ARTICLE
Auteur(s) : Nicolas
Boissel1, Antoine Toubert2, Delphine
Réa3
1Service d’hématologie adulte, Hôpital Saint-Louis,
Paris
2Unité INSERM U662, Institut universitaire
d’hématologie, Hôpital Saint-Louis, Paris
3Service de thérapie cellulaire, Hôpital Saint-Louis,
Paris
La prise en charge des patients atteints de leucémie myéloïde
chronique (LMC) a été transformée par le développement des
inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) dont l’imatinib est le chef de
file. Alors que l’allogreffe de moelle est encore considérée comme
le seul traitement curateur de la LMC, le succès incontestable des
ITK a modifié la façon d’envisager l’efficacité d’un traitement au
long cours dans cette pathologie. L’obtention d’une rémission
moléculaire complète sous imatinib n’est pas la règle, bien que ce
taux semble s’accroître progressivement au fur et à mesure que le
suivi des patients augmente [1]. Cette maladie résiduelle
persistante semble associée à l’existence de cellules souches
leucémiques quiescentes peu sensibles à cet ITK [2]. D’ailleurs, si
l’on suspend le traitement par imatinib chez des patients en
maladie résiduelle négative, une rechute moléculaire survient
rapidement chez environ la moitié d’entre eux [3]. La survenue
d’événements moléculaires secondaires expose une minorité de
patients à une résistance primaire à l’imatinib ou à une rechute en
cours de traitement. Les principaux mécanismes impliqués sont
l’acquisition de mutations de l’oncogène BCR-ABL, l’amplification
du gène BCR-ABL, la mise en jeu de kinases accessoires reprenant le
contrôle oncogénique perdu par BCR-ABL, et des phénomènes
pharmacologiques liés aux pompes d’influx/efflux [4].
La LMC est considérée comme un modèle de réponse immune
antileucémique. L’efficacité des réinjections de lymphocytes du
donneur dans deux tiers des cas de rechute après allogreffe en est
probablement la meilleure illustration [5]. D’autres arguments
indirects contribuent à étayer ce modèle. De nombreux antigènes de
tumeur ont été rapportés dans cette pathologie, qu’il s’agisse
d’antigènes dérivés de l’oncogène BCR-ABL, d’antigènes myéloïdes
(portéinase 3), ou d’antigènes ubiquitaires (WT-1,
télomérase/hTERT, PRAME, RHAMM…). Des réponses T cytotoxiques
spécifiques de ces antigènes ont été mises en évidence chez les
patients principalement traités par interféron α (IFNα) et après
allogreffe de CSH. De nombreuses anomalies du système immunitaire
ont été mises en évidence au diagnostic de la maladie et pourraient
contribuer à un échappement à l’immuno-surveillance. Des anomalies
quantitatives et qualitatives des cellules dendritiques (DC)
circulantes myéloïdes (mDC) et plasmacytoïdes (pDC) ont ainsi été
identifiées [6, 7]. Un défaut de polarisation des lymphocytes T en
faveur des populations Th2 est également observé et pourrait être
favorisé par la forte expression de VEGF dans l’environnement
leucémique [7, 8]. La production d’autres facteurs susceptibles
d’altérer la réponse antileucémique a été rapportée comme l’IL10 ou
le TGFβ qui sont connus pour moduler la réponse lymphocytaire T ou
la réponse NK [9]. La libération de MICA soluble par les cellules
leucémiques s’accompagne d’un défaut d’expression du récepteur
activateur NKG2D à la surface des cellules NK et des lymphocytes T
CD8+ et est susceptible d’inhiber la reconnaissance et la lyse des
cellules leucémiques [10].
