John Libbey Eurotext

Hépato-Gastro & Oncologie Digestive

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ESMO congrès (European Society For Medical Oncology) 2019: what is new in GI Oncology? Volume 26, supplement 6, Décembre 2019

Figures

  • Figure 1
  • Figure 2
  • Figure 3
  • Figure 4

Cancer colorectal localisé

L’ADN tumoral circulant sur le devant de la scène !

De précédents travaux avaient soulevé l’intérêt de l’ADN tumoral circulant (ADNtc) pour la détection de la maladie résiduelle microscopique et la prédiction du risque de récidive chez les patients opérés d’un cancer colorectal (CCR) [1, 2]. L’amélioration de la stratification pronostique des patients atteints de CCR localisé, afin de sélectionner au mieux ceux chez lesquels administrer une chimiothérapie adjuvante et d’en optimiser la durée, est un enjeu pour la pratique clinique car on estime que 20 % des patients opérés d’un CCR de stade II-III sont sous-traités et 50 % sont sur-traités.

J. Taieb et al. ont présenté les résultats de l’analyse de l’ADNtc dans l’étude IDEA France [3]. On rappelle que cette étude de phase III internationale comparait trois mois vs. six mois de chimiothérapie adjuvante par FOLFOX ou XELOX chez les patients opérés d’un CCR de stade III, et de stade II à haut risque dans certains pays (dont la France ne faisait pas partie) [4]. Dans l’étude française, 2 010 patients avec CCR de stade III ont été inclus dans la population en intention de traiter (ITT) modifiée. Parmi eux, 805 patients étaient évaluables pour l’ADNtc. En utilisant une méthode de détection de l’ADNtc basée sur la méthylation, 109 patients (13,5 %) étaient positifs en post-opératoire. L’ADNtc était plus souvent détecté en cas de tumeurs perforées (p = 0,0476) et peu différenciées (p = 0,0224). Après ajustement sur l’âge, le sexe, le stade T-N, la perforation et le bras de traitement, la survie sans maladie (SSM) à deux ans était significativement réduite chez les patients avec ADNtc détectable (64,1 % vs. 82,4 %, Hazard Ratio [HR] = 1,85, p < 0,001) (figure 1). Les analyses en fonction du sous-groupe de risque histologique montraient que la présence d’ADNtc était un facteur de mauvais pronostic chez les patients à bas risque (pT1-3/N1) et à haut risque (pT4 et/ou N2). Ces données suggèrent que le schéma trois mois pourrait être réservé aux stades III à bas risque sans ADNtc et que la durée de six mois devrait être recommandée pour tous les autres patients (haut risque histologique et/ou ADNtc détectable). Au total, ces résultats représentent la première validation prospective à partir de données issues d’un essai de phase III de la valeur pronostique indépendante de la détection d’ADNtc. Ce travail présente néanmoins certaines limites (puissance limitée, analyse post-hoc, CAPOX peu représenté car concernant seulement 10 % des patients dans IDEA France) et ces résultats devront être confirmés par les études en cours (ex. : essais CIRCULATE, PEGASUS).

Dans cette même thématique, N. Tarazona et al. ont présenté les résultats d’une cohorte prospective monocentrique de suivi longitudinal de l’ADNtc, basé sur la recherche d’un panel de mutations sur 29 gènes en digital droplet PCR chez 150 patients opérés d’un CCR localisé [5]. Les résultats confirmaient que la présence d’ADNtc est un facteur pronostique majeur (HR = 6,98 ; p = 0,0001 en post-opératoire et HR = 8,03 ; p = 0,0006 avec le suivi longitudinal). Le suivi longitudinal augmentait la sensibilité de détection par rapport au prélèvement post-opératoire isolé (34,0 % de patients ADNtc-positifs vs. 20,3 %) ainsi que la valeur prédictive positive (récidive observée chez 87 % des patients ADNtc-positifs vs. 57 %). L’ADNtc était détectable en médiane plus de dix mois avant le diagnostic radiologique de la récidive métastatique.

