Reservoir in HIV infection

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Le terme de réservoir est très souvent employé dans l'infection à VIH, y compris par de nombreuses équipes anglo-saxonnes. Selon les auteurs, il représente des notions différentes, ce qui ajoute une certaine confusion aux débats. Pour certains, le mot réservoir est employé au pluriel : il s'agit soit de cellules capables de produire du virus [1], soit de sites tels les territoires ganglionnaires abritant de nombreuses cellules infectées. Le terme de compartiments est encore différent, il évoque des sites autonomes de réplication virale [2, 3]. C'est en fait la notion de réservoir, au sens de réserve ou de stock de virus, qui apparaît la plus intéressante car elle apporte un éclairage nouveau sur l'infection à VIH en renforçant l'idée que le réservoir viral constituant le socle sur lequel se bâtit l'infection mériterait la plus grande attention.

Les études réalisées in vitro sur des cellules infectées ont apporté de nombreux résultats sur le statut réel du provirus intégré et des formes virales non intégrées [4]. Pour certains, ces dernières seraient des formes labiles, marqueurs d'infection récente, alors que, dans deux publications récentes, les résultats montrent qu'il s'agirait de formes virales stables peu abondantes et dont le rôle exact au sein des différentes phases de réplication virale reste encore mal défini [5, 6]. Le provirus intégré semble être très majoritaire et particulièrement stable [7] ; on peut le détecter dans de nombreuses populations de lymphocytes T CD4⁺ et particulièrement dans les cellules mémoires CD45RO. Cela est un point essentiel pour la stabilité de l'infection virale, ajouté au fait de la stabilité du provirus dans les cellules infectées. En effet, la protection et la pérennité des cellules mémoires sont des fonctions majeures du système immunitaire qui doit protéger ces cellules pour maintenir une mémoire immunitaire toute la vie du sujet. De plus, il faut rappeler que la production de nouvelles cellules infectées n'est pas le seul fait de la réplication virale, la division cellulaire est sans aucun doute une méthode de persistance virale très efficace. Au total, non seulement le système immunitaire ne peut atteindre le provirus, ni éliminer les cellules infectées latentes, mais, de plus, il les protège pour maintenir la mémoire immunitaire. Le VIH a donc bien choisi son réservoir cellulaire qui est idéal pour maintenir la persistance virale toute la vie du sujet.

Dans un tel contexte, on comprend que l'objectif d'éradication virale n'est pas des plus simples et que la seule utilisation de molécules antirétrovirales virostatiques ne peut résoudre le problème de l'infection à VIH à long terme. Une excellente revue de la littérature, récemment publiée par le groupe de Siliciano, a utilisé le terme de challenge des réservoirs viraux dans l'infection à VIH [8] ; même si ce mot de défi est un peu faible face à l'emprise du virus sur l'organisme, il souligne la nécessité de définir de nouveaux objectifs des traitements. L'étude du réservoir, ou du stock de cellules infectées latentes, permettrait d'élaborer ces nouvelles stratégies thérapeutiques.

Les travaux récemment menés en France au sein des études de cohortes de sujets séropositifs nous ont permis d'explorer ce réservoir viral. L'étude du stock de cellules infectées circulantes, par la quantification de l'ADN proviral dans les cellules sanguines périphériques par PCR-ADN, a montré sa diversité, avec pour certains patients la présence de moins de 100 copies/million de cellules monucléées (PBMC), alors que, pour d'autres, ce stock peut être dix à cent fois supérieur. De fait, il paraissait intéressant d'étudier ce marqueur dans le contexte de l'histoire naturelle de l'infection et dans celui de la réponse aux traitements.

L'analyse de la valeur prédictive du taux d'ADN proviral au sein de la cohorte Seroco (suivi longitudinal de sujets séropositifs) a montré que ce marqueur était prédictif du risque de réduction des lymphocytes T CD4⁺ en deçà de 200/mm³, de progression vers le sida et vers la mort, cela indépendamment du nombre des cellules T CD4⁺ et du taux d'ARN-VIH plasmatique [9]. L'étude d'échantillons de sujets présentant une primo-infection à VIH et suivis dans la cohorte Primo a montré que ce stock de cellules infectées latentes s'établissait très tôt en début d'infection [10]. L'ADN proviral représente le niveau et la capacité des cellules infectées latentes à produire du virus, alors que l'ARN-VIH plasmatique caractérise les virus produits, leur nombre, leur vitesse de réplication et leur fitness. Ces différentes formes virales sont présentes dans l'ensemble de l'organisme, et le nombre total de cellules infectées est estimé entre 10⁶ et 10⁷, dont la majorité est présente dans les territoires lymphocytaires. La dynamique de cette infection est non seulement liée à celle de cycles continus de réplication virale, mais elle est aussi amplifiée par la circulation sanguine qui redistribue cellules infectées (productrices ou non) et particules virales ayant été produites dans des sites très divers. Les monocytes participent aussi à cette double dynamique, puisqu'ils présentent environ 10 % du stock présent au niveau tissulaire dans les macrophages infectés [11].