Du fait de ce rôle potentiel du système immunitaire dans le
contrôle de la LMC, l’association d’immunothérapie aux ITK est
envisagée afin d’obtenir l’éradication de la maladie résiduelle
persistante. L’association de l’imatinib à l’IFNα est en cours
d’évaluation et des protocoles d’immunothérapie spécifique à base
d’antigènes ou de cellules dendritiques sont développés lors de
phases d’essais plus précoces. La question du retentissement de
l’imatinib sur les réponses immunes est donc d’actualité et a fait
l’objet de nombreuses observations chez l’homme et de travaux plus
fondamentaux. Ces effets immunomodulateurs sont relativement
controversés. Plusieurs observations soutiennent un effet
immunosuppresseur de cette molécule. Globalement, cet effet serait
la résultante des conséquences de l’imatinib sur l’hématopoïèse
d’une part, et sur les cellules immunes différenciées d’autre part.
A cet effet, sur les acteurs de l’immunité ou leur précurseur vient
s’ajouter une possible modulation de l’antigénicité de la cellule
tumorale par l’inhibition directe de son oncogène. Au contraire,
plusieurs études rapportent des effets correctifs de l’imatinib sur
le déficit immunitaire des patients induit par la maladie par le
jeu probable de la restauration d’une hématopoïèse normale. Des
effets immunostimulants de l’imatinib ont également été rapportés,
notamment sur les DC et les cellules NK.
Mode d’action et cibles de l’imatinib
L’imatinib, initialement développé comme inhibiteur des protéines
kinases C, agit comme compétiteur direct de l’ATP. Son activité
principale est dirigée contre les kinases de la famille ABL :
c-ABL, v-ABL, les protéines fusion BCR-ABL impliquées dans la LMC
ou la leucémie aiguë lymphoblastique Ph1+ (p210BCR-ABL
et p190BCR-ABL), ainsi que TEL-ABL [11]. Cette activité
s’étend également à deux récepteurs à tyrosine kinase (RTK) de
classe III que sont le récepteur KIT au stem-cell factor (SCF) et
le récepteur PDGF-Rα/β au platelet-derived growth factor (PDGF)
[12]. L’imatinib n’est pas ou peu actif sur d’autres tyrosines
kinases également impliquées dans l’oncogenèse. Il n’est notamment
pas actif sur les deux autres membres de la famille des RTK de
classe III que sont FLT-3 et c-FMS, ainsi que sur les tyrosine
kinases de la famille SRC (FGR, LYN ou LCK) qui peuvent être
impliquées dans l’échappement de la LMC à l’imatinib. L’imatinib
inhibe spécifiquement in vitro la croissance de lignées cellulaires
BCR-ABL+ ainsi que les cultures de progéniteurs
granulocytaire/macrophagique ou erythroïde (CFU-GM, BFU-E) de
patients atteints de LMC à des concentrations de l’ordre de 1 μM
[13]. Les concentrations plasmatiques en imatinib observées in vivo
lors de la prise journalière de référence de 400 mg sont de l’ordre
de 2 μM [14].
Imatinib et immunosuppression
Peu d’observations cliniques chez l’homme ou chez l’animal viennent
conforter un effet immunosuppresseur comparable à celui observé
sous d’autres traitements dont c’est directement la fonction. Dans
une cohorte de 771 patients traités par imatinib, 16 patients
(2 %) ont développé un zona [15]. Ces 16 patients avaient été
traités significativement plus longtemps par imatinib que les
patients ne développant pas de zona, mais ils avaient également
reçu plus de traitements préalables pour la LMC. A ce jour, chez
l’homme, aucune augmentation de l’incidence de cancer n’a été
rapportée sous imatinib. Un lymphome cutané lié à l’EBV a été
rapporté chez une femme de 70 ans à la dose de 500 mg/jour
d’imatinib. Ce lymphome a été spontanément régressif après
diminution de la dose journalière à 400 mg [16]. Un cas de
rémission de polyarthrite rhumatoïde a également été rapporté chez
une femme traitée depuis 2 mois par imatinib pour une LMC
[17]. Des observations indirectes ont également été rapportées chez
l’animal. Chez le rat traité pendant 2 ans à des doses de 30 à
60 mg/kg/j d’imatinib, une fréquence accrue de tumeurs
génito-urinaires a été observée [18]. Chez le rat toujours,
l’imatinib est susceptible d’empêcher la survenue de bronchiolite
oblitérante après allogreffe mismatch de trachée ou de néphropathie
chronique secondaire à une allogreffe mismatch de rein [19, 20].