Résultats complémentaires de l’étude FOxTROT

Des résultats complémentaires de l’étude FOxTROT, déjà rapportée à l’ASCO 2019 [6], ont été présentés par D. Morton et al. [7]. On rappelle que cette étude internationale de phase II-III évaluait chez 1 052 patients ayant un CCR opérable cT3 ou T4, N0-2, M0 à l’imagerie scannographique, une chimiothérapie néo-adjuvante par FOLFOX pour trois cycles avant la chirurgie puis chimiothérapie adjuvante pour 9 cycles vs. la stratégie classique de chirurgie suivie de 12 cycles de FOLFOX (randomisation 2:1). Une sous-étude randomisée (1:1) pour les patients RAS non-mutés (n = 279) évaluait l’ajout du panitumumab (anti-EGFR) à la chimiothérapie néo-adjuvante. L’étude globale était négative pour son objectif principal (taux de récidive à deux ans : 13,6 % vs. 17,2 %, HR = 0,75, p = 0,08), néanmoins elle avait montré que la chimiothérapie pré-opératoire induisait une réponse tumorale histologique (downstaging) en termes de stade T (pT1-2 : 16 % vs. 6 %, p = 0,0001), N (pN0 : 60 % vs. 48 %, p = 0,0001), R (R1/R2 : 5 % vs. 10 %, p = 0,001), de réponse pathologique complète (4 % vs. 0 %, p = 0,0001) et de score de régression histologique (TRG 0 = aucune réponse : 33,9 % vs. 78,8 %, p = 0,0001), sans augmentation du taux de complications post-opératoires. Un risque de sur-traitement en raison des difficultés d’évaluation du stade T et N sur le scanner pré-opératoire avait été soulevé (48 % de pN0/stade II dans le bras contrôle), et la qualité de la chirurgie avait été questionnée (10 % de résection R1/R2 dans le bras contrôle). Les analyses complémentaires de sous-groupes présentées à l’ESMO 2019 montraient qu’il n’y avait pas de bénéfice à l’ajout du panitumumab à la chimiothérapie par FOLFOX chez les patients RAS non-mutés (p = 0,4) et que les tumeurs avec instabilité des microsatellites (MSI) répondaient moins bien à la chimiothérapie (TRG 0 : 73,6 % vs. 26,6 %). Au total, l’essai FOxTROT est le deuxième essai de chimiothérapie péri-opératoire dans le CCR localisé négatif après l’étude PRODIGE 22-ECKINOXE, mais il montre que la chimiothérapie péri-opératoire permet un downstaging tumoral sans augmentation du taux de complications post-opératoires. Sur la base de ces résultats, la chimiothérapie péri-opératoire peut être discutée au cas par cas chez certains patients sélectionnés ayant une tumeur localement évoluée MSS.

Cancer colorectal métastatique

Étude BEACON : combinaison gagnante dans les cancers colorectaux BRAF mutés

L’essai BEACON est une étude phase III dont les résultats ont déjà été présentés à l’ESMO GI 2019 [8]. On rappelle que les CCR avec mutation de BRAF V600E sont associés à un mauvais pronostic et que l’inhibition isolée de BRAF est inefficace dans ces tumeurs en raison de l’activation de boucles de rétrocontrôle impliquant les voies de l’EGFR et Wnt. L’étude BEACON a montré la supériorité d’une inhibition combinée de BRAF (encorafénib) et EGFR (cétuximab) ± MEK (binimétinib) sur la chimiothérapie par FOLFIRI plus cétuximab en deuxième ligne ou plus chez 665 patients ayant un CCR métastatique (CCRm) avec mutation BRAF V600E [9]. Les patients étaient randomisés (1:1:1) entre les trois bras : triplet (encorafénib/cétuximab/binimétinib, n = 224), doublet (encorafénib/cétuximab, n = 220) ou contrôle (FOLFIRI plus cétuximab, n = 221). L’objectif principal (survie globale [SG] et taux de réponse avec le triplet vs. contrôle) a été atteint avec une SG médiane de 9,0 mois vs. 5,4 mois (HR = 0,52, p < 0,001) et un taux de réponse de 26 % vs. 2 % (p < 0,0001) (figure 2). Les résultats complémentaires présentés à l’ESMO concernaient la comparaison doublet vs. triplet, qui n’était théoriquement pas prévue dans le plan statistique initial. Avec un suivi médian de 7,8 mois, la SG n’était pas significativement différente en ITT entre doublet et triplet mais une tendance en faveur du triplet apparaissait dans la population mature pour l’analyse de survie (9,5 vs. 8,3 mois, HR = 0,74, intervalle de confiance à 95 % [IC95 %] = 0,53-1,04). Le taux de réponse avec le doublet était de 20 % (p < 0,0001 vs. contrôle). Le profil de tolérance était contrasté avec 58 % de toxicités de grade 3-4 avec le triplet et 50 % avec le doublet (vs. 61 % avec le contrôle), davantage de diarrhées (tous grades : 62 % vs. 33 % avec le doublet, et grade 3-4 : 10 % vs. 2 %), dermites acnéiformes (49 % vs. 29 % et 2 % vs. < 1 %), nausées (45 % vs. 34 % et 4 % vs. < 1 %), vomissements (38 % vs. 21 % et 4 % vs. 1 %), anémies (36 % vs. 16 % et 17 % vs. 5 %) et xéroses cutanées (21 % vs. 11 % et 1 % vs. 0 %) avec le triplet, mais moins de nævi (tous grades : 0 % vs. 14 % avec le doublet) et de papillomes cutanés (0 % vs. 5 %), de douleurs musculaires (8 % vs. 13 %), articulaires (10 % vs. 19 %), musculo-squelettiques (3 % vs. 12 %) et de céphalées (7 % vs. 19 %) qu’avec le doublet. Le temps à détérioration de la qualité de vie (EORTC QLQ-C30 et FACT-C) était plus prolongé avec le doublet ou le triplet vs. contrôle.

