ARTICLE
Auteur(s) : J
Lapalu1, M Lafaurie2, P
Ribaud3, E Raffoux4, B Brethon5, P
Faure1, S Touratier1
1Service de pharmacie, hôpital Saint-Louis, AP-HP, 1,
avenue Claude-Vellefaux, 75475 Paris cedex 10
2Pôle PREVI (produits de santé, évaluation,
infectiologie), hôpital Saint-Louis, AP-HP, 1, avenue
Claude-Vellefaux, 75475 Paris cedex 10
3Service d’hématologie-greffe de moelle, hôpital
Saint-Louis, AP-HP, université Paris-VII, 1, avenue
Claude-Vellefaux, 75475 Paris cedex 10
4Service d’hématologie adulte, hôpital Saint-Louis,
AP-HP, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75475 Paris cedex 10
5Service d’hématologie enfant, hôpital Saint-Louis,
AP-HP, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75475 Paris cedex 10
Depuis deux décennies, l’incidence des infections fongiques n’a
cessé de croître. Cette augmentation est, pour une grande part,
liée à l’immunodépression induite par les chimiothérapies
anticancéreuses, aux traitements immunosuppresseurs, incluant la
corticothérapie à haute dose largement utilisée dans les
transplantations d’organes et de cellules souches hématopoïétiques,
mais aussi dans les maladies auto-immunes [1]. Les champignons les
plus fréquemment rencontrés en pathologie humaine sont les Candida
et les Aspergillus. Les infections, dont ils sont responsables, ont
pour conséquence une lourde mortalité et morbidité chez les
patients immunodéprimés [1, 2]. L’hôpital Saint-Louis est
spécialisé dans la prise en charge des pathologies cancéreuses et
hématologiques ; la forte population de patients
immunodéprimés conduit à une fréquente prescription
d’antifongiques. La plupart de ces molécules (Ambisome®,
Cancidas®, Vfend®) font partie des
médicaments remboursés en sus du coût des groupes homogènes de
séjour (GHS) depuis la mise en place de la tarification à
l’activité (T2A) [3]. Ces médicaments, dits de la liste
« T2A », ne sont remboursés aux établissements
hospitaliers qu’à la condition d’une prescription dans un cadre
défini par le contrat de bon usage (CBUS). Suite à l’obtention de
l’indication du Cancidas® (caspofungine) dans le
traitement empirique des neutropénies fébriles en mai 2004, il a
été constaté, à l’hôpital Saint-Louis, une augmentation
considérable de la consommation de cette molécule exprimée en dose
définie journalière pour 1 000 jours d’hospitalisation
(+81 % entre 2004 et 2005) au détriment de l’utilisation de la
Fungizone® (amphotéricine B désoxycholate) (–62 %
entre 2004 et 2005) et de l’Ambisome® (amphotéricine B
liposomale) [–16 % entre 2004 et 2005]. Une étude a alors été
mise en place afin d’évaluer les pratiques de prescription des
antifongiques dans le cadre du traitement empirique des
neutropénies fébriles [4-6].
Objectifs de l’étude
L’évaluation de la stratégie du traitement empirique antifongique
du patient neutropénique fébrile, à l’hôpital Saint-Louis, comporte
plusieurs objectifs :
- – évaluer les circonstances de prescription des
antifongiques dans le cadre du traitement empirique au cours des
neutropénies fébriles ;
- – comparer les pratiques aux recommandations en vigueur
à l’Assistance publique-Hôpitaux de Paris (AP-HP) ;
- – analyser les ordonnances de prescription par rapport
au référentiel de la « Juste-prescription » (AP-HP).
Cette évaluation servira dans le cadre de l’application du CBUS
et de l’évaluation des pratiques professionnelles.
Traitement empirique antifongique et définition
Le traitement empirique antifongique est défini par l’instauration
d’un antifongique chez des patients ayant une neutropénie profonde
(polynucléaires neutrophiles [PNN] < 500/mm3),
induite par une chimiothérapie anticancéreuse, qui présentent une
fièvre persistante et inexpliquée malgré une antibiothérapie à
large spectre [7-9]. La fièvre est définie par une température
supérieure à 38,3 °C une fois ou par une température
supérieure à 38 °C pendant plus d’une heure (h) ou prise à
12 heures d’intervalle [10, 11].