Dans le modèle de souris lupique MRL/lpr, l’administration
d’imatinib diminue l’incidence de glomérulopathie mais également le
degré d’inflammation sur d’autres sites comme les glandes
salivaires, et fait également décroître le taux d’IgG circulantes
ainsi que le taux d’auto-anticorps [21]. Ces observations feraient
intervenir comme cible le PDGF-R à la surface des cellules
mésenchymateuses ou musculaires lisses plutôt qu’un effet direct
sur les cellules du système immunitaire.
Imatinib et hématopoïèse
Les effets de l’imatinib sur l’hématopoïèse sont nombreux.
L’interprétation des données in vivo chez les patients est toujours
rendue délicate par le fait que l’hématopoïèse au diagnostic est
très majoritairement d’origine leucémique. Il n’est donc pas
exceptionnel de voir le patient devenir très cytopénique sous
l’effet de l’imatinib, effet réversible au bout de quelques
semaines à quelques mois et attribué au délai de la reprise de
fonction d’une hématopoïèse normale jusqu’alors étouffée [22].
Toutefois, des neutropénies et des anémies plus modérées sont
rapportées dans des pathologies comme les tumeurs
gastro-intestinales stromales (GIST) où l’hématopoïèse est normale
[23]. Dans les LMC comme dans les GIST, cet effet cytopéniant est
dose-dépendant. Le retentissement de l’imatinib sur les autres
lignées cellulaires est moins rapporté. Chez des patients
préalablement traités par IFNα, le développement d’une
hypogammaglobulinémie IgG, IgA et IgM a été observé chez environ un
quart des patients [24]. Ces auteurs rapportent également
l’installation progressive d’une lymphopénie prédominant sur le
compartiment T. Nos résultats suggèrent une inhibition de la
dendritopoïèse myéloïde et plasmacytoïde par l’imatinib (figure 1A) [7]. Chez la
souris, l’administration d’imatinib inhibe l’expansion des cellules
dendritiques par Flt3-L alors que le récepteur Flt3 n’est pas une
cible de l’imatinib [25]. Cet effet s’accompagne d’une diminution
de l’effet antitumoral du Flt3-L. In vitro, l’imatinib inhibe la
différentiation de CSH CD34+ en cellules dendritiques en présence
de GM-CSF, IL4, TNFα et Flt3-L [26]. Dans cette étude, l’imatinib
testé à des concentrations thérapeutiques (1-5 μM) retentit sur
l’acquisition des marqueurs de différentiation de la DC comme CD1a,
et sur l’acquisition de molécules de costimulation comme CD80 et
CD40. La différenciation in vitro de CSH CD34+ en monocytes est
également inhibée par l’imatinib à des concentrations équivalentes
à celles employées en clinique, et ce indépendamment de la voie du
récepteur c-fms au M-CSF [27]. Les mécanismes qui sous-tendent
cette inhibition de l’hématopoïèse sont mal compris et pourraient
affecter la dendritopoïèse mais aussi la différenciation des
populations lymphoïdes avec dans les deux cas des conséquences sur
le développement des réponses immunes. Plusieurs cibles de
l’imatinib sont potentiellement impliquées comme KIT, PDGF-R ou
c-ABL. L’imatinib n’est pas sans effet sur la CSH CD34+
normale. L’expansion de ces cellules en présence de SCF, FLT3-L,
TPO, IL3, IL6 et G-CSF est inhibée de façon dose-dépendante in
vitro dès la dose de 0,1 μM, plus de 10 fois inférieure à celle
observée en clinique [28]. Les cultures de progéniteurs
granulomonocytaires (CFU-GM) et érythroïdes (BFU-E) sont également
inhibées [13, 28, 29]. L’absence d’effet sur des cultures à long
terme de progéniteurs plus immatures (cobblestone area-forming
cells [CAFC]) plaide pour un effet de l’imatinib au niveau du
progéniteur hématopoïétique qui épargne la cellule souche la plus
immature. Une implication du récepteur KIT au SCF n’a pas pu être
retenue [28]. La kinase ABL pourrait être ici une cible potentielle
de l’imatinib, les souris déficientes en ABL présentant un déficit
en progéniteur lymphocytaire B et du compartiment lymphocytaire T
[30].
