Primary infection due to human immunodeficiency virus

ARTICLE

La primo-infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) correspond aux événements virologiques, immunologiques et biologiques qui succèdent à la première rencontre de l'organisme avec le VIH. Cette primo-infection à VIH (PIV) peut, selon les cas, s'accompagner de signes cliniques transitoires, on parle alors de primo-infection symptomatique (PIVS), ou alors passer totalement inaperçue cliniquement, seules les modifications biologiques et immunologiques pouvant être détectées. Dans ce dernier cas, on parle de primo-infection asymptomatique. Dans les deux cas, il apparaît une immunité spécifique du VIH qui permet le diagnostic de l'infection par la recherche des anticorps spécifiques, la PIV s'accompagne donc d'une séroconversion. Dès 1985, Cooper et al. [1] décrivent une symptomatologie suivant la contamination par le VIH proche de la mononucléose infectieuse due au virus d'Epstein-Barr (MNI). Par la suite, de nombreuses publications confirmeront et préciseront la maladie transitoire correspondant à la PIVS. La fréquence exacte de la PIVS après la contamination reste controversée, les chiffres les plus fréquemment cités sont de l'ordre de 50 à 90 %. Les signes cliniques de la PIVS permettent le diagnostic de l'infection par le VIH à une période où la charge virale est très élevée et où le risque de transmission est majeur. La primo-infection, du fait de ce risque de transmission élevé, contribue de manière prépondérante à l'extension de l'épidémie, les modèles mathématiques suggèrent que 56 à 92 % de toutes les transmissions du VIH surviendraient lors de la PIV [2]. Même si ces chiffres sont discutables [3], la détection de la PIVS est donc l'occasion de limiter l'expansion de l'infection et permet un traitement précoce.

Après une exposition au VIH, celui-ci se fixe sur ses cellules cibles, qui peuvent être différentes suivant le mode de contamination, se multiplie et se répand dans l'organisme. En réponse à cette invasion virale, le système immunitaire réagit et contrôle efficacement la réplication virale. Ces événements virologiques et immunitaires s'accomplissent pendant les premières semaines et mois qui suivent la contamination. Il a été démontré que l'état d'équilibre atteint entre le virus et le système immunitaire dans les premiers mois qui suivent la contamination avait un caractère pronostique sur l'évolution de l'infection. On peut alors connaître précocement les patients qui vont évoluer défavorablement. Mais on peut aussi espérer interférer sur cet état d'équilibre avec des traitements et modifier favorablement l'évolution des patients.