Au total, le triplet encorafénib, binimétinib et cétuximab et le doublet encorafénib et cétuximab augmentent la SG et le taux de réponse par rapport au bras de référence par chimiothérapie et cétuximab. Les profils de toxicités du doublet et du triplet permettent le maintien d’une forte dose/intensité sans impact négatif sur la qualité de vie. Le triplet devient un standard de traitement de deuxième ligne dans le CCRm BRAF muté. L’étude de phase II ANCHOR-CRC (NCT03693170) en cours évalue le triplet en première ligne chez les patients atteints de CCRm avec mutation BRAF V600E.

Essai IMPALA : échec de l’immunomodulation en maintenance

L’immunothérapie (principalement par inhibiteurs de points de contrôle immunitaires) dans le CCRm n’a à ce jour montré un bénéfice que dans le sous-groupe des patients avec tumeur MSI (< 5 % des patients métastatiques) [10]. Le léfitolimod est un agoniste du Toll-like receptor 9 (TLR-9), ciblant les cellules dendritiques pour activer la réponse innée et la réponse adaptative. Il avait montré des signes d’activité sur la survie sans progression (SSP) dans une étude de phase II randomisée de petit effectif (n = 59) en maintenance de première ligne [11]. L’étude IMPALA présentée par D. Cunningham et al. était une étude de phase III internationale évaluant une maintenance par léfitolimod vs. traitement au choix de l’investigateur avec ou sans désescalade chez 549 patients atteints de CCRm en réponse après au moins 12 semaines de chimiothérapie de première ligne [12]. L’étude était négative pour son objectif principal (HR pour la SG : 1,12 ; p = 0,28). On notait une tendance en faveur de la désescalade par rapport à la poursuite du traitement sans désescalade (HR : 0,69 ; 0,47-1,03) ou à la pause complète sur la SG (HR : 0,82 ; 0,57-1,18). Malgré la négativité de cette étude, le profil de tolérance favorable du léfitolimob et l’observation d’une activation immunitaire périphérique chez les patients traités avec cette molécule pourraient permettre de poursuivre son évaluation en combinaison avec d’autres agents de chimiothérapie ou d’immunothérapie.

Intérêt du bévacizumab en cas d’atteinte métastatique hépatique exclusive non résécable RAS muté

Cette étude chinoise monocentrique a inclus 241 patients avec CCRm KRAS ou NRAS muté avec métastases hépatiques exclusives non résécables, qui ont été randomisés entre une chimiothérapie de première ligne par FOLFOX6 modifié seule ou associée au bévacizumab [13]. L’objectif principal était le taux de résécabilité hépatique secondaire. Le taux de réponse était supérieur dans le bras avec bévacizumab (54,5 % vs. 36,7 %, p < 0,01) et le taux résection secondaire était nettement augmenté (22,3 % vs. 5,8 %, p < 0,001). La SSP (HR : 0,49, p < 0,01)et la SG (HR : 0,71, p = 0,03)étaient aussi significativement améliorées. Le bénéfice de survie était plus marqué chez les patients opérés et avec une localisation du primitif à gauche. Au total, chez les patients atteints de CCRm RAS muté avec métastases hépatiques exclusives synchrones non résécables, l’ajout du bévacizumab à la chimiothérapie par FOLFOX augmente le taux de résécabilité par rapport au FOLFOX seul. Ce résultat avait déjà été rapporté dans d’autres études mais jamais démontré comme critère de jugement principal ni dans une population spécifique de patients avec maladie métastatique limitée au foie. Néanmoins, depuis l’étude TRIBE-2 dont les résultats actualisés ont été présentés à l’ASCO 2019 [14], la trichimiothérapie par FOLFIRINOX plus bévacizumab reste un standard dans le CCRm non résécable RAS muté chez les patients en bon état général.