Imatinib et cellules présentatrices d’antigène (CPA)
Les cellules différenciées du système immunitaire cibles d’un
potentiel effet immunosuppresseur de l’imatinib sont principalement
les APC et les lymphocytes T. Plusieurs études suggèrent que
l’imatinib interagit avec le processus de maturation des DC in
vitro (figure
1A). Ainsi, les DC dérivées de CD34+ présentent non
seulement des défauts de différentiation, mais également de
maturation et d’induction de réponses T cytotoxiques spécifiques
[26]. Les observations concernant la fonctionnalité des DC dérivées
de monocytes en présence d’imatinib sont plus divergentes. Appel et
al. rapportent un effet inhibiteur de l’imatinib sur la
différentiation et la maturation des Mo-DC [31]. Dans cette étude,
les Mo-DC maturées en LPS présentent des anomalies d’expression de
CD1a, CD86, CD80 et CD40 ainsi que des défauts d’expression d’IL12,
de chémokines comme CCL2, CCL3 (MIP1α) et CCL5. Ces Mo-DC ont perdu
la capacité d’induire une réponse T spécifique. L’action de
l’imatinib ferait intervenir les facteurs de transcription de la
famille NF-kB RelA, RelB impliqués dans la différentiation et la
fonction des DC [32, 33], ainsi que la voie PI3K/Akt. D’autres
études ne rapportent qu’une inhibition modérée de l’expression
d’IL12 sans anomalie phénotypique de différentiation et de
maturation [34]. Il est probable que les modalités de préparation
de ces DC (CD34 ou monocyte, purification, cocktail de
différentiation et d’activation….) expliquent ces disparités.
In vitro, la production de TNFα par les monocytes et les
macrophages sous l’effet du LPS est inhibée à des concentrations
thérapeutiques d’imatinib (1-5 μM) [35]. Là encore, l’action de
l’imatinib fait intervenir une inhibition de la voie NF-κB
responsable de l’expression de cette cytokine dans ce contexte.
L’effet sur les monocytes semble passer par l’inactivation
indirecte par l’imatinib de la kinase IκB dont dépend l’activation
de NF-κB. En corollaire de cet effet in vitro, l’imatinib est
susceptible de prévenir la survenue d’hépatite murine induite par
la concavaline A ou l’association D-galactosamine/LPS dont la
physiopathologie passe par l’activation des cellules de Küppfer et
la libération de TNFα [35]. De façon intéressante, il a été
également démontré que l’imatinib est susceptible d’inhiber une
réaction d’hypersensibilité retardée (HSR) induite par l’haptène
NP-O-Su [36].
Effets de l’imatinib sur les fonctions lymphocytaires T
A cette action inhibitrice des cellules présentatrices d’antigène
vient s’ajouter une inhibition de la prolifération lymphocytaire T
bien démontrée in vitro (figure 1B) [34, 36-38].
Cette inhibition de prolifération n’est pas spécifique de
l’antigène. Elle est également observée après stimulation par PHA
ou anti-CD3/CD28 [34, 37]. A des concentrations obtenues en
clinique, l’imatinib modifie modérément l’activation des cellules T
et l’augmentation de l’expression de CD25 et de CD69 qui accompagne
cette activation. Cette inhibition est plus importante au-delà de 5
à 10 μM et s’accompagne alors d’une diminution de sécrétion d’IL2.