Recommandations de la commission des médicaments
anti-infectieux (COMAI) de l’AP-HP
La COMAI a élaboré des recommandations de bon usage des
antifongiques systémiques en 2004. En matière de traitement
empirique, ces recommandations sont les suivantes :
- – le traitement recommandé est l’amphotéricine B
désoxycholate (Fungizone®) intraveineuse à la dose de
1 mg/kg par jour jusqu’à la sortie d’aplasie ;
- – en présence d’une insuffisance rénale avérée
(créatininémie ≥ 1,5 fois la normale) ou hautement
prévisible (cas des allogreffés recevant un immunosuppresseur de
type ciclosporine ou tacrolimus) ou survenant sous amphotéricine B
désoxycholate (Fungizone®), le traitement recommandé est
soit l’amphotéricine B liposomale (Ambisome®) à la dose
de 3 mg/kg par jour, soit la caspofungine
(Cancidas®) à la dose de 70 mg le premier jour puis
50 mg/j si le poids du patient est inférieur à 80 kg (ou
70 mg/j si ce dernier est supérieur à 80 kg). Il est
rappelé que le Cancidas® n’a pas d’efficacité démontrée
sur Fusarium et les zygomycètes. L’utilisation du
Cancidas® chez les patients de moins de 18 ans n’a
pas fait l’objet de recommandation officielle ;
- – sont non recommandés l’amphotéricine B complexe
lipidique (Abelcet®) et le voriconazole
(Vfend®).
Référentiel de la « Juste-prescription » (AP-HP)
Le groupe de la « Juste-prescription » de l’AP-HP a
élaboré un référentiel associé à des justifications de
prescriptions pour les molécules antifongiques innovantes et
coûteuses (hors GHS). L’ordonnance pour chaque molécule hors GHS
mentionne différentes indications classées en groupe 1 (indications
reconnues), groupe 2 (indications pertinentes), groupe 3
(indications non reconnues). Pour l’Ambisome® et le
Cancidas®, l’indication du traitement empirique fait
partie de l’AMM ; il s’agit d’une indication de groupe 1 pour
ces deux molécules.
Matériels et méthodes
Méthodologie générale
Une étude prospective a été menée par l’interne en pharmacie en
charge des anti-infectieux et le référent anti-infectieux
(infectiologue) au sein des différents services prescripteurs sur
une période de 3 mois, de novembre 2005 à janvier 2006, à
l’hôpital Saint-Louis. Cette étude a été diligentée et validée par
le Groupe de réflexion des anti-infectieux : COMAI locale
(GRAI), sous-commission du comité du médicament (COMED).
Pour évaluer l’application des recommandations de la COMAI
(AP-HP), il a été nécessaire de fixer une valeur normale seuil de
créatininémie (μmol/L). Les recommandations préconisent
Cancidas® ou Ambisome® si la créatininémie
est supérieure à 1,5 fois la normale. La valeur normale de la
créatininémie a été fixée au regard des fourchettes de normalité du
laboratoire de biochimie de l’hôpital. Les valeurs normales de
créatinémie sont situées entre 62 et 106 μmol/L, quels que
soient l’âge et le sexe. En conséquence, le seuil de créatininémie
retenu dans notre analyse a été la borne supérieure de l’intervalle
(106 μmol/L). La créatininémie définie à « 1,5 fois la
normale » par la conférence de consensus [12] est donc établie
à 159 μmol/L ; une insuffisance rénale avérée est définie
dans notre étude par une valeur de créatininémie supérieure à
159 μmol/L.
Critères d’inclusion des patients
Les patients inclus doivent avoir reçu un traitement antifongique
empirique au cours des 3 mois de l’étude dans le cadre d’un
épisode de neutropénie fébrile. Pour les patients ayant reçu
plusieurs antifongiques successifs au cours d’un même épisode
fébrile ou au cours de deux épisodes distincts de neutropénie
fébrile, un épisode de traitement (ET) est considéré pour chaque
antifongique prescrit.