Résultats contrastés des anti-HER2

Le récepteur HER2 est surexprimé chez 2 % de l’ensemble des CCRm (6 % chez les RAS non-mutés), et l’amplification du gène HER2 a été décrite comme un mécanisme de résistance aux anti-EGFR. L’étude de phase IIa HERACLES avait montré l’intérêt de l’association trastuzumab plus pertuzumab chez les patients ayant un CCRm pré-traité avec amplification de HER2[15]. Deux études ont été présentées à l’ESMO 2019 dans cette population. L’étude MONTAINEER était une phase II monobras évaluant le tucatinib (ONT-380), inhibiteur de tyrosine kinase anti-HER2, en combinaison avec le trastuzumab chez 26 patients avec CCRm RAS non-muté et HER2 amplifié [16]. Le taux de réponse (objectif principal) avec cette bithérapie était encourageant, atteignant 52 % ; la SSP médiane était de 8,1 mois et la SG médiane de 18,7 mois. En revanche, l’étude HERACLES-B, phase II monobras évaluant l’association T-DM1 plus pertuzumab chez 30 patients, avec un taux de réponse observé de 10 %, n’a pas atteint l’objectif principal qu’elle s’était fixée (> 30 %), malgré un taux de contrôle tumoral de 80 % [17].

Cancer œsogastrique

Essai KEYNOTE-062 : résultats dans la sous-population avec tumeur MSI

En première ligne métastatique, les résultats de l’essai KEYNOTE-062, déjà communiqués au congrès de l’ASCO par J. Tabernero et al. [18], ont été présentés de nouveau par K. Shitara et al. [19]. Cet essai international à trois bras ayant inclus 763 patients comparait l’association pembrolizumab plus chimiothérapie à base de 5-FU-cisplatine (P + C) à la chimiothérapie seule (C), d’une part, et au pembrolizumab (P) en monothérapie, d’autre part. Il n’a pas été observé de bénéfice significatif en termes de SG, de SSP et de taux de réponse objective de l’ajout du pembrolizumab à la chimiothérapie, que ce soit chez les patients avec score CPS (expression de PD-L1 dans le stroma et les cellules tumorales) ≥ 1 (population cible de l’étude) ou CPS ≥ 10. En revanche, le pembrolizumab s’est montré non inférieur à la chimiothérapie en termes de SG chez les patients avec un CPS ≥ 1 (10,6 vs. 11,1 mois, HR = 0,91, IC95 % : 0,69-1,18, borne supérieure de l’IC95 % fixée < 1,2) ou CPS ≥ 10, avec un profil de tolérance plus favorable pour l’immunothérapie.

Les nouvelles données présentées à l’ESMO 2019 concernent les résultats en fonction du statut MSI (présent chez respectivement 5 %, 7 % et 8 % des patients des bras P, P + C et C). Chez les patients avec tumeur MSI, le pembrolizumab était supérieur à la chimiothérapie en termes de SG (médiane non atteinte vs. 8,5 mois ; HR = 0,29, IC95 % : 0,11-0,81), avec une tendance à l’augmentation de la SSP (HR = 0,72, IC95 % : 0,31-1,68) et du taux de réponse (57 % vs. 37 %), et des durées de réponse plus prolongées (médiane : 21,2 vs. 7,0 mois) qu’avec la chimiothérapie. Mêmes constatations pour l’association P + C supérieure à la chimiothérapie seule en termes de SG (médiane non atteinte vs. 8,5 mois ; HR = 0,37, IC95 % : 0,14-0,97), SSP (HR = 0,45, IC95 % : 0,18-1,11) et taux de réponse (65 % vs. 37 %). Ces résultats confirment la valeur prédictive du statut MSI pour la réponse à l’immunothérapie.

