ARTICLE
p56lck et réponses immunes cellulaires
La p56lck, protéine tyrosine kinase (PTK) intracellulaire dépourvue
de domaine membranaire, est impliquée dans la transduction immédiate
de l'activation du lymphocyte T après l'interaction avec la cellule
présentatrice de l'antigène [1, 2]. Ce sont des acylations
co- et post-traductionnelles de résidus glycine et cystéine
de sa région N-terminale qui assurent à la fois son adressage
et son ancrage à la membrane plasmique [3]. Mais c'est via
son interaction avec le domaine cytoplasmique de CD4/CD8 [4] qu'elle se
trouve être recrutée dans un vaste complexe se formant autour
du récepteur T après la stimulation antigénique et
qui inclut également les protéines sous-membranaires effectrices
telles que Zap70, PLCgamma1 et PI3K et des protéines du cytosquelette
telles que l'actine et la tubuline. Enfin, c'est au sein des radeaux lipidiques
de la membrane que s'organisent ces complexes multimoléculaires,
dont la cohésion est assurée par le cholestérol et
les glycérosphingolipides, particulièrement abondants dans
ces microdomaines [5].
La p56lck, en tant que membre de la famille des PTK homologues à
l'oncogène p60c-src, est organisée en domaines (SH) correspondant
à des portions de séquence diversement conservées
entre les différents membres (figure
1). Le domaine catalytique (ou domaine SH1) est le mieux conservé,
à l'opposé du domaine SH4 (N-terminal) qui est sans homologie
et constitue le domaine propre (unique) à chaque membre. Les domaines
SH2 et SH3 assurent les interactions avec, respectivement, les tyrosines
phosphorylées et les motifs riches en proline des protéines
partenaires.
Diverses voies de signalisation conduisent à l'activation transcriptionnelle
des gènes des cytokines nécessaires à l'expansion
clonale et à la communication entre cellules du système
immunitaire. La p56lck joue un rôle primordial dans l'activation
de ces voies. Cela a été particulièrement bien démontré
par les études réalisées avec un mutant somatique,
JCaM1, de la lignée T Jurkat. Dans ces cellules, la stimulation
par le récepteur T (exprimé normalement) n'induit aucune
augmentation de phosphatidylinositol ni de calcium intracellulaire, par
absence d'activation de la PLCgamma1 [6]. Cet effet a été
associé à la déficience en p56lck qui résulte
d'un défaut de maturation du pré-ARNm lck causé
par une mutation ponctuelle dans un site 5' d'épissage [7]. La
voie des MAP kinases [8], ainsi que celle émanant de CD28 et impliquant
la protéine tyrosine kinase p72itk [9], sont aussi dépendantes
de l'activité de la p56lck.
In vivo, c'est le développement intrathymique des éléments
du système immunitaire qui est perturbé par la déficience
en p56lck chez les souris dont le gène lck a été
invalidé par recombinaison homologue. Chez ces souris lck-/-,
le thymus est atrophié et la maturation des thymocytes est bloquée
à un stade très précoce (CD117-CD44-CD25+).
En revanche, la taille des organes lymphoïdes périphériques
(rate et ganglions) est conservée, mais cela résulte de
la présence massive de lymphocytes B, les lymphocytes T ne représentant
plus que 5 % [10]. Une population restreinte de lymphocytes circulants
TcRalphabeta+ CD4+/CD8+ existe néanmoins
(5 à 10 % du niveau normal), mais ils ne sont que partiellement
activables [10] et sont incapables d'induire une réponse cytolytique
adaptée lors de l'infection aiguë de ces souris, par le virus
de la chorioméningite lymphocytaire ou par le virus de la vaccine
[11]. Ces souris sont capables d'initier une réponse humorale normale
(secrétion d'IgM) en présence du virus de la stomatite vésiculaire,
mais la commutation isotypique en IgG est inexistante [11]. Le développement
des lymphocytes TcRgammadelta+ circulants est aussi bloqué
au stade de pré-cellule T [12]. Cependant, les lymphocytes TcRgammadelta+
intrapéritonéaux semblent matures puisque l'expression de
l'antigène HSA est éteinte (phénotype HSA-).