Recueil des données
Les patients ont été inclus sur la base des ordonnances nominatives
servant à la dispensation des antifongiques dits T2A. Les
ordonnances d’Ambisome® et de Cancidas®
comportent les mentions légales (nom/prénom du patient, numéro
d’identification permanent (NIP) du patient, poids, service, date
et nom-signature du médecin) et les indications à cocher selon le
groupe défini par le référentiel. En complément, des items
cliniques et biologiques ont été rajoutés : pathologie
sous-jacente, échec thérapeutique ou intolérance. Les items communs
aux deux ordonnances sont les suivants : pathologie
sous-jacente, taux de globules blancs, créatininémie, clairance de
la créatinine. Pour l’Ambisome®, la prescription
concomitante de médicaments néphrotoxiques doit être renseignée.
Une fois la prescription établie, l’ordonnance nominative est
validée par l’interne en pharmacie en charge des antifongiques.
Toutes les ordonnances concernant l’instauration d’un traitement
empirique, entre novembre 2005 et janvier 2006, ont été
répertoriées. Pour la Fungizone®, molécule incluse dans
le GHS, les prescriptions ne sont pas l’objet d’un suivi nominatif
à la pharmacie. Pendant la période de l’étude, l’interne en
pharmacie est donc allée chaque semaine dans les services pour
inclure les patients traités par Fungizone® dans le
cadre d’un traitement empirique.
Une fiche de recueil de données (Annexe A) a été élaborée. Le
remplissage de ces fiches a été réalisé en temps réel par l’interne
et le référent anti-infectieux à partir du dossier médical du
patient et des prescriptions journalières, au début et en fin de
traitement antifongique pour chaque ET, sans intervention auprès du
prescripteur.
Analyse des données
Les résultats sont exprimés en médiane et écart-type pour les
variables quantitatives et en pourcentage pour les variables
qualitatives.
Résultats
Description de la population de l’étude
Cinquante-six dossiers de patients ont été analysés, correspondant
à 71 ET. L’âge médian des patients est de 40 ans [3-76], 7
patients ayant un âge inférieur à 15 ans. Le sex-ratio H/F est
de 0,86. Le poids médian des patients est de 60 kg [11-125].
Les patients inclus sont répartis sur 5 services : 23
patients sont hospitalisés en hématologie adulte (27 ET), 15 dans
le service de greffe de moelle (23 ET), 8 en hématologie enfant (9
ET), 6 en hémato-oncologie (7 ET) et 4 en réanimation médicale (5
ET).
Les pathologies sous-jacentes des patients de l’étude sont
regroupées comme suit :
- – 29 (52 %) leucémies aiguës myéloïdes (LAM) dont
34 % de LAM 2 ;
- – 8 (14 %) leucémies aiguës lymphoïdes
(LAL) ;
- – 7 (13 %) lymphomes : 3 folliculaires, 2 à
grandes cellules B, 1 du manteau à petites cellules, 1
lymphoblastique ;
- – 12 (21 %) « autres » : anémies de
Fanconi (n = 3), myélodysplasies (n = 3), aplasie médullaire sévère
idiopathique (n = 2), leucémie myéloïde chronique (n = 3), leucémie
lymphoïde chronique (n = 1).
Parmi les 56 patients, 15 (27 %) ont bénéficié d’une
allogreffe de cellules souches hématopoïétiques et 5 (9 %)
d’une autogreffe. Tous les patients ont reçu une chimiothérapie
intensive neutropéniante.
Traitements antifongiques
Trois spécialités antifongiques sont administrées dans le cadre du
traitement empirique des neutropénies fébriles au cours de l’étude
(figure 1). La
répartition des molécules en ET est la suivante : 12 ET pour
la Fungizone® (17 %), 12 ET pour
l’Ambisome® (17 %) et 47 ET pour le
Cancidas® (66 %).
- – Les services d’hématologie adulte et de greffe de
moelle ont prescrit respectivement 38 % (27 ET) et 32 %
(23 ET) des antifongiques, toutes spécialités confondues. La
Fungizone® n’est utilisée qu’en réanimation médicale et
dans le service d’hématologie enfant. Le Cancidas® est
prescrit dans 47 ET (66 %) ; il est donné en première
intention dans 40 ET (85 %) et en relais de
l’Ambisome® pour un même épisode de neutropénie fébrile
dans 6 cas (15 %). Le service d’hématologie adulte ne prescrit
que du Cancidas® en première intention.