Physiopathologie

La physiopathologie peut être différente selon le mode de contamination. En effet, le virus peut infecter l'organisme par voie muqueuse après exposition sexuelle. Il peut s'agir des muqueuses génitales, anales ou buccales. Le virus peut également être introduit directement par inoculation après transfusion, toxicomanie intraveineuse ou exposition professionnelle. Dans le cas de l'inoculation directe, il court-circuite les barrières de défense muqueuses. Le mode de contamination le plus fréquent est la contamination muqueuse et la séquence des événements précoces après le contact est résumée sur la figure 1. Chez l'homme, il est très difficile d'observer ces événements précoces puisqu'ils précèdent tout signe clinique et sont des phénomènes impliquant des viscères profonds que l'on ne peut étudier qu'avec des biopsies. Les principales données ont été obtenues à partir de modèles animaux. La nature de la réponse immunitaire va dépendre non seulement de facteurs viraux tels que la souche virale et l'inoculum, et de facteurs liés à l'hôte, en particulier son système HLA, mais également de l'existence ou non de lésions génitales concomitantes, d'un déficit immunitaire. Après le contact muqueux, le virus serait retenu à la surface des cellules dendritiques, lesquelles se lient à des lymphocytes CD4 et migrent dans les ganglions lymphatiques régionaux drainant le territoire muqueux concerné [4]. À partir de ces ganglions, une diffusion dans l'organisme de virions et de cellules infectées va se produire. Au cours de cette virémie, le virus se localise dans des organes cibles, en particulier du système lymphoïde comme la rate, d'autres ganglions lymphoïdes et dans d'autres viscères comme le cerveau, le tube digestif. Cette phase de diffusion du virus correspond à une réplication virale intense équivalente à celle observée à la phase terminale de l'infection. L'intensité de la réplication virale peut être évaluée par les dosages quantitatifs de l'antigène p24, des ARN viraux, des ADN proviraux. Ces dosages permettent d'observer un pic de réplication intense suivi d'un état d'équilibre ou plateau de stabilisation de la charge virale. La figure 2 résume les modifications de la charge virale en fonction du temps et la chronologie d'apparition des anticorps spécifiques du VIH. Les dates sont cependant approximatives car il s'agit d'estimations [5] faites à partir de sources de données différentes : les patients ayant une PIVS, les patients ayant une PIV avec une date de contamination connue, des études rétrospectives sur des receveurs de transfusions provenant de donneurs ayant eu une séroconversion, l'analyse d'échantillons congelés provenant de patients avec comportement à risque suivis dans des cohortes et ayant séroconverti, l'analyse de prélèvements séquentiels chez des patients en cours de séroconversion et les modèles animaux. Aucune de ces situations ne donne des informations suffisantes pour obtenir un modèle exact ; en effet, on ne peut extrapoler les données provenant de patients transfusés aux patients contaminés par voie sexuelle, les modes de contamination et les inoculums étant totalement différents. Il faut garder à l'esprit que ce schéma a été établi à partir de l'instant où le plasma est infectieux et à partir de la date de contamination. Il existe probablement des différences notoires dans les laps de temps où le virus se multiplie dans les ganglions et où il n'y a pas encore de virémie, c'est-à-dire pendant que le plasma n'est pas encore infectieux. Chez l'animal, entre l'exposition et la virémie, il s'écoule environ 5 jours [6] ; chez l'homme, les estimations varient de 4 à 11 jours [4]. Le temps écoulé entre l'exposition et l'apparition des premiers anticorps spécifiques détectés par les techniques d'enzyme linked immunosorbent assay (Elisa) est appelé la fenêtre sérologique. Cette période a été réduite par l'amélioration des techniques Elisa, mais reste encore d'environ 3 semaines et peut être modifiée par la prise de traitements antirétroviraux. L'immunité humorale et l'immunité cellulaire interviennent dans le contrôle de l'infection, mais cette dernière paraît jouer le rôle déterminant. La régression du pic de virémie est associée à l'apparition et à la multiplication de lymphocytes spécifiques du VIH. Phillips [7], à partir d'un modèle mathématique, a émis l'hypothèse selon laquelle la disparition spontanée des ARN viraux plasmatiques au cours de la PIV est la conséquence de la destruction des cellules cibles infectables disponibles pour le virus. Dans ce cas, c'est l'épuisement des cellules sensibles indépendamment de la réponse immune qui explique la diminution des ARN plasmatiques. Murray et al. [8], avec un autre modèle mathématique, émettent l'hypothèse inverse où c'est la réponse immune qui intervient de manière prépondérante dans la diminution des ARN viraux plasmatiques après le pic. Quel que soit le mécanisme, la quantité d'ARN viraux plasmatiques présente dans le sang après le pic de virémie s'annule complètement ou se stabilise à un état d'équilibre appelé setpoint par les Anglo-Saxons. Ce plateau, atteint dans les 6 à 12 mois qui suivent la PIV, a été corrélé à l'évolution ultérieure de l'infection [9, 10]. Comme le montre la figure 3, les risques d'évolution vers le sida et le décès sont d'autant plus importants que le plateau est élevé.