Le nivolumab, nouvelle option thérapeutique en deuxième ligne des carcinomes épidermoïdes de l’œsophage

Chez les patients ayant carcinome épidermoïde de l’œsophage avancé, il n’existe aucun traitement validé au-delà de la première ligne à base de platine. Le nivolumab (anti-PD1) avait montré une activité anti-tumorale intéressante chez les patients réfractaires aux chimiothérapies standards dans l’essai de phase II ATTRACTION-1 [20]. L’essai de phase III ATTRACTION-3 a évalué le nivolumab vs. chimiothérapie (paclitaxel ou docétaxel) en deuxième ligne de traitement après échec ou intolérance d’une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et platine chez des patients ayant un carcinome épidermoïde de l’œsophage avancé [21]. Au total, 419 patients ont été randomisés. L’essai était positif pour son objectif principal, la SG, avec une médiane de 10,9 mois dans le bras nivolumab vs. 8,4 mois dans le bras chimiothérapie (HR = 0,77, p = 0,019) (figure 3). Le taux de réponse objective était similaire dans les deux bras (33 % vs. 34 %) mais, chez les répondeurs, la durée de réponse était plus longue avec le nivolumab (médiane : 6,9 mois vs. 3,9 mois). Le profil de tolérance et la qualité de vie étaient en faveur du nivolumab. Le nivolumab représente donc une nouvelle option thérapeutique en deuxième ligne des carcinomes épidermoïdes de l’œsophage avancé, au même titre que le pembrolizumab qui s’était montré également supérieur à la chimiothérapie dans l’essai KEYNOTE-181 présenté à l’ASCO 2019 [22].

L’apatinib ne convainc pas en troisième ligne des cancers gastriques avancés

Le rivocéranib, mieux connu sous le nom d’apatinib, est un inhibiteur multikinase anti-VEGFR2 ayant démontré dans une phase III chinoise une efficacité vs. placebo en troisième ligne de traitement des cancers gastriques avancés [23]. ANGEL était une étude de phase III, internationale, évaluant l’apatinib vs. placebo en Asie (67 %), Amérique du Nord et Europe (33 %) dans cette même indication. Un total de 460 patients ont été randomisés selon un ratio 2:1 pour recevoir l’apatinib ou un placebo [24]. Les patients étaient en troisième et quatrième ligne de traitement respectivement dans 60 % et 40 % des cas et 33 % avaient été exposés au ramucirumab. L’étude était négative pour son objectif principal puisqu’il n’y avait pas de différence en termes de SG entre les deux bras (médiane : 5,8 vs. 5,1 mois, p = 0,485), malgré une amélioration significative de la SSP (2,8 vs. 1,8 mois, p < 0,0001) et des taux de réponse objective (7 % vs. 0 %, p = 0,002) et de contrôle tumoral (42 % vs. 13 %, p < 0,0001). Le profil de toxicité était dominé par les effets secondaires habituels des anti-angiogéniques (hypertension artérielle, protéinurie), et d’autres toxicités de grade 3-4 non négligeables dans cette population en situation avancée : perte d’appétit (42 %), diarrhée (29 %), fatigue (28 %), syndrome main-pied (26 %), mucite (22 %).

Cancer du pancréas

Gemcitabine plus nab-paclitaxel dans les formes localement avancées

L’association gemcitabine plus nab-paclitaxel(gem-nabP) a démontré sa supériorité par rapport à la gemcitabine seule chez les patients atteints d’un adénocarcinome du pancréas (AP) métastatique [25] mais on ne disposait pas, jusqu’à l’ESMO 2019, d’étude randomisée chez les patients avec AP localement avancé. L’étude de phase II monobras LAPACT avait montré un taux de réponse de 35 %, 15 % de résection secondaire et une SSP médiane de 10,2 mois avec l’association gem-nabP dans cette situation [26].

