ARTICLE
La transplantation hépatique, mise au point par
T.E. Starzl en 1963, a révolutionné l'hépatologie.
Cette intervention complexe consiste à réaliser une hépatectomie
totale et à réimplanter orthotopiquement un greffon d'origine
cadavérique. Depuis 1982, la ciclosporine puis, en 1990, le tacrolimus
préviennent efficacement le rejet d'organe. Les résultats
à long terme sont bons puisque, à 10 ans, la survie des
patients se stabilise autour de 70 % [1].
Les deux grandes pathologies conduisant à la transplantation
hépatique sont les cirrhoses liées à l'alcool et
celles liées aux virus des hépatites B (VHB) ou C (VHC).
L'importance relative de ces deux groupes dépend des pays concernés.
Dans tous les cas, c'est au stade de cirrhose décompensée
et, plus rarement, de carcinome hépatocellulaire que se pose
l'indication d'une transplantation hépatique. Malgré l'ablation
du foie infecté, l'infection par le VHB ou le VHC récidive
spontanément après la transplantation hépatique,
conduisant à une hépatite sur le greffon, voire au développement
d'une cirrhose. C'est la « récurrence » terme
anglo-saxon consacré de l'infection sur le greffon [2,
3].
Le modèle
de la transplantation hépatique en
hépatovirologie
La réinfection virale des greffons ne concerne que quelques
milliers de patients dans le monde et ne peut être considérée
comme un réel problème de santé publique. De plus,
les thérapies antivirales sont aujourd'hui efficaces dans le
cas du VHB et l'évolution de la maladie est relativement lente
dans le cas du VHC. De ce fait, il n'existe pas à moyen terme
(10 ans) de modification de la survie chez les patients transplantés
pour une hépatopathie virale. Les résultats sont comparables
(pour le VHC) ou supérieurs (pour le VHB) à ceux obtenus
pour d'autres étiologies. Cependant, la récidive de ces
infections virales sur le greffon hépatique est une situation
intéressante au plan virologique pour les raisons suivantes :
- le foie infecté, siège principal de
la réplication du VHB ou du VHC, est retiré, soulignant
alors l'importance potentielle de sites extrahépatiques de réplication
virale ;
- une immunosuppression par ciclosporine ou tacrolimus
diminue théoriquement la réponse immunitaire humorale ou
cellulaire dirigée contre le virus ;
- l'incompatibilité habituelle des complexes
majeurs d'histocompatibilité entre donneur et receveur diminue
théoriquement l'efficience des lymphocytes cytotoxiques spécifiques
préexistant à la greffe.
Dans ce contexte particulier, l'effet pathogène
direct des virus hépatotropes va être théoriquement
amplifié, alors que celui de la réponse immune antivirale
sera moins déterminant.
Un des intérêts de la transplantation hépatique
comme modèle d'infection est celui d'une infection hépatique
aiguë puis chronique par un virus hépatotrope pour laquelle
on dispose de nombreux prélèvements biologiques réalisés
prospectivement. Cette situation est exceptionnelle chez le sujet immunocompétent.
Sur le plan thérapeutique, en raison du mauvais pronostic des
infections par le VHB ou le VHC après transplantation, cette
population bénéficie souvent plus tôt que les autres
des nouvelles approches thérapeutiques.
Pathogénie virale
après transplantation hépatique
Il existe un haut niveau de réplication du VHC
ou du VHB après réinfection du greffon [ 4,
5]. Dans le cas du VHB, l'évolution sans traitement prophylactique
est souvent rapidement sévère, influençant directement
la survie du patient [ 6]. Une forme particulière
est l'hépatite fibrosante cholestasiante, caractérisée
par une accumulation de protéines d'enveloppe et de capside virale
dans le cytoplasme hépatocytaire et une insuffisance hépatique
rapidement mortelle [ 7]. Cette forme rare est proche
de ce qui est constaté chez certaines souris transgéniques
pour le VHB, suggérant fortement que c'est la pathogénicité
directe des protéines du VHB qui est impliquée. Le plus
souvent, la récidive virale B ou C induit sur le greffon hépatite
chronique et cirrhose sans particularité histologique notable.