Dans toutes ces études, il a été montré que l’imatinib n’agissait
pas en induisant un excès d’apoptose. Pour expliquer ce phénomène,
plusieurs cibles de la voie d’activation du TcR ont été
investiguées. La déphosphorylation de LCK et l’inactivation de
NF-κB sont observées à des concentrations supérieures à 10 μM alors
qu’une inhibition de la phoshorylation de ERK, qui n’est pas non
plus une cible connue de l’imatinib, est observée dès 1 μM [36]. La
kinase LCK est susceptible de phosphoryler la séquence ITAM du TcR
qui recrute ZAP70, protéine clé de l’activation lymphocytaire T. La
phosphorylation de ZAP70 est également inhibée dès la concentration
de 5 μM [37]. La cible exacte de l’imatinib dans l’inhibition
lymphocytaire T reste donc à déterminer et n’est sans doute pas
unique. Il est possible que la kinase c-ABL joue un rôle direct
dans ces observations. Les souris pourvues d’une protéine ABL
déficiente sont lymphopéniques et présentent une atrophie thymique
et splénique [30]. Les lymphocytes T dépourvus d’ABL présentent un
défaut d’activation après stimulation du TcR [39].
In vivo, les effets de l’imatinib sur les populations
lymphocytaires sont moins bien documentés. Récemment, les
conséquences de l’administration d’imatinib chez des souris
exposées aux virus de la chorioméningite lymphocytaire (LCMV) et de
la stomatite vésiculaire (VSV) ont été rapportées [40]. L’imatinib
ne semble pas empêcher le développement des réponses primaires B et
T ainsi que la clairance virale faisant suite à la primo-infection.
Cependant, l’imatinib inhibe l’expansion des cellules T mémoires et
retarde la clairance virale chez des souris exposées au virus après
transfert de lymphocytes T mémoires spécifiques du virus (figure 1B). Cet effet
inhibiteur de l’expansion lymphocytaire T mémoire ne semble pas
s’accompagner d’une modulation d’expression d’IFNγ ou de TNFα
[40].
Modulations de l’immunogénicité de la cellule leucémique
Le dernier effet apparenté à un effet
« immunosuppresseur » de l’imatinib pourrait être le fait
d’une modulation de l’immunogénicité de la cible leucémique
elle-même (figure
2). Théoriquement, l’inhibition de l’oncogène dans la
cellule tumorale peut avoir pour conséquence d’inhiber le phénotype
tumoral de la cellule, et notamment, l’expression d’antigènes
tumoraux. La modulation de l’expression par l’imatinib d’oncogènes
induits par BCR-ABL, ainsi que de BCR-ABL lui-même, a été rapportée
[41]. Le principal antigène du soi de la lignée myéloïde surexprimé
dans le contexte des leucémies myéloïdes est la protéinase 3, une
sérine protéase des granules azurophiles. Un peptide commun à la
protéinase 3 et à la neutrophile élastase appelé PR1 et fixant
HLA-A0201 est susceptible d’induire in vitro une réponse
cytotoxique contre les cellules leucémiques et pas contre les
cellules de moelle normale [42, 43]. Des lymphocytes T spécifiques
de PR1 ont pu être identifiés chez la majorité des patients
atteints de LMC en réponse sous IFNα ou après allogreffe de CSH
[44]. Le taux de CTL dirigés contre PR1 après traitement par IFNα a
été corrélé au taux de rémission cytogénétique [44].
L’administration d’imatinib chez les patients entraîne une perte
d’expression rapide (dès 3 jours) de l’expression de la
protéinase 3 alors que l’IFNα augmente l’expression de cet antigène
tumoral [45]. Chez les patients en bonne réponse après imatinib, il
existe significativement moins de CTL anti-PR1 qu’après traitement
par IFNα [45, 46]. L’expression d’autres antigènes tumoraux
identifiés dans la LMC est inhibée par l’imatinib comme hTERT [47]
ou la survivine [48]. Bien que l’action directe de l’imatinib sur
le lymphocyte T soit difficile à dissocier de ces observations, la
modulation de l’expression des antigènes tumoraux peut donc
également être impliquée dans l’inhibition des réponses
immunitaires spécifiques antileucémiques.
La réponse antileucémique met également en jeu les acteurs de
l’immunité non spécifique que sont les cellules NK. Comme dans la
réponse lymphocytaire T spécifique, cette implication repose pour
beaucoup sur les observations du risque de rechute après greffe.