Mais chez les souris lck-/- inoculées (ip) par
Listeria monocytogenes, ils expriment un répertoire différent
et plus restreint que celui des lymphocytes de souris lck+/+
pareillement inoculées. Ils utilisent, dans leur quasi-totalité,
le segment Vdelta1 en remplacement du segment Vdelta6 [13]. Ces différents
résultats démontrent le rôle primordial et irremplaçable
de la p56lck pour la maturation correcte des lymphocytes T leur permettant
d'acquérir l'équipement cellulaire nécessaire à
l'exercice de leurs fonctions spécifiques, à leur prolifération
et à leur coopération avec les autres cellules du système
immunitaire. La p59fyn, à laquelle on attribue souvent un rôle
de compensation en l'absence de p56lck, apparaît donc bien incapable
de générer (même en nombre restreint) des lymphocytes
dotés des mêmes capacités fonctionnelles.
La publication par Liu et al. [14] rapportant, chez les souris
lck-/- inoculées par le virus coxsackie (CVB3),
l'absence des manifestations cliniques aiguës habituelles (inflammation
et destruction du myocarde, du pancréas, du foie et encéphalite),
tandis que les souris exprimant la p56lck (souris lck+/-
hétérozygotes de la même portée) développent
tous ces signes et meurent rapidement, fait apparaître un paradoxe
: un système immunitaire fonctionnel apparaît comme un désavantage.
Cette situation est le signe de l'adaptation réussie du virus à
la cellule-hôte. Les mécanismes cellulaires détournés
par le virus pour réaliser sa survie semblent être différents
de ceux décrits, en particulier pour le virus de l'immunodéficience
humaine (VIH). Dans cette revue, nous exposons, à la suite des
résultats de Liu et al., certaines données de la
littérature qui complètent l'analyse des réponses
immunitaires dans le cadre de cette infection et qui suggèrent
certaines hypothèses concernant le rôle de la p56lck dans
la réplication virale de CVB3.
Souris lck-/- et clairance
du CVB3
L'absence d'effets cytopathiques de CVB3 chez les souris lck-/-
ne résulte pas d'un défaut d'infectivité des lymphocytes
de ces souris, car le virus pénètre les cellules JCaM (lck-/-)
comme les cellules Jurkat (lck+/+), empruntant à
la fois la molécule CD55 (ou DAF pour decay accelerating factor)
et la molécule CAR (coxsackievirus adenovirus receptor)
de la superfamille des immunoglobulines, comme récepteurs pour
sa liaison, son internalisation et l'infection productive [15, 16]. D'autre
part, il n'a été observé aucune différence
entre les deux types de souris en ce qui concerne la production d'anticorps
IgM neutralisants et d'interférons alpha et beta. Cela démontre
la capacité des souris lck-/- à initier
une réponse antivirale contre le CVB3, comme précédemment
observé contre le virus de la stomatite vésiculaire [10].
Le développement de la maladie chez les souris exprimant la p56lck
(lck+/-) résulte en fait de l'intense réplication
et persistance du virus. La présence de ce dernier (particules
infectieuses) est encore détectée dans le tissu cardiaque
42 jours après l'inoculation tandis que, chez les souris lck-/-,
il devient indétectable après 10 jours (même par la
technique de PCR pour la recherche du brin positif de l'ARN). Dans les
cellules T déficientes en p56lck (lignée JCaM), le virus
ne se réplique pas et, dans les cellules naturellement dépourvues
de p56lck telles que les macrophages, les cellules dendritiques et les
lymphocytes B, sa réplication est modeste. La virémie dans
les organes de souris lck-/- est plus faible et le virus
disparaît quasiment du pancréas et du cerveau en 4 jours
après l'inoculation, en 7 jours pour la rate et en 10 jours pour
le cœur. L'infection ne persiste donc pas assez pour qu'apparaissent
les signes de la maladie chronique (amincissement des parois du muscle
cardiaque et dilatation des ventricules). La fonction immunitaire résiduelle
des souris lck-/- apparaît donc suffisante pour
neutraliser cette infection à faible charge virale.