L’étude de phase II randomisée GAP a évalué le gem-nabP vs. gemcitabine seule pour trois cycles, suivi d’une radiochimiothérapie avec capécitabine si la maladie était contrôlée [27]. L’objectif principal était le taux de progression après trois cycles. Cent vingt-quatre patients ont été inclus. L’objectif principal était atteint avec un taux de progression de 35,4 % avec le gem-nabP vs. 45,6 % avec la gemcitabine seule (p = 0,01). La SSP (médiane : 7,6 vs. 5,1 mois) et la SG (médiane : 13,1 vs. 10,7 mois) étaient aussi en faveur de l’association gem-nabP. Néanmoins, compte tenu de l’absence de remboursement en France du nab-paclitaxel, les schémas gemcitabine et FOLFIRINOX restent le standard dans cette indication et sont en cours d’évaluation comparative dans l’étude de phase III PRODIGE 29-NEOPAN.

Résécabilité des formes localement avancées après chimiothérapie d’induction

V. Kunzmann et al. ont présenté les résultats finaux de l’étude NEOLAP, phase II randomisée du groupe allemand AIO, évaluant une chimiothérapie d’induction par gem-nabP pour deux cycles suivideux cycles supplémentaires de gem-nabP ou de quatre cycles de FOLFIRINOX dans les AP localement avancés [28]. L’objectif principal était le taux de résection (R0/R1). Cent trente patients ont été inclus. Le taux de résection était de 30,6 % avec le gem-nabP vs. 45,0 % avec le FOLFIRINOX, et la SG de 17,2 mois vs. 22,5 mois, avec un taux de toxicités de grade 3-4 similaire (54,7 % vs. 53,0 %). Ces résultats confirment la faisabilité de la résection secondaire chez environ un tiers des patients atteints d’AP localement avancé après chimiothérapie d’induction, et sont en faveur du FOLFIRINOX en schéma préférentiel dans cette stratégie.

Cancer des voies biliaires

L’ivosidénib, anti-IDH1, première thérapie ciblée validée dans les cancers des voies biliaires

Les mutations de l’isocitrate déshydrogénase-1 (IDH1) sont présentes dans 10 % à 20 % des cholangiocarcinomes (CCA) intra-hépatiques et n’ont pas d’impact sur le pronostic des patients. L’ivosidénib (AG120) est un inhibiteur de la forme mutée d’IDH1. Dans une étude de phase I chez 73 patients, il avait montré un premier signal d’activité avec une SSP médiane de 3,8 mois et une SG médiane de 13,8 mois [29]. L’essai ClarIDHy est une étude de phase III randomisée 2:1, comparant l’ivosidénib (500 mg/jour en une prise orale en continu) vs. placebo chez des patients atteints de CCA muté IDH1 [30]. Le cross over était autorisé à progression chez les patients inclus dans le bras placebo. Sept cent quatre-vingts patients ont été screenés pour 185 inclus (91 % de CCA intra-hépatiques). L’étude était positive pour son objectif principal, avec une SSP médiane de 2,7 mois avec l’ivosidénib vs. 1,4 mois avec le placebo (HR = 0,37, p < 0,001) (figure 4). Le taux de contrôle était de 53 % avec l’ivosidénib vs. 28 % avec le placebo. Il existait une tendance sur la SG en faveur de l’ivosidénib (HR = 0,69, p = 0,06) malgré la part importante de cross over (n = 35/61) ; le bénéfice de SG devenait significatif après la prise en compte des cross over (HR = 0,47, p < 0,001). Le profil de toxicité était gérable (essentiellement : nausées, diarrhée et fatigue), avec 46,2 % de toxicités de grade 3-4 dans le bras ivosidénib vs. 35,6 % dans le bras placebo. L’ivosidénib avait tendance à ralentir la dégradation de la qualité de vie (échelles de fonction physique et émotionnelle) par rapport au placebo. Au total, l’ivosidénib est le premier traitement personnalisé à avoir démontré son efficacité en phase III dans les CCA. Ces résultats s’inscrivent plus largement dans le cadre du démembrement moléculaire des CCA intra-hépatiques (cf. article dans ce même numéro).

Activité du pémigatinib, anti-FGFR, dans l’essai de phase II FIGHT-202

Les résultats de cette étude sont détaillés dans l’article présent dans ce même numéro portant sur le symposium Incyte.