Lors d’allogreffe de CSH en condition haplo-identique, une
diminution importante des taux de rechute a été observée lorsque le
mismatch HLA conduit à une perte de reconnaissance du HLA des
cellules leucémiques par les récepteurs inhibiteurs KIR des
cellules NK du donneur [49, 50]. Plus récemment, plusieurs équipes
dont la nôtre, ont mis en évidence dans la LMC l’expression de
ligands du récepteur activateur NKG2D, dont les molécules MICA [10,
51-53]. Celles-ci sont induites par le stress génotoxique et
fréquemment exprimées dans des tumeurs épithéliales, mais également
des hémopathies malignes d’origine myéloïde [54]. Nous avons montré
que l’oncogène BCR-ABL est responsable de l’expression à la surface
des CSH CD34+ de l’antigène MICA [10]. Dans un modèle de
lignée leucémique BCR-ABL+, on observe sous l’effet de l’imatinib
une diminution rapide de l’expression de MICA qui s’associe à une
perte de susceptibilité des cellules tumorales à la lyse NK. De
même, dans un modèle murin de LMC, l’activation des NK par les DC
est inhibée par l’imatinib qui diminue l’expression induite par
BCR-ABL des ligands de NKG2D par les DC [52]. Sous l’effet de
l’imatinib, d’autres modifications d’expression de MICA ont été
rapportées comme une modification de glycosylation et de
distribution membranaire [55]. Ces résultats suggèrent que
l’imatinib pourrait diminuer la reconnaissance par NKG2D de la
cellule souche leucémique, qui constitue le compartiment le moins
sensible à l’effet cytotoxique de l’imatinib et qui est impliquée
dans les rechutes observées à l’arrêt de l’inhibiteur.
Imatinib et immunostimulation
Plusieurs études suggèrent au contraire que l’imatinib pourrait
jouer un rôle de stimulateur du système immunitaire, ou du moins de
restauration des anomalies liées à la présence de la maladie au
diagnostic. Sous imatinib, des patients réfractaires ou intolérants
à l’IFNα augmentent leurs taux de cellules T productrices d’IFNγ
[56]. Un retour à des taux comparables à des sujets sains est
observé en cas de réponse cytogénétique majeure. Sous traitement
par imatinib, une restauration progressive de la fonction des pDC
est également rapportée [6]. L’imatinib favoriserait in vitro la
dendritopoïèse des pDC à partir des CSH CD34+. Sous
imatinib, la fonction des pDC des patients en rémission
cytogénétique complète est normale alors que leur nombre et leur
fonction restent altérés en cas de mauvaise rémission
cytogénétique.
Un rôle immunostimulateur de l’imatinib a été suggéré par
différents travaux (figure 3). Dans un modèle
murin, Wang et al. montrent que l’exposition à l’imatinib de DC ou
de macrophages péritonéaux durant leur maturation en LPS accroît la
production d’IFNγ et d’IL2 par des lymphocytes CD4+
[57]. Dans ces conditions, ces cellules présentatrices d’antiogène
(APC) sont également capables, en présence d’imatinib, de supprimer
l’état de tolérance de lymphocytes CD4+ issus de souris porteuses
de tumeurs. L’imatinib induit une augmentation de production d’IL12
et d’IL1 en présence de LPS. Les conditions d’exposition à
l’imatinib des APC dans cette étude diffèrent sensiblement de
celles rapportant un effet immunosuppresseur, ce qui pourrait en
partie expliquer ces observations contradictoires. Ces résultats
sont cependant cohérents avec ceux observés par Zen et al. dans un
modèle de leucémie murine BCR-ABL+ [58]. Dans ce modèle, l’imatinib
potentialise l’immunothérapie antitumorale à base de DC chargées
avec des lysats cellulaires riches en protéines chaperones. Là
encore, l’administration d’imatinib augmente la production d’IFNγ
par les CTL spléniques, ainsi que la fréquence des précurseurs
cytotoxiques. Il est toutefois à noter que les doses d’imatinib
administrées aux souris sont près de 2 à 4 fois supérieures à
celles rapportées dans les autres études (600 mg/kg/j). Un effet
indirect sur le système immunitaire par le biais de la tumeur n’est
donc pas exclu : diminution drastique de la masse tumorale et
des effets immunosuppresseurs liés à la tumeur, potentialisation de
l’immunogénicité de la tumeur par des phénomènes d’apoptose.
