indemnes de maladie digestive. Les résultats montrent que les LIE étaient significativement plus élevés chez 4 patients (sur 10) par rapport aux témoins (respectivement 4 % versus 13,9 %). Dans les plexus myentériques, une infiltration lymphocytaire péri- ou intraganglionnaire était retrouvée chez 9 patients sur 10. Alors que les témoins (série autopsique) avaient en moyenne 0,17 (± 0,6) lymphocytes par ganglion, les patients avaient des extrêmes allant de 1,9 à 7,1 par ganglion. Par ailleurs, des signes de dégénérescence neurologique (vacuolisation, fragmentation du noyau, cellule picnotique, cariorrhexie...) étaient présents chez 7 de ces 9 patients. Le nombre de mastocytes était normal dans les différentes couches tissulaires. Six patients présentaient des anomalies des cellules de Cajal comprenant soit une diminution de leur nombre autour des plexus myentériques (n = 2), soit une hyperplasie avec hypertrophie (n = 4). Une hypertrophie de la couche musculaire longitudinale a été retrouvée chez 9 patients sur 10.
Les résultats de ce travail ont une importance considérable même si leur interprétation est prématurée. Ils montrent l'existence d'anomalies objectives dans le SII. Peu de travaux ont recherché des anomalies histologiques en dehors de la muqueuse dans le SII. Dès 1962, Hiatt et al. [3] avaient montré, sur 4 pièces de colectomie réséquées pour un « côlon spasmodique », une augmentation des mastocytes dans la muscularis, ce qui n'est pas confirmé dans ce travail. Plus récemment, Wahnshuffe et al. [4] chez des patients avec SII diarrhéique, ont montré une augmentation du nombre des LIE renforçant la théorie du hyperactive gut after antigenic provocation. En ce qui concerne l'hypertrophie musculaire, celle-ci avait déjà été notée dans les travaux de Hadzijahic et al. [5] sur un modèle animal de destruction chimique des plexus et par Blennerhassett et al. [6] au cours d'une infection aiguë par Trichenella spiralis. Dans le travail de Tornblom et al., l'hypertrophie musculaire est également présente chez les patients sans infiltration lymphocytaire, ce qui serait plutôt en faveur d'une neuropathie. Ce travail suggère qu'une inflammation et/ou une pathologie neurologique pourrait être un dénominateur commun au groupe de patients avec SII quelle que soit la diversité de leur phénotype clinique. Les critères de Rome I et II, basés sur les symptômes, devront-ils être remplacés ou complétés par des critères histopathologiques, peut-être les futurs critères de Rome III ?

Références

1. O'Sullivan M, Clayton N, Breslin NP, Harman I, Bountra C, McLaren A, et al. Increased mast cells in the irritable bowel syndrome. Neurogastroenterol Motil 2000 ; 12 : 449-57.

2. Spiller RC, Jenkins D, Thornley JP, Hebden JM, Wright T, Skinner M, et al. Increased rectal mucosal enteroendocrine cells, T lymphocytes, and increased gut permeability following acute Campylobacter enteritis and in post-dysenteric irritable bowel syndrome. Gut 2000 ; 47 : 804-11.

3. Hiatt RB, Kalz J. Mast cells in inflammatory conditions of the gastrointestinal tract. Am J Gastroenterol 1962 ; 37 : 541-8.

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5. Hadzijahic N, Renehan WE, Ma CK, Zhang X, Fogel R. Myenteric plexus destruction alters morphology of rat intestine. Gastroenterology 1993 ; 105 : 1017-28.

6. Blennerhassett MG, Vignjevic P, Vermillion DL, Collins SM. Inflammation causes hyperplasia and hypertrophy in smooth muscle of rat small intestine. Am J Physiol 1992 ; 262 : G1041-6.