Carcinome hépatocellulaire (CHC)

CheckMate 459 : l’immunothérapie échoue à battre le sorafénib en première ligne

Le sorafénib est le traitement de référence en première ligne des CHC avancés. L’étude CheckMate 459 était une étude de phase III comparant nivolumab vs. sorafénib chez des patients ayant un CHC naïfs de traitement systémique, avec un score de Child A et un performance status (PS) 0-1 [31]. Sept cent quarante-trois patients ont été randomisés : 40 % étaient asiatiques, 28 % avaient un PS 1, et le taux d’alpha fœto-protéine (AFP) était ≥ 400 ng/mL chez 36 % ; 54 % avaient précédemment reçu un traitement locorégional. L’étude était négative pour son objectif principal (SG médiane : 16,4 vs. 14,7 mois, HR = 0,85, p = 0,075). Il existait une tendance en faveur d’un effet plus marqué chez les patients PD-L1 positifs (≥ 1 %, 18 % des patients), avec une SG médiane de 16,1 vs. 8,6 mois (HR = 0,80). La SSP n’était pas significativement différente entre les deux bras. Le taux de réponse était plus élevé avec le nivolumab (15 % vs. 7 %, Odds Ratio [OR] = 2,41, IC95 % : 1,48-3,92). Le profil de tolérance était en faveur du nivolumab avec moins de toxicités de grade 3-4 (22 % vs. 49 %), et une meilleure qualité de vie. Au total, l’objectif pré-spécifié de SG n’était pas atteint mais on observait une amélioration de la SG et du taux de réponse avec le nivolumab avec un profil de toxicité favorable. Ces résultats rappellent ceux obtenus en deuxième ligne avec le pembrolizumab dans l’étude de phase III KEYNOTE 240 présentée à l’ASCO 2019, elle aussi négative pour son objectif principal mais avec une tendance en faveur de l’immunothérapie pour la SG et la SSP, des réponses prolongées et une toxicité limitée [32]. Malgré ce profil clinique favorable, la négativité de ces études rend peu probable l’obtention d’une AMM en France.

Résultats prometteurs de l’association immunothérapie et anti-angiogénique

Comme exposé ci-dessus, les anti-PD-1/PD-L1 ont échoué à démontrer leur supériorité dans les études de phase III dans le CHC. Les CHC sont des tumeurs hypervasculaires, surexprimant le VEGF, et l’inhibition de cette voie augmente l’efficacité de l’immunothérapie dans les modèles pré-cliniques, donnant un rationnel pour la combinaison d’inhibiteurs de points de contrôle immunitaire et d’anti-angiogéniques. L’étude de phase IB GO30140 a évalué l’association atézolizumab (anti-PD-L1) plus bévacizumab en traitement de première ligne chez des patients atteints de CHC avancé, PS 0-1 [33]. Les patients étaient répartis en deux cohortes : une cohorte monobras, avec un score de Child jusqu’à B7, recevant la combinaison atézolizumab plus bévacizumab (objectif principal : taux de réponse RECIST v1.1 et tolérance), et une cohorte randomisée de patients Child A exclusivement, recevant l’atézolizumab seul ou associé au bévacizumab (objectif principal : SSP et tolérance). Dans la cohorte monobras (n = 104), 94 % des patients avaient un score de Child A, 57 % étaient asiatiques, 50 % PS 1, 36 % avaient un taux d’AFP ≥ 400 ng/mL et 54 % avaient un antécédent de traitement intra-artériel hépatique. Le taux de réponse était de 36 %, le taux de contrôle de 71 %, et la SSP médiane de 7,3 mois. Dans la cohorte randomisée (n = 119), 66% des patients étaient asiatiques, 56 % PS 1, 31 % avaient un taux d’AFP ≥ 400 ng/mL et 50 % avaient reçu un traitement intra-artériel hépatique. La SSP était supérieure avec la combinaison atézolizumab plus bévacizumab (5,6 vs. 3,4 mois, HR = 0,55, p = 0,01). Le taux de réponse était de 20 % vs. 17 % et le taux de contrôle de 67 % vs. 49 %. L’association était globalement bien tolérée et le profil de toxicité était celui attendu pour un anti-PDL1 et un anti-angiogénique ; des toxicités de grade 3-4 étaient observées chez 37 % vs. 14 % (principalement, protéinurie et hypertension artérielle). Suite à ces résultats encourageants, une étude de phase III évaluant cette association est en cours (IMbrave 150, NCT03434379).