Quel pourrait en être l'agent effecteur ? Il ne semble pas que
les lymphocytes NK soient impliqués dans cet effet puisque leur
déplétion chez les souris lck-/- n'induit
pas d'aggravation de l'infection. L'activité cytotoxique des lymphocytes
TcRalphabeta+CD8+ des souris lck-/-
n'a pas été testée dans cette étude mais,
d'après les travaux de Penninger et al. [12], on peut supposer
qu'ils sont aussi, dans le cas présent, peu compétents.
En revanche, le développement des lymphocytes TcRgammadelta+
intraépithéliaux (IEL) n'est pas affecté chez les
souris lck-/- [12] car, bien que d'origine thymique,
ils achèvent leur maturation dans leur résidence épithéliale.
En particulier, c'est dans l'intestin que les lymphocytes TcRgammadelta+
subissent une différenciation secondaire et expriment alors l'homodimère
CD8alphaalpha+ [17]. Ils constituent la population majeure
des IEL impliqués dans l'immunité muqueuse. Ceux-ci pourraient
donc participer à la clairance de ce virus entérique chez
les souris lck-/-. Les cellules dendritiques présentes
dans la plupart des tissus non lymphoïdes, sous forme de cellules
interstitielles, sont les seules cellules capables de stimuler les CD8+
naïves dans le cas d'une première infection [18]. Ces cellules,
dotées de capacités particulières par rapport aux
autres cellules présentatrices de l'antigène en ce qui concerne
la capture et l'apprêtement des antigènes, et qui sont capables
d'une grande mobilité, ont été qualifiées
de cellules « sentinelles » de l'immunité [19]. Elles
pourraient aussi intervenir dans la réponse immédiate contre
le CVB3.
En dehors de cette situation expérimentale (invalidation du gène
lck conduisant à une faible réplication du virus
et donc à l'absence d'effet pathogène), une résistance
naturelle à la maladie avait été observée
chez certaines souches de souris malgré une intense réplication
virale entre elles. Les études effectuées ont clairement
désigné les cellules TcRgammadelta+ comme étant
les cellules responsables de la susceptibilité différente
des souris à la maladie. Cependant, dans ces études, seuls
les splénocytes et les lymphocytes circulants (CD4+
ou CD8alphabeta+) ont pour le moment été analysés.
Souris lck+/+ et réponses
des lymphocytes TcRgammadelta+
Des observations cliniques suggéraient une origine auto-immune
à l'inflammation du myocarde développée au décours
de l'infection par le CVB3 (présence d'autoanticorps dirigés
contre des isoformes cardiaques de la myosine) [20]. Mais l'existence
de souris sensibles ou résistantes à la maladie a mis en
évidence le rôle des différents allèles du
complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) de classe II comme facteurs
génétiques également déterminants pour le
développement de la maladie [21]. Ainsi, il a été
démontré que les souris C57BL/6 devaient leur résistance
à l'absence de molécules IE du CMH de classe II (une mutation
naturelle dans le gène Ealpha empêchant son expression),
car la réexpression de molécules IE par introduction d'un
transgène Ealpha les rend sensibles à la maladie [22]. D'autre
part, l'analyse des splénocytes et des lymphocytes infiltrant le
cœur des souris (sensibles ou résistantes) infectées
par le virus a mis en évidence la présence dominante de
cellules TcRgammadelta+. L'implication de ces lymphocytes dans
le développement de la maladie a été confirmée
par le knockout des gènes gamma et delta chez ces deux catégories
de souris. Une inversion de leur susceptibilité à la maladie
a alors été observée, suggérant l'existence
de deux populations différentes de cellules TcRgammadelta+
au rôle soit inhibiteur, soit promoteur [22]. L'analyse du répertoire
de ces cellules TcRgammadelta+ a montré que ces clones
sont caractérisés par la présence du segment Vgamma4
chez les souris sensibles et du segment Vgamma1 chez les souris résistantes
[23]. Ces cellules Vgamma1+ et Vgamma4+ sont majoritairement
des cellules circulantes, mais elles peuvent être occasionnellement
observées dans certaines muqueuses [24]. L'influence des antigènes
du CMH de classe II sur la sélection clonale des lymphocytes TcRgammadelta+
IEL a aussi été rapportée [25, 26]. D'autre part,
une corrélation a été observée entre le phénotype
sensible ou résistant des souris et le profil (Th1 ou Th2) de sécrétion
de cytokines. Les premières secrètent de l'IFNgamma et les
secondes de l'IL4 [23]. Il est à noter que ces résultats
concernent l'expression de cytokines mesurées dans les lymphocytes
CD4+, mais que les lymphocytes CD4- en produisent
également [23]. On peut supposer, comme cela a été
rapporté pour d'autres infections [27], que ce sont des cellules
TcRgammadelta+CD4- qui secrètent en premier
les cytokines IL4 et IFNgamma et que celles-ci induisent ensuite l'orientation
des cellules CD4+ vers un phénotype d'expression Th1
(grâce à l'IFNgamma) ou Th2 (grâce à l'IL4).