Dans le cas du VHC, la récidive ne semble pas diminuer la survie
des patients avec le recul actuel. L'infection virale C est néanmoins
plus sévère que chez le sujet immunocompétent et
conduit à une récidive de la cirrhose chez environ 20 %
des transplantés après 8 ans (étude européenne
sur 652 patients, manuscrit en préparation, figure
1). Cette progression est nettement plus rapide que dans la population
immunocompétente. Dans un très faible nombre de cas, une
forme plus sévère, proche de l'hépatite cholestasiante,
a été décrite [ 8]. Nous avons
quantifié l'ARN du VHC intrahépatique lors de l'évolution
de ces formes rares et n'avons pas retrouvé de réplication
particulièrement forte, contrairement à ce qui est observé
pour le VHB. Une des hypothèses pourrait être une pathogénicité
biliaire du VHC dans un contexte d'immunosuppression. En raison de l'immunodépression et du haut niveau
de réplication, il est intéressant de rechercher d'éventuelles
corrélations entre le génotype viral (au sens large du terme)
et la sévérité de la maladie. Il semble exister une
influence des séquences nucléotidiques virales sur la sévérité
de la récidive. Ainsi, dans le cas du VHB, les souches porteuses
de mutation à l'origine d'un codon stop dans la région codant
pour la capside virale semblent associées à des maladies
plus sévères [9]. Dans le cas du VHC, différents
groupes viraux (génotypes) déduits de la comparaison phylogénique
des souches ont été décrits [ 10].
Parmi eux, le génotype 1b, rencontré majoritairement (75
%) chez les patients porteurs d'hépatopathies graves [ 11]
en Europe, semble également associé à des récidives
histologiques plus graves sur le greffon [ 12- 14]
(figure 2). L'influence
de ce génotype n'a pourtant pas été retrouvée
par toutes les équipes. Notamment, ces résultats n'ont pas
été confirmés aux États-Unis où la
prévalence du génotype 1b est particulièrement faible
(30 %) dans la population [15]. Il est aujourd'hui important de déterminer
si des souches particulières de génotype 1 sont associées
à une maladie plus grave. De manière plus générale,
l'apport de la connaissance des génotypes du VHC a été
de démontrer certaines relations entre séquences virales
et phénotype clinique. Néanmoins, la définition purement
phylogénique de cette classification est artificielle et il est
probable que le génotype viral n'est que le marqueur indirect de
souches ou de mutations directement impliquées dans une pathogénicité
accrue avant ou après transplantation.
L'interprétation d'un effet directement pathogène des
virus hépatotropes lors de la transplantation hépatique
doit être nuancée. L'immunosuppression est progressivement
diminuée après transplantation hépatique et nous
avons montré une diminution de la réplication du VHC dans
le foie lors de l'apparition des lésions d'hépatite chronique
[16]. Cela suggère qu'une réponse probablement immunitaire
dirigée contre le VHC se développe dans ce contexte. Dans
nos travaux, la diminution de la réplication hépatique
lors de la progression vers l'hépatite chronique était
plus prononcée pour le génotype 1b. Cela suggère
que ce génotype induit une réponse immunitaire plus forte
et donc des lésions hépatiques plus sévères
s'installant plus rapidement que pour les autres génotypes. Par
ailleurs, chez le sujet immunocompétent infecté par le
génotype 1b, une expression accrue des molécules du complexe
majeur d'histocompatibilité de classe I ainsi que de l'ICAM-1
a été rapportée, suggérant que ce génotype
induit une réponse immune plus marquée que les autres
génotypes [17]. Chez le transplanté, la charge virale
intrahépatique mesurée au moment de l'hépatite
aiguë était très significativement prédictive
de l'évolution vers la cirrhose. Ainsi, lors de la récidive
de l'infection par le VHC, il existe sans doute une première
phase au cours de laquelle la pathogénicité directe du
virus s'exprime, suivie d'une deuxième phase probablement médiée
par la réponse immune antivirale. Il est intéressant de
noter que l'incidence du rejet du greffon est plus élevée
chez les patients infectés par le VHC que chez ceux infectés
par le VHB [18], suggérant que le statut immunologique des patients
transplantés est directement influencé par l'infection
virale.