L’Ambisome® n’est prescrit que par le service de greffe
de moelle dans le cadre du traitement empirique de première
intention (12 ET), avec un relais par Cancidas® en
raison d’intolérance ou de toxicité dans 6 cas.
- – Les posologies des traitements sont respectées dans
l’ensemble des cas : la posologie médiane de la
Fungizone® est de 1 mg/kg par jour [0,5-1]. La
posologie d’Ambisome® est de 3 mg/kg par jour dans
100 % des cas, et celle du Cancidas® correspond à
celle préconisée par l’AMM.
- – La médiane de la durée du traitement antifongique
empirique est de 9 jours [1-42]. Elle est de 4,5 jours
pour l’Ambisome®, de 9 jours pour la
Fungizone® et de 10 jours pour le
Cancidas®.
Respect des recommandations de la COMAI
Le respect de ces recommandations est évalué selon les critères
définissant la neutropénie fébrile et des critères liés au choix de
la molécule en tenant compte de la coprescription de ciclosporine
et de la présence d’une insuffisance rénale. La fièvre et la
neutropénie ne sont pas définies dans les recommandations de la
COMAI, mais la validation de ces critères a, cependant, été établie
dans notre travail en suivant la définition habituellement utilisée
[10, 11].
Etude du critère « Neutropénie fébrile »
- – Cinquante-huit ET (81,7 %) répondent à la
définition de la neutropénie fébrile et correspondent à une
stratégie de traitement empirique. Les taux de PNN ou GB sont
inférieurs à 500/mm3 pour 51 ET. Pour 7 autres ET, les
GB étaient supérieurs à 1 000/mm3. Cependant, ces
ET ont été considérés comme des épisodes de neutropénie fébrile
dans un contexte de leucopénie postchimiothérapie.
- – Treize ET (18,3 %) ne répondent pas à la
définition de neutropénie fébrile (tableau
1) : absence de neutropénie pour 4 ET (patients
nos 1, 2, 3, 4), absence de fièvre pour 5 ET
(patients nos 5, 6, 7, 8, 9), absence de fièvre et
de neutropénie pour 2 ET (patients nos 12, 13) et 2
cas supposés d’infections sans fièvre (patients
nos 10 et 11, pour lesquels un traitement préemptif
a été mis en place).
La durée médiane de la fièvre persistante sous antibiothérapie à
large spectre est de 6,5 jours [0-19] avant l’instauration de
l’antifongique. Celle de la neutropénie est de 12,5 jours
[0-58] avant l’instauration de l’antifongique. La durée médiane
totale de neutropénie au cours des ET est de 28 jours
[1-61].
Choix de l’antifongique en fonction de la coprescription de
ciclosporine ou tacrolimus et de la fonction rénale des patients de
l’étude
Le tacrolimus n’est prescrit chez aucun patient de l’étude. La
ciclosporine est notée dans 21 % des ET (n = 15/71). La
ciclosporine est relevée en association avec l’Ambisome®
(7 ET) et avec le Cancidas® (5 ET) dans 12 ET répondant
à la définition de la neutropénie fébrile.
Pour les ET sans ciclosporine coprescrite, la
Fungizone® doit être prescrite en première intention
selon les recommandations si la fonction rénale est normale, c’est
le cas de 11 ET (24 %).
Sur les 35 ET où la Fungizone® n’a pas été prescrite,
seuls 3 ET justifient la prescription d’Ambisome® ou de
Cancidas® en raison d’une créatininémie supérieure à
159 μmol/L, soit 8,5 % (figure 2).
La médiane de la créatininémie de la population de l’étude est
de 63 μmol/L [18-294].
Tableau 1 Description des patients sans neutropénie
et/ou sans fièvre avant l’instauration de l’antifongique en
empirique.
|
Patients (n = 13)
|
Neutropénie oui/non
|
Fièvre oui/non
|
Antifongique prescrit
|
Durée du traitement (j)
|
Raisons de la prescription de l’antifongique au vu du dossier
médical
|
|
1
|
Non
|
Oui
|
Fungizone®
|
5
|
Patient fébrile avec AREB