Dans le contexte de suivi virologique de traitements, plusieurs équipes ont rapporté des résultats de leur impact relativement modeste sur le stock d'ADN proviral, qu'il s'agisse de sujets en infection chronique ou traités au moment de la primo-infection [10, 12, 13]. Les antirétroviraux n'ont aucun impact direct sur le provirus, ils ont un effet indirect en empêchant l'infection de nouvelles cellules par blocage de la réplication virale. Cet effet très modeste sur le stock cellulaire renforce l'idée que l'éradication virale n'est pas accessible avec les traitements antirétroviraux actuels.

L'ensemble des résultats récents obtenus au sein d'études portant sur le réservoir viral, c'est-à-dire sur les réserves de virus présentes sous formes de cellules infectées à longue durée de vie, donne un nouvel éclairage sur la complexité de la physiopathologie de cette infection virale. Ils montrent que les seules études in vitro ne permettront pas d'explorer l'équilibre immuno-virologique si différent d'un patient à l'autre et résultant de relations hôte-virus très complexes. Ils conduisent à penser que le seul moyen de déjouer le virus est d'aider le système immunitaire à contrôler l'infection virale en stabilisant le stock viral à un niveau qui n'implique pas une destruction cellulaire importante. C'est l'utilisation d'associations d'immunothérapies à des trithérapies antivirales classiques qui nous a permis d'explorer de telles pistes et les résultats obtenus chez des sujets recevant de l'interleukine 2 ou de l'interféron pégylé sont très informatifs à ce titre [14, 15].

En conclusion, considérer ce réservoir VIH comme un véritable bloc de béton, établi très tôt et quasi inattaquable, est sans doute une vision personnelle qui ne sera peut-être pas partagée par tous les lecteurs. Elle apporte cependant un point de vue différent aux débats, même si elle n'engage que l'auteur de cet éditorial.

Références

1. Chun TW, Fauci A. Latent reservoirs of HIV : obstacles to the eradication of virus. Proc Natl Acad Sci USA 1999 ; 96 : 10958-61.

2. Tachet A, Dulioust E, Salmon D, et al. Detection and quantification of HIV-1 in semen : identification of a subpopulation of men at high potential risk of viral sexual transmission. AIDS 1999 ; 13 : 823-31.

3. Marras D, Bruggeman LA, Gao F, et al. 2002. Replication and compartmentalization of HIV-1 in kidney epithelium of patients with HIV-associated nephropathy. Nature Med 2002 ; 8 : 522-6.

4. Sharkey M, Teo I, Greenough T, et al. Persistence of episomal HIV-1 infection intermediates in patients on highly active antiretroviral therapy. Nature Med 1999 ; 6 : 76-81.

5. Butler S, Johnson E, Bushman F. Human immunodeficiency virus cDNA metabolism : notable stability of two-long terminal repeat circles. J Virol 2002 ; 76 : 3739-47.

6. Pierson T, Kieffer T, Ruff C, Buck C, Gange S, Siliciano R. Intrinsic stability of episomal circles formed during human immunodeficiency virus type 1 replication. J Virol 2002 ; 76 : 4138-44.

7. Finzi D, Blankson J, Siliciano J, et al. Latent infection of CD4⁺ T cells provides a mechanism for lifelong persistence of HIV-1, even in patients on effective combination therapy. Nature Med 1999 ; 5 : 512-7.

8. Pierson T, McArthur J, Siliciano R. Reservoirs for HIV-1 : mechanisms for viral persistence in the presence of antiviral immune responses and antiretroviral therapy. Annu Rev Immunol 2000 ; 18 : 665-708.

9. Rouzioux C, Hubert J, Burgard M, and the Seroco Study Group. 9-12 July 2001. Early HIV-1 DNA level predicts disease progression and death independently of HIV-RNA level and CD4 cell count. First IAS Conference on AIDS, Buenos Aires.

10. Ngo-Giang-Huong N, Deveau C, Da Silva I, et al. Proviral HIV-1 DNA in subjects followed since primary HIV-1 infection who suppress plasma viral load after one year of highly active antiretroviral therapy. AIDS 2001 ; 15 : 665-73.

11. Lambotte O, Taoufik Y, de Goer M, Wallon C, Goujard C, Delfraissy J. Detection of infectious HIV in circulating monocytes from patients on prolonged highly active antiretroviral therapy. J Acquir Immune Defic Syndr 2000 ; 23 : 114-9.

12. Burgard M, Izopet J, Dumon B, et al. HIV RNA and HIV DNA in peripheral blood mononuclear cells are consistent markers for estimating viral load in patients undergoing long-term potent treatment. AIDS Res Hum Retroviruses 2000 ; 16 : 1939-47.

13. Yerly S, Perneger T, Vora S, et al. Decay of cell-associated HIV-1 DNA correlates with residual replication in patients treated during acute HIV-1 infection. AIDS 2000 ; 14 : 2805-12.

14. Gougeon ML, Rouzioux C, Liberman I, et al. Immunological and virological effects of long term IL-2 therapy in HIV-1-infected patients. AIDS 2001 ; 15 : 1729-31.

15. Emilie D, Burgard M, Lascoux-Combe C, et al. Early control of HIV replication in primary HIV-1 infection treated with antiretroviral drugs and pegylated IFN alpha : results from the primoferon A (ANRS 086) Study. AIDS 2001 ; 15 : 1435-7.