Chez les souris (lck+/+) sensibles à la maladie,
par quel(s) mécanisme(s) les cellules Vgamma4+ pourraient-elles
conduire au développement de la maladie ? L'activation des cellules
TcRgammadelta+ se réalise par reconnaissance de l'antigène,
présenté soit par les classiques molécules du CMH,
soit par des molécules telles que les classe-I like ou les
CD1. Une fois activés, les IEL, comme les lymphocytes TcRgammadelta+CD8alphabeta+
circulants, sont capables d'activité cytolytique [28] réalisée
par les granzymes et la perforine. Chez les souris ayant subi l'invalidation
du gène perforine, une réduction des lésions cardiaques
a bien été observée [29], mais les lésions
du pancréas sont restées inchangées [30]. Dans le
pancréas, un effet cytolytique direct du virus est considéré
comme plus probable [30]. Les cellules TcRgammadelta+ pourraient
aussi agir via un réseau de cytokines. L'augmentation de
la sécrétion d'IFNgamma a été observée
par ces cellules [23]. Cette cytokine peut induire l'expression des antigènes
du CMH et par conséquent augmenter la présentation des peptides
viraux aux cellules TcRalphabeta+CD4+/CD8+.
L'activation prolongée de ces cellules, du fait de la forte réplication
virale, conduirait à l'exacerbation de leurs activités et
aux dommages tissulaires (tableau).
Chez les souris (lck+/+) résistantes à
la maladie, les lymphocytes Vgamma1+ secrètent de l'IL4.
L'induction d'une réponse humorale est donc probable. La présence
d'anticorps neutralisants corrélés avec la décroissance
de la virémie chez les souris C57BL/6 inoculées par le CVB3
a effectivement été observée [30]. D'autre part,
le rôle anti-inflammatoire de l'IL4 permettrait de limiter les lésions
tissulaires (tableau).
p56lck et réplication du
CVB3
L'effet de la p56lck sur la réplication de CVB3 n'étant
pas un effet mineur (pouvant être interprété comme
une activation fortuite), mais un effet puissamment activateur contribuant
à l'installation d'une pathologie grave, la recherche du(des) mécanisme(s)
impliqué(s) revêt un double et réel intérêt
: celui d'élucider un autre cas de mise en échec des défenses
immunitaires de l'hôte (souris et homme) par un virus dont le génome
est constitué d'une seule molécule d'ARN simple brin, alors
que seul l'effet de la p56lck sur la réplication du rétrovirus
VIH1 est connu [31] ; puis, celui d'élaborer éventuellement
des inhibiteurs spécifiques de l'un ou l'autre des partenaires
cellulaires forcés du virus, si le blocage des récepteurs
s'avère insuffisant pour enrayer la réplication virale.
Par quel(s) mécanisme(s) la p56lck pourrait-elle agir ? Les mécanismes
à envisager doivent tenir compte de la nature du génome
viral (ARN simple brin) et du cycle réplicatif propre à
cette classe de virus. Le génome viral de CVB3 (long de 7 400 nt)
code 11 protéines en un seul cadre de lecture (ORF). Celui-ci est
flanqué d'une région 5' NTR (non traduite) de 741 nt et
d'une extrémité polyA. À l'extrémité
5' du génome se trouve la protéine VPg liée par une
liaison phosphodiester réalisée entre l'hydroxyl de sa tyrosine
3 et l'extrémité pUpUp de l'ARN [32]. Cette protéine
jouerait un rôle important dans l'initiation de la synthèse
d'ARN. Pour ce génome viral, la traduction et la transcription
sont étroitement liées. Immédiatement après
son entrée dans la cellule, le génome est traduit (car constitué
d'un brin positif), puis, les protéines virales étant
produites, la transcription commence. Un ARN brin négatif est synthétisé
et sert de matrice pour la production de brins positifs. La région
5' NTR (hautement structurée) contient les séquences responsables
de la réplication et de la traduction. Les cent premiers nucléotides
(structurés en conformation trèfle chez les cardio- et poliovirus)
sont plus particulièrement impliqués dans la réplication.