Compartimentation de
l'infection virale et transplantation hépatique
Au cours des infections chroniques par le VHC [19, 20]
ou le VHB [21], l'infection de cellules non hépatocytaires, essentiellement
les cellules mono-lymphocytaires, est probable. Les populations virales
localisées dans ces sites extrahépatiques peuvent présenter
des différences de séquences nucléotidiques et peptidiques
nettes avec les populations hépatiques [22-25]. C'est la «
compartimentation » des génomes viraux, décrite par
ailleurs pour le virus de l'immunodéficience humaine. Dans le domaine
de la transplantation hépatique, la notion de tropisme extrahépatique
a toute son importance du fait de l'ablation du foie natif.
Afin de prévenir la réinfection du greffon
par le VHB, on utilise des perfusions d'anticorps dirigés contre
l'enveloppe virale (immunoglobulines polyclonales anti-HBs). Cette technique
a révolutionné l'indication de la transplantation hépatique
pour cirrhose virale B, faisant passer l'incidence de la récidive
de 100 à 20 % des ca s [26]. Dans cette circonstance
très particulière, nous avons démontré qu'il
existait une infection extrahépatique pure puisque l'ADN du VHB
détecté par PCR dans le sérum et les lymphocytes
circulants ne l'était pas dans le foie [27]. Cette infection extrahépatique
peut être la source de récidives de l'infection hépatique
[28] (figure 3).
Il n'existe aujourd'hui aucun moyen de prévenir la récidive
virale C sur le greffon et le rôle de localisations extrahépatiques
du virus demeure inconnu. Il apparaît néanmoins que la
composition des quasi-espèces virales peut changer après
transplantation [29] avec soit une persistance de la population prégreffe
majoritaire, soit l'émergence après transplantation de
populations virales minoritaires. Quoique cette dernière étude
n'ait porté que sur peu de patients, la récidive semblait
bénigne dans ce dernier cas. Bien qu'il soit compatible avec
une compartimentation de la réplication virale, le mécanisme
de ce changement de distribution des quasi-espèces reste inexpliqué.
Approches antivirales
en transplantation hépatique
L'efficacité de la prophylaxie de la récidive
virale B par l'administration indéfinie d'immunoglobulines anti-HBs
(HBIG) est maintenant bien établie. Elle n'est cependant avérée
que si la virémie est nulle ou faible avant transplantation. L'apport
considérable des nouvelles molécules antivirales comme la
lamivudine (3TC) ou le famciclovir est la réduction de la réplication
virale chez la plupart des patients avant greffe, rendant celle-ci possible.
Dans notre expérience et chez des transplantés sous lamivudine
et HBIG, la détection des acides nucléiques du VHB par PCR
dans le foie, les lymphocytes périphériques ou le sérum
était nulle après transplantation alors que ce n'était
pas le cas chez les patients sous HBIG seuls. Le problème majeur
posé par l'utilisation des HBIG et des molécules antivirales
est l'émergence de virions mutants échappant à la
neutralisation [30] ou à l'action des antiviraux. La conjonction
d'une immunothérapie passive et d'un antiviral efficace devrait
réduire la fréquence de ces mutants d'échappement.
Dans le cas du VHC, aucune prophylaxie par anticorps
ou par un antiviral direct n'est disponible. Après transplantation,
l'utilisation précoce d'une bithérapie par interféron
alpha et ribavirine semble prometteuse, permettant d'obtenir la disparition
de la virémie chez près de la moitié des patients
[31]. Néanmoins, l'interféron peut induire des rejets chroniques
[32] et une réponse virologique définitive n'est que rarement
obtenue [C. Trépo, communication personnelle]. Le développement
d'une immunothérapie polyclonale anti-VHC, comparable à
celle proposée pour le VHB, pourrait être envisagée
sur la base d'arguments cliniques [33, 34] et expérimentaux [35-37].
Il faudra néanmoins obtenir une décontamination parfaite
de telles préparations polyclonales avant de tenter cette approche
chez l'homme.
CONCLUSION La
transplantation hépatique a révolutionné le pronostic
des patients porteurs d'hépatopathies sévères liées
au VHB et au VHC. C'est une situation privilégiée pour étudier
la pathogénie directe induite par la réplication virale, les
sites supposés de réplication extrahépatiques, la neutralisation
humorale ou/et les nouveaux traitements antiviraux.REFERENCES
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