Contexte des tumeurs gastro-intestinales stromales
Un effet immunostimulateur de l’imatinib a été rapporté sur des
cibles peu étudiées jusqu’alors. Borg et al. se sont intéressés à
la réponse NK dans les tumeurs gastro-intestinales stromales (GIST)
[59]. De l’observation initiale que certains patients atteints de
GIST ne présentant pas de mutation du récepteur KIT sensible à
l’imatinib répondaient tout de même à l’imatinib, une activation
des cellules NK a été mise en évidence. Dans un modèle murin, cette
activation est dépendante des DC et de l’inactivation de KIT par
l’imatinib. Les patients atteints de GIST présentent une
augmentation du taux circulant de NK producteur d’IFNγ, cette
activation des NK étant prédictive d’une meilleure survie sans
progression. Cette observation dans les GIST tranche avec celle
rapportée par la même équipe dans la LMC, où l’imatinib diminue
l’activation des NK par les DC BCR-ABL+ par une action cette
fois-ci directe sur l’oncogène [52]. Le taux de DC BCR-ABL+ étant
censé diminuer rapidement avec le rétablissement de l’hématopoïèse
normale chez les patients sous imatinib, il serait intéressant de
savoir si l’imatinib exerce le même type d’activité sur
l’interaction DC-NK chez les patients en bonne rémission
moléculaire.
Imatinib et cellules dendritiques tueuses (IKDC)
L’action immunostimulatrice de l’imatinib s’est récemment étendue à
une nouvelle entité de DC (IKDC) identifiée chez la souris et
susceptible de cytotoxicité vis-à-vis de cibles tumorales [60]. Ces
IKDC partagent des caractéristiques des cellules NK et des pDC,
produisent de l’IFNγ, et expriment NKG2D. L’équivalent de ces IKDC
chez l’homme ainsi que la cible moléculaire potentielle de
l’imatinib chez ces DC ne sont, à ce jour, pas connus.
Conclusion
En conclusion, l’action de l’imatinib sur le système immunitaire
est donc complexe. Par l’inhibition rapide de l’hématopoïèse
tumorale, cette thérapie ciblée restaure une hématopoïèse
majoritairement normale et donc la différenciation d’acteurs immuns
BCR-ABL- potentiellement dépourvus des anomalies induites par cet
oncogène. Cet effet antitumoral a également pour conséquence de
faire disparaître les facteurs immunosuppresseurs liés à la
leucémie. Les effets directs de l’imatinib sur l’hématopoïèse
normale et sur le système immunitaire restent incertains. Il est
d’autant plus difficile de relier l’ensemble des observations in
vivo et in vitro, chez l’homme et chez l’animal que, dans la
plupart des cas, l’identification de la cible moléculaire de
l’imatinib fait défaut et que, de surcroît, celle-ci est
probablement de nature multiple. L’enjeu thérapeutique dans la LMC
reste l’éradication de la maladie que seule l’immunothérapie de
l’allogreffe de CSH a jusqu’à ce jour permis d’obtenir. Des ITK de
seconde génération sont en phase de commercialisation ou de
développement et n’ont pas, à ce jour, démontré d’activité sur la
CSH BCR-ABL+ quiescente, ni de capacité à éradiquer la maladie. Les
mécanismes d’échappement à l’imatinib par la survenue de mutations
de résistance de l’oncogène restent d’actualité avec ces
inhibiteurs de 2e ligne. L’immunothérapie antileucémique
reste donc une thérapeutique prometteuse, particulièrement en
condition de maladie résiduelle minime, ce qui est observé chez la
quasi-totalité des patients sous ITK. La poursuite des études des
interactions entre les ITK et le système immunitaire est nécessaire
pour définir la séquence optimale entre ces thérapeutiques.
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