Un complexe ternaire constitué de la poly(rC) binding proteine
(PCBP 1 et 2) et de la protéase virale 3CD y a été
mis en évidence. Un site Ires (internal ribosome entry site),
structuré en simples tiges-boucles chez les entéro- et poliovirus,
permet l'initiation de la traduction en l'absence de capping. Différentes
protéines cellulaires telles que l'autoantigène La et la
PTB (pyrimidine tract-binding protein) ont été rapportées
se lier à cet Ires. L'Ires de CVB3 apparaît significativement
plus court (nt 432 à 639) que celui du poliovirus, et il a été
montré que des mutations ponctuelles dans cette région de
CVB3 affectent sa réplication par modifications de la structure
secondaire de l'ARN [33]. L'une des protéines impliquées
dans l'un de ces processus pourrait être la cible de la p56lck et
sa phosphorylation pourrait accroître ses interactions ou son activité
intrinsèque. Cela pourrait bien être le cas de la protéine
Sam 68 dans les cellules infectées par le virus polio-1 (appartenant
au même genre Enterovirus que CVB3) qui interagit avec l'ARN
polymérase virale [34]. Sam 68 est une protéine ubiquitaire,
de liaison à l'ARN grâce à son domaine KH. Elle est
connue pour interagir dans les lymphocytes T avec les protéines
tyrosines kinases p56lck, p59fyn et p60src [35] et y être phosphorylée
[36]. La recherche, dans les cellules infectées par le CVB3 et
exprimant la p56lck, de la protéine Sam 68 associée ou non
à l'ARN polymérase virale, permettrait de vérifier
cette hypothèse.
Quel(s) événement(s) pourrai(en)t déclencher l'activité
de la p56lck vis-à-vis de la protéine Sam 68 (ou d'une autre
protéine du complexe de réplication) ? La molécule
CD55, premier récepteur décrit pour le CVB3, est une glycosylphosphatidylinositolprotéine
(GPI protéine) ancrée à la membrane par son GPI [15].
La p56lck est une protéine cytoplasmique dépourvue de domaine
transmembranaire, mais ancrée à la face interne de la membrane
plasmique grâce aux acides gras myristique et palmitique présents
sur ses acides aminés N-terminaux Gly et Cys. Aussi l'interaction
décrite entre ces deux protéines [37] pourrait être
indirecte et impliquer une protéine transmembranaire adaptatrice
[38]. Mais une interaction directe peut aussi être envisagée
car il apparaît que, grâce à un épissage alternatif,
la molécule CD55 peut exister avec un domaine transmembranaire
à la place de l'ancre GPI [39]. D'autre part, il a été
montré que la stimulation des cellules par des anticorps anti-CD55
conduit à la phosphorylation de la chaîne zêta du récepteur
T, de la p56lck et de Zap70 [40]. La liaison de CVB3 à son récepteur
CD55 pourrait de façon comparable activer la p56lck (figure
2). Il resterait à déterminer si ce signal unique
est capable de conduire à l'activation de la réplication
virale ou si cette dernière nécessite (comme beaucoup de
réponses biologiques) la présence de co-signaux de signalisation
reçus par un co-récepteur du virus tel que la molécule
CAR, l'intégrine alphaVbeta6 [41], la molécule d'adhésion
intercellulaire 1 [42] ou une molécule de la famille des nucléolines
également rapportée comme récepteur putatif du CVB3
[43].