Manifestations cliniques

Si dès 1985, Cooper décrivait 12 patients avec un syndrome proche de la MNI suivant la contamination par le VIH, les publications ultérieures ont été nombreuses et ont enrichi la description de la symptomatologie qui se caractérise par sa richesse et sa diversité, avec pour conséquence de multiples autres diagnostics différentiels que la MNI [11]. Le signe clinique le plus souvent rapporté est la fièvre qui existe dans presque 100 % des cas ; cependant, son absence n'exclut pas le diagnostic [11]. La température est supérieure à 38 °C et atteint habituellement les 39 °C à 40 °C. Les symptômes neurologiques viennent en second avec l'obnubilation et les céphalées. Pratiquement aussi fréquente que les signes neurologiques, l'éruption cutanée est évocatrice. Lapins et al. [12] ont minutieusement décrit l'aspect classique de cette éruption ; elle apparaît entre le premier et le cinquième jour de la PIVS, débute sur le haut du thorax et le cou, associant 10 à 100 lésions maculaires parfois papulaires de 2-3 mm à 10 mm de diamètre, se prolongeant en moyenne 5 jours (1 à 7), avant de disparaître avec une fine desquamation. Ce tropisme cutané est observé chez le macaque infecté par le virus de l'immunodéficience simienne [13] où tous les animaux inoculés avec une forte dose font une éruption maculo-papuleuse du tronc, de la face et des cuisses. Les céphalées sont le symptôme qui dure le plus longtemps [11]. Les arthralgies et myalgies sont diffuses ; dans un cas, une monoarthrite a été ponctionnée et le liquide articulaire est resté stérile. La diarrhée reste modérée avec 4 à 6 selles liquides par jour, le plus souvent non sanglantes, parfois accompagnées de douleurs abdominales. L'asthénie est fréquente, parfois intense, cependant moins intense et moins prolongée que lors de la MNI. L'amaigrissement peut être très marqué, jusqu'à 10 kg [14], et évocateur par sa rapidité d'apparition. Une pharyngite souvent érythémateuse est responsable de douleurs locales spontanées ou lors de la déglutition. À l'examen, on peut découvrir des adénopathies dans les aires cervicales, axillaires ou inguinales, soit de manière isolée, soit associées. Ces adénopathies sont fermes, indolores, de 1 à 2 cm de diamètre, parfois volumineuses ; elles apparaissent lors de la deuxième semaine des signes cliniques, coïncidant avec la disparition des signes généraux. Leur régression se fait en 4 mois ; dans certains cas, elles persistent plusieurs années sans que cela ait un caractère péjoratif quant à l'évolution ultérieure. Les manifestations cliniques précédentes sont les plus fréquentes, le tableau 1 liste les manifestations cliniques plus rares qui ont été décrites dans la littérature. On peut insister sur les ulcérations cutanéo-muqueuses car elles ont l'avantage d'attirer l'attention sur le VIH. Elles se situent sur les muqueuses génitales, anales et buccales, sous forme d'ulcérations rondes ou ovales, superficielles de 5 à 10 mm de diamètre, pas ou peu douloureuses. Elles s'appuient sur une base blanchâtre, entourée d'une fine zone rouge et peuvent être recouvertes d'une plaque exsudative. Ces ulcérations peuvent être plus profondes, aphtoïdes, voire douloureuses, mimant dans certains cas un chancre syphilitique. La réalisation d'une endoscopie œsophagienne pour dysphagie avait permis à Rabeneck et al. [15] de biopsier des ulcérations de l'œsophage au cours de PIVS chez des patients homosexuels. En microscopie électronique, des particules rétrovirales bourgeonnaient à la surface des cellules épithéliales obtenues à partir des biopsies. Parmi les signes cutanés, les lésions peuvent être très atypiques papulo-vésiculeuses ou avec un centre nécrotique ou hémorragique. Le tropisme neurologique du VIH s'exprime par la multitude des syndromes cliniques possibles [16, 17], soit diffus, soit localisés (tableau 1), remarquables par leur survenue tardive 1 à 3 semaines après le début des signes généraux. Dans l'étude de Schacker et al. [14], 24 des 46 patients ont eu une ponction lombaire à titre systématique, le VIH a été isolé en culture à partir du liquide céphalorachidien chez 12 d'entre eux. L'insuffisance rénale est la conséquence d'une néphrite interstitielle, d'une nécrose tubulaire ou d'une rhabdomyolyse. La toux est la manifestation la plus fréquente des atteintes pulmonaires, une dyspnée associée à une hypoxie peut révéler une pneumopathie interstitielle. Ces pneumopathies interstitielles peuvent correspondre, soit à une atteinte non spécifique où le lavage broncho-alvéolaire retrouve une hyperlymphocytose CD8, soit à des infections opportunistes comme une infection à cytomégalovirus ou à Pneumocystis carinii.