Tumeurs neuroendocrines et tumeurs stromales gastro-intestinales

SANET-ep : étude de phase III positive du surufatinib dans les TNE non pancréatiques

Le surufatinib est un inhibiteur de kinases multicible à activité majoritairement anti-angiogénique (anti-VEGFR, -FGFR1 et CSF-1R). L’étude SANET-ep était une étude phase III randomisée 2:1 visant à comparer le surufatinib vs. placebo chez des patients atteints de TNE extra-pancréatiques avancées en progression [34]. Cent quatre-vingt-dix-huit patients ont été inclus. L’étude était positive pour son objectif principal, la SSP (médiane : 9,2 mois avec le surufatinib vs. 3,8 mois avec le placebo, HR = 0,33, p < 0,0001). Les données de SG étaient non matures, et le taux de réponse était de 10,3 % vs. 0 % (p = 0,0051). Le profil de toxicité était habituel pour ce type d’inhibiteur : principalement hypertension artérielle (36,4 % vs. 13,2 %), protéinurie (19,4 % vs. 0 %) et anémie (7, % vs. 2,9 %).

Essai INVICTUS : un nouvel inhibiteur multikinase validé dans les GIST en quatrième ligne

Les mutations de CKIT ou PDGFRA sont présentes dans 85 % des GIST et sont responsables d’une activation constitutionnelle de ces kinases. L’imatinib, le sunitinib et le régorafénib sont les traitements de référence respectivement en première, deuxième et troisième ligne. Il n’existe pas de traitement validé en quatrième ligne. Le riprétinib est un nouvel inhibiteur des formes mutées de c-KIT et PDGFR alpha. INVICTUS était une étude de phase III randomisée 2:1 évaluant le riprétinib vs. placebo en quatrième ligne et au-delà chez des patients atteints de GIST avancée [35]. Le cross over était autorisé à progression pour les patients randomisés dans le bras placebo. L’objectif principal était la SSP. Les tumeurs étaient majoritairement mutées KIT exon 11 (58 %), 16 % mutées KIT exon 9, 2 % mutées PDGFRA et 8 % sans mutation. Soixante-trois pour cent des patients étaient traités en quatrième ligne. L’étude était positive avec une amélioration nette de la SSP avec le riprétinib (6,3 vs. 1,0 mois, HR = 0,15, p < 0,0001). Le taux de réponse était de 9,4 % (n = 8, tous avec des réponses prolongées > 4 mois) vs. 0 % avec le placebo (p = 0,0504). La SG était aussi significativement améliorée (15,1 vs. 6,6 mois, HR = 0,36, p = 0,0004 ; 11,6 mois chez les patients ayant reçu secondairement le ripretinib, 1,8 mois en l’absence de cross over). Le profil de toxicité était favorable ; les toxicités de grade 3-4 rapportées étaient principalement l’anémie (9,4 %), les douleurs abdominales (7,1 %) et l’hypertension artérielle (7,1 %). Le riprétinib devient un nouveau traitement de référence en quatrième ligne dans les GIST avancées. Une étude de phase III est en cours évaluant le ripretinib vs. sunitinib en deuxième ligne après imatinib (INTRIGUE, NCT03673501).

Take home messages

  • L’ADN tumoral circulant est un facteur pronostique majeur chez les patients atteints de cancer colorectal opéré.
  • Le triplet d’inhibition encorafénib/binimétinib/cétuximab est un nouveau standard en deuxième ligne dans les cancer colorectaux métastatiques avec mutation de BRAF V600E.
  • Le nivolumab a fait la preuve de son efficacité vs. chimiothérapie de deuxième ligne dans les carcinomes épidermoïdes de l’œsophage avancés dans l’étude de phase III ATTRACTION-03.
  • L’ivosidénib, inhibiteur de la forme mutée d’IDH1, améliore la survie sans progression en phase III chez les patients atteints de cholangiocarcinome IDH1 muté dans l’étude ClarIDHy.
  • Le riprétinib est le nouveau traitement de référence en quatrième ligne des tumeurs stromales gastrointestinales avancées dans l’étude de phase III INVICTUS.

Liens d’intérêts

l’auteur déclare les liens d’intérêts suivants en rapport avec l’article : Coordinatrice nationale des études APACaP, APACaPOp PRODIGE 56, TEDOPaM PRODIGE 63, IMMUNOBIL PRODIGE 57 ; Interventions ponctuelles pour les laboratoires Servier, OSE Immunotherapeutics, Roche, AstraZeneca, Amgen, MSD, Novartis, Merck, Mylan, Incyte, Baxter.

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