Comparaison avec l'effet de la p56lck sur la
réplication du VIH1
Il a été montré que la liaison de la protéine
gp120 du virus sur son récepteur CD4 active la p56lck qui, par
une cascade de phosphorylations (dont toutes les étapes ne sont
pas encore connues) aboutit à l'activation de NFkappaB, un des
principaux facteurs cellulaires de transcription impliqué avec
Tat dans la réplication de VIH1. Cela se réalise par l'inactivation
(par phosphorylation), puis la dégradation (par le protéasome
après ubiquitination) de l'inhibiteur IkappaBalpha qui, dans les
cellules au repos, maintient le facteur NFkappaB dans le cytoplasme [31].
Il a été suggéré que l'activation du facteur
NFkappaB via la p56lck permettrait, en l'absence de Tat, de démarrer
la transcription du VIH afin de produire ce transactivateur viral (figure
3). Le complexe NF-AT est aussi un facteur d'activation de la
réplication du VIH [44]. Sa sous-unité NF-ATc migre dans
le noyau sitôt sa déphosphorylation réalisée
par la calcineurine, une phosphatase dont l'activité est stimulée
par l'élévation du taux de Ca++ intracellulaire,
consécutive à l'activation cellulaire (figure
2). En plus de ces effets déclenchés par l'interaction
directe du virus avec les cellules CD4+, les cytokines produites
sont capables d'activer ou d'inhiber la réplication virale. L'IL2,
l'IL6, l'IL18, entre autres, stimulent la réplication du VIH tandis
que l'IL10 l'inhibe [45, 46]. Cependant, alors que la réplication
du VIH se fait bien dans les cellules CD4+ déficientes
en p56lck (cellules MT2 transformées par le HTLV1) [47], probablement
parce que diverses voies de signalisation peuvent indépendamment
conduire à l'activation de ces facteurs et que tous les stimuli
passant par CD4 n'impliquent pas la p56lck [48], la réplication
du CVB3 est nulle ou faible dans les cellules dépourvues de p56lck,
comme les cellules T JCaM1 ou les cellules dendritiques et les macrophages.
Cela indique que la p56lck contracte des interactions très spécifiques
avec des protéines impliquées dans la réplication
de CVB3, que ni la p59fyn (également exprimée dans les lymphocytes
T), ni la p60src (ubiquitaire) ne sont capables de réaliser. Dans
les lymphocytes B et dans les macrophages, existe un certain niveau de
réplication qui pourrait en partie résulter de la présence
(respective) des tyrosine kinases p55blk et p59hck (appartenant à
la même famille que la p56lck), car l'incubation de ces cellules
avec un inhibiteur spécifique des tyrosine kinases Src diminue
la réplication virale [14]. Cependant, elle n'est pas totalement
abolie et cela suggère l'existence, dans ces cellules, d'un activateur
autre qu'une tyrosine kinase membre de la famille Src. De même,
dans les myocytes, semble exister un autre mécanisme activateur
de la réplication du virus [49]. Toutefois, il n'apparaît
pas extrêment puissant puisque la clairance du virus dans le cœur
des souris lck-/- est néanmoins réalisée
en 10 jours (contre 7 jours dans les autres organes). De plus, la persistance
pendant 42 jours du virus dans le cœur des souris exprimant la p56lck
suggère que cette virémie élevée résulte
plus probablement d'une plus grande infectivité des myocytes par
le virus, répliqué et disséminé activement
par les lymphocytes T. Cela pose le problème du tropisme cellulaire.
La molécule CD55 pourrait bien être un élément
du tropisme cardiaque car les différentes souches du CVB3 connues
pour provoquer des lésions cardiaques se lient à CD55 [50].
Dans le pancréas, par contre, il semble que c'est l'expression
du récepteur CAR qui soit responsable de l'infection des cellules
acineuses, car les cellules des îlots de Langerhans n'expriment
pas ce récepteur et ne subissent aucun dommage [30].
CONCLUSION
Remarques et perspectives
Les travaux d'Huber et al. [22, 23] ont mis en évidence
le rôle majeur joué par les cellules TcRgammadelta+CD4+/CD8+
(splénocytes et lymphocytes circulants) dans la réaction
à l'infection par le virus coxsackie, alors qu'il s'agit d'une
population très minoritaire par rapport aux cellules TcRalphabeta+.