Lors de PIV, le nombre de lymphocytes CD4 sanguins peut diminuer transitoirement et permettre l'éclosion d'infections opportunistes qui peuvent régresser spontanément lors de la récupération d'un nombre de lymphocytes CD4 normal. Les infections opportunistes suivantes ont été décrites lors de PIVS : pneumopathie à cytomégalovirus, pneumopathie à Pneumocystis carinii, tuberculose, cryptosporidiose et candidose œsophagienne. Une candidose oropharyngée est souvent rapportée.

Le VIH peut être transmis en même temps que d'autres micro-organismes comme le cytomégalovirus, les herpès simplex virus, les virus des hépatites A, B et C, l'EBV, Neisseria gonorrheae et Treponema pallidum. Ces co-infections peuvent modifier les aspects cliniques et biologiques de la PIVS, rendant parfois le diagnostic très difficile. Le cytomégalovirus va prolonger et aggraver la symptomatologie, la co-infection avec le virus de l'hépatite C va entraîner deux vagues de cytolyses hépatiques et la co-infection avec le virus de l'hépatite B sera responsable d'une hépatite ictérique avec une cytolyse hépatique majeure. Malgré la diversité des signes cliniques, certaines caractéristiques doivent orienter le diagnostic vers la PIVS plutôt que vers la MNI. Un début brutal, la présence d'ulcérations muqueuses, une diarrhée ainsi qu'une perte de poids intense et rapide sont évocateurs de la PIVS. Malheureusement, les formes modérées de la PIVS sont difficilement différenciables de ce qu'on appelle communément le « syndrome grippal ». Dans ce cas, même si l'on ne parvient pas avec une bonne connaissance de la symptomatologie à soupçonner le VIH, c'est le contexte épidémiologique qui doit faire demander les tests diagnostiques. Beaucoup de PIVS restent non identifiées malgré une consultation médicale. Pour Schacker et al. [14], seules 25 % sont diagnostiquées lors de la première consultation. La PIVS survient 2 à 6 semaines après la contamination, mais il existe des variations très importantes. Des PIVS ont été décrites plus de 6 mois après le contage ; à l'inverse, le début des symptômes deux jours après un contact sexuel unique a été bien documenté [18]. Il est toutefois très difficile de connaître avec précision les circonstances de contamination, les informations nécessaires étant oubliées ou cachées par les patients. La symptomatologie dure 1 à 3 semaines mais peut se prolonger au-delà de 3 mois [11]. La PIVS est habituellement transitoire et bénigne, mais des formes foudroyantes évoluant en quelques semaines vers la mort existent.

Très tôt, certains auteurs ont attiré l'attention sur le caractère péjoratif de la PIVS sur l'évolution de l'infection, les patients évoluant plus rapidement vers le sida et la mort. Ensuite c'est la durée de la PIVS, supérieure à 14 jours, puis la nature des symptômes qui ont été associées à l'évolution défavorable. La fièvre, l'association fièvre et éruption cutanée ainsi que les signes neurologiques ont été les principales manifestations cliniques incriminées. En attribuant aux patients un score en fonction du nombre de symptômes et de signes cliniques présents, Vanhems et al. [19] ont montré que les patients avec le score le plus élevé avaient un risque accru de progression vers le sida et la mort.

Manifestations biologiques

Au cours de la PIVS peuvent apparaître une anémie, une neutropénie, une lymphopénie, une thrombopénie et une augmentation des lacticodéshydrogénases, de la ß₂-microglobuline, des transaminases.

Les sous-populations lymphocytaires CD4 et CD8 suivent une cinétique particulière. Il a déjà été évoqué la lymphopénie CD4 qui peut être profonde (50 à 100/mm³) et responsable de l'apparition des infections opportunistes. Cooper et al. [20] ont décrit l'évolution des sous-populations lymphocytaires en quatre phases au cours de la PIVS. La première phase correspond à la lymphopénie et porte tant sur les CD4 que sur les CD8. La lymphopénie va durer 9 à 12 jours avec un nadir vers le huitième jour. Cette baisse des lymphocytes est contemporaine des premiers signes cliniques. Au cours de la seconde phase se produit une inversion du rapport CD4/CD8 par augmentation du nombre de CD8. Cette phase débute vers le seizième jour alors qu'apparaissent les adénopathies. Au cours de la troisième phase, la population de CD8 s'accroît encore fortement pour atteindre un pic entre la 4^e et la 5^e semaine ; c'est à cette période que circulent dans le sang des lymphocytes atypiques semblables à ceux observés lors d'une MNI. Lors de la quatrième phase, le nombre de lymphocytes CD8 décroît sans toutefois retrouver un nombre normal. Le nombre de CD4 qui s'était effondré lors de la première phase peut soit revenir à la normale, soit s'accroître sans récupérer des valeurs normales, soit conserver des valeurs très basses. Même lorsque le nombre de CD4 est revenu à la normale, un déclin se produit à nouveau, rapide dans les cinq premiers mois (5,2 cellules/mm³/semaine), plus lent (1,9 cellule/mm³/
semaine) par la suite [21]. Pour Kaufmann et al. [22], le maximum des CD4 est situé à 50 ± 32 jours suivi d'une perte de 0,42 cellules/mm³/j. Cette cinétique des sous-populations lymphocytaires, difficile à suivre précisément chez l'homme, a pu être appréhendée avec plus d'exactitude dans des modèles animaux [23]. Les modifications observées font intervenir des mécanismes complexes où se mêlent : premièrement des phénomènes de migration et de relocalisation des cellules expliquant la lymphopénie initiale mais également la première partie de la lymphocytose CD8, deuxièmement des phénomènes de multiplication cellulaire. La phase de forte lymphocytose CD8 coïncide avec la diminution de la virémie, les lymphocytes CD8 inhibent la réplication virale par destruction des cellules infectées et par l'intermédiaire de facteurs solubles non encore identifiés.

Les ARN viraux plasmatiques sont les premiers marqueurs à pouvoir être détectés. Il se produit un pic qui peut atteindre 10⁸ copies/ml, très rarement constaté chez l'homme car il est très précoce. Par la suite, en l'absence de traitement, le plateau d'équilibre est atteint. Pour Schacker [21], il ne s'agit pas d'un plateau ; les ARN viraux plasmatiques diminuent progressivement, le nadir se produit 117 jours après l'infection suivi d'un réaccroissement progressif de 0,15 % par semaine. Kaufmann et al. [22] ont identifié trois profils différents des ARN viraux plasmatiques : dans le premier, les ARN chutent rapidement en moins de 90 jours pour atteindre le plateau, dans le second, ils chutent rapidement jusqu'à un nadir de 0,25 log10 inférieur au plateau pour remonter et se stabiliser ensuite et, dans le troisième profil, le plateau est atteint plus lentement au-delà de 90 jours.

Diagnostic

Le diagnostic de l'infection à VIH s'établit classiquement sur la positivité de l'Elisa et du western-blot. Dans le cas de la PIVS, ces deux tests peuvent être pris en défaut et être négatifs. Comme on le voit sur la figure 2, l'Elisa ne se positive, en moyenne, qu'après le 21^e jour et le western-blot encore 8 à 10 jours plus tard. La période où aucun anticorps spécifique du VIH n'est détectable est appelée la fenêtre sérologique. Les manifestations cliniques débutent avant la positivation de l'Elisa et le diagnostic repose sur le dosage de l'antigène p24. La PIVS reste la seule indication du dosage de l'antigène p24, l'évaluation de la charge virale étant actuellement faite au moyen du dosage des ARN viraux plasmatiques. Dans des situations exceptionnelles, on peut voir les patients très précocement avec des manifestations cliniques alors que l'antigène p24 est encore indétectable, c'est alors le dosage des ARN viraux plasmatiques qui permet de mettre en évidence l'infection très récente. Le diagnostic peut alors être extrêmement compliqué car des dosages d'ARN viraux plasmatiques inférieurs à 3 000 copies/ml peuvent être des faux positifs [4, 24]. Au cours de cette fenêtre sérologique, la charge virale et l'infectiosité du plasma et des sécrétions génitales sont maximales et le risque de transmission est majeur. Une équipe a rapporté le cas d'une infirmière contaminée par une patiente de 89 ans ayant une PIV contractée suite à des transfusions [25]. Parmi les 17 donneurs, l'un avait un Elisa, un western-blot et un antigène p24 négatifs mais des ARN viraux plasmatiques positifs. Cette observation illustre le rôle primordial de la PIV dans l'épidémiologie de l'infection à VIH.

Traitement

L'un des enjeux du diagnostic de la PIV est le traitement antirétroviral qui maintenant est considéré comme une urgence [26]. L'instauration d'un traitement lors de la PIVS répond à deux objectifs : 1) diminuer le plus possible la réplication virale, 2) éviter ou réduire la dissémination dans l'organisme, en particulier dans des sites où le virus est difficilement accessible, comme le cerveau et les organes génitaux. Une réplication virale faible ou nulle diminue le risque d'apparition de résistances et permet de protéger le système immunitaire qui peut ainsi continuer à contrôler efficacement l'infection. Les essais thérapeutiques aux étapes ultérieures de l'infection ont montré qu'il fallait d'autant plus de temps de traitement pour restaurer le système immunitaire que celui-ci était sévèrement altéré. Il faudrait en effet 12 mois pour restaurer le système immunitaire si le traitement est commencé alors que le nombre des lymphocytes CD4 est supérieur à 400/mm³ et 6 à 8 ans si leur nombre est inférieur à 100/mm³.

En fonction des résultats, les traitements de la PIVS ont d'abord été de courte durée : 6 semaines, puis 6 mois, puis 1 an et actuellement aucun argument ne permet d'envisager l'arrêt de ces traitements. Parallèlement à l'allongement de la durée du traitement, le nombre des molécules thérapeutiques disponibles augmentant, la nature du traitement a évolué des monothérapies, puis des bithérapies, vers les trithérapies, voire les quadrithérapies.

L'azydothymidine (AZT) à la dose de 1 g/j pendant 56 jours en moyenne n'avait pas permis de constater de bénéfice clinique. L'association de l'AZT à un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, le L-697 661, chez 4 patients a permis de rendre indétectable la virémie chez 2 d'entre eux [32]. Les trithérapies associant 3 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, AZT plus didanosine (ddI) plus lamivudine (3TC) et celles associant 2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et un inhibiteur de la protéase, AZT plus 3TC plus ritonavir (RTV) ou indinavir (IDV), se sont montrées capables de rendre la charge virale indétectable jusque dans 100 % des cas. De plus, chez des patients prenant une trithérapie associant AZT, plus ddI, plus 3TC, Lafeuillade et al. [33] ont montré que la réduction de la charge virale plasmatique s'accompagnait d'une réduction de la charge virale dans les ganglions lymphatiques dès le troisième mois et se maintenait après un an de traitement. Pantaleo et al. [34] ont montré qu'un traitement précoce réduisait très fortement la charge virale dans les ganglions lymphatiques. En particulier, la capture des particules virales par les cellules dendritiques folliculaires était minimale, voire nulle chez les patients traités, alors que ce mécanisme est prédominant chez les individus en phase chronique de l'infection. Les protocoles thérapeutiques, incluant l'hydroxyurée en association avec un ou plusieurs inhibiteurs nucléosidiques et soit des inhibiteurs non nucléosidiques, soit des inhibiteurs de la protéase, se sont révélés très efficaces. L'accroissement de la charge virale est favorisé par l'importante activation immune secondaire à l'infection ; l'hydroxyurée aurait un effet bénéfique en entravant cette activation immune.

À une période où, d'après les calculs faits à partir des réductions drastiques des charges virales plasmatique et ganglionnaire obtenues avec les trithérapies, l'éradication du VIH semblait un objectif possible, la PIVS apparaissait comme particulièrement propice à la réalisation de cet objectif. Malheureusement, quel que soit le traitement ou sa durée, tous les arrêts, qu'ils aient été prévus ou accidentels, se sont soldés par une reprise de la réplication virale. Daar et al. [35] ont rapporté le cas d'un patient traité au cours d'une PIVS par une trithérapie et qui, après 6 mois de traitement, l'a spontanément arrêté. Trente-cinq jours après, au maximum du rebond viral et d'un pic de lymphocytes CD8, ce patient a eu un syndrome clinique identique à celui de la PIVS. La symptomatologie a duré environ 10 jours.

Tous les essais de traitement de la PIVS ont analysé l'évolution des ARN viraux plasmatiques avec des résultats encourageants pour les trithérapies mais, dans tous les cas où la charge en ADN a été analysée, elle n'a pratiquement pas été modifiée par la thérapeutique [36, 38]. Un traitement institué dans les 10 jours qui suivent l'apparition des signes cliniques ne prévient pas l'intégration de l'ADN viral dans les cellules CD4 au repos [39]. Or on sait maintenant que l'infection peut reprendre à partir d'un faible nombre de cellules qui contiennent du provirus intégré, même chez des patients qui ont eu une charge virale indétectable pendant plusieurs années [40, 41]. La tendance actuelle est donc, pour être plus efficace, d'utiliser les quadrithérapies et d'inclure des cures d'interleukine 2. En ce qui concerne la PIV asymptomatique, de diagnostic parfois plus tardif, le traitement est a priori identique. Toutefois, certains auteurs proposent sur des arguments théoriques [50] d'attendre le plateau d'ARN viraux plasmatiques en réalisant deux mesures à un ou deux mois d'intervalle avant de prescrire un traitement adapté à une infection chronique.

Lors de la PIV, la quantité de virus est très importante, mais les souches sont très homogènes et la probabilité d'apparition de résistances est moindre [42]. Pour Ribeiro [50], même si la population virale est homogène lors de la PIV, il y a un risque important de sélectionner des mutants résistants avec un traitement lors du pic de virémie. De plus, des souches résistantes à toutes les classes de molécules thérapeutiques peuvent être transmises et être responsables de PIVS. La résistance la plus fréquente et la première décrite a été la résistance à l'AZT [43-47], puis ont été décrites des résistances à l'AZT et à la névirapine [48], puis des résistances aux antiprotéases [49]. Ces souches résistantes responsables de PIVS ont le même pouvoir pathogène que les souches sauvages. Il n'y a pas de différence ni dans le délai d'apparition des symptômes, ni dans leur intensité. Dans une étude lors de la transmission d'une souche résistante à l'AZT, il n'y a pas eu d'évolution défavorable à un an [46]. Cependant, la diminution des ARN viraux plasmatiques sous traitement inapproprié a été plus lente après contamination par une souche résistante aux antiprotéases qu'après contamination par une souche sauvage [49]. La détection de la résistance par des tests génotypiques, voire phénotypiques pourrait être utile lors du traitement des PIVS. En effet, ces tests permettraient de débuter le traitement pour lequel il n'y a pas encore de résistance. Si la période optimale pour débuter le traitement n'est pas connue, plusieurs travaux ont montré des effets favorables sur le système immunitaire. Dans un premier temps, en particulier lors des monothérapies, il a été évoqué des effets délétères du traitement avec une altération de la réponse immune. En fait, les publications récentes sont le plus souvent en faveur d'effets bénéfiques du traitement. L'un des traits marquants de l'infection à VIH est l'absence, dans le répertoire du système immunitaire, de réponse lymphoproliférative spécifique du virus. Les sujets chez qui cette réponse lymphoproliférative existe sont les survivants à long terme dont certains paraissent capables de contrôler indéfiniment le virus. Les lymphocytes CD4 responsables de cette immunité spécifique seraient éliminés lors de la PIV. Pour Rosenberg et al. [51], un traitement lors de la PIV s'accompagne d'une forte réponse lymphoproliférative spécifique du VIH analogue à celle des patients survivants à long terme.

CONCLUSION

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