De ce fait, peu de travaux avaient été consacrés
à l'étude des cellules TcRgammadelta+ circulantes
ou associées aux muqueuses. Ces cellules sont néanmoins
connues comme étant peu conventionnelles, plus particulièrement
impliquées dans l'immunité contre les agents pathogènes
intracellulaires. Plus récemment, leur participation à la
réponse antivirale contre les virus influenza, d'Epstein-Barr,
herpès simplex et cytomégalovirus a aussi été
montrée [51]. En particulier, les cellules TcRgammadelta+
IEL, en tant qu'éléments de l'immunité muqueuse,
pourraient jouer un rôle important dans la défense contre
le VIH et le virus de l'herpès. Dans la réponse contre le
virus coxsackie, il est probable que divers types de cellules TcRgammadelta+
interviennent au cours des différentes phases de l'infection. Une
étude phénotypique plus complète des cellules TcRgammadelta+
circulantes et de cellules présentes dans les organes lymphoïdes
secondaires est donc nécessaire pour les identifier. De même,
une analyse plus vaste des cytokines produites par ces cellules est indispensable.
Car, s'il est clair que l'évolution de certaines infections (vers
l'immunopathologie ou la maîtrise de l'infection) est bien corrélée
avec l'expression de certaines cytokines telles que l'IFNgamma et l'IL4,
il apparaît maintenant que d'autres peuvent avoir un rôle
ambigu en ce qui concerne le contrôle positif ou négatif
qu'elles exercent sur leur expression respective [52]. Dautre part, vu
le nombre important de cytokines identifiées, le réseau
de leurs inter-relations se complexifie, et continuer à envisager
des mécanismes physiopathologiques d'après la simple et
seule dichotomie (Th1/Th2) d'expression et de fonctions des cytokines
semble difficile.
En ce qui concerne la tyrosine kinase p56lck, on connaissait bien son
pouvoir transformant [53] comme celui de l'oncogène p60c-src [54].
Des modifications d'expression du gène lck avaient aussi
été trouvées associées à des modifications
phénotypiques de cellules de patients atteints de leucémies
myéloïdes chroniques [55]. Avec cet effet activateur sur la
réplication du CVB3 (et comme dans le cas du VIH), c'est un aspect
beaucoup plus délétère de l'activité de la
p56lck qui est mis en lumière : celui de conduire alors à
une infection aiguë ou chronique mais fatale. Cet exemple illustre
à nouveau l'adaptation de certains virus à l'hôte,
afin d'échapper à ses défenses immunitaires. La stratégie
adoptée par le CVB3 consiste à utiliser pour sa réplication
l'enzyme clé du système immunitaire, la p56lck, dont il
stimule probablement l'activité lors de son entrée dans
la cellule. L'effet de la p56lck vis-à-vis du virus EMC a aussi
été recherché, car il développe une pathologie
voisine (l'encéphalomyocardite), mais il appartient au genre Cardiovirus
tandis que le CVB3 appartient au genre Enterovirus. La mortalité
apparaît plus importante chez les souris lck-/-
que chez les souris lck+/-. Cette situation est donc
logique par rapport à l'état du système immunitaire
de ces souris et elle indique que la p56lck n'est pas un activateur général
de la réplication de ces virus. Néanmoins, le nombre élevé
(24) de sérotypes du virus coxsackie (par rapport aux deux sérotypes
des virus cardiaques) ainsi que l'existence de variants pour chaque sérotype
indiquent l'existence d'une certaine capacité de mutation du virus
coxsackie. Il est donc possible que des modifications de séquence
de la région 5'NTR de CVB3 aient pu survenir, avec pour conséquence
la modification de l'interaction avec le complexe de réplication,
cible putative de la p56lck. L'analyse plus particulière des séquences
des gènes de structure des virus CVB 1-6 a déjà permis
de mettre en évidence l'évolution de ces virus et d'établir
une relation entre un type de séquence et la capacité des
protéines de capside à se lier aux cellules [56]. La propriété
développée par CVB3 pour augmenter sa réplication
pourrait donc avoir été acquise par d'autres CVB. D'une
façon générale, l'implication de la p56lck pourrait
être recherchée dans les cas d'infections où persiste
de façon anormale une virémie élevée.
Remerciements. L'auteur remercie S. Gisselbrecht pour ses suggestions
et commentaires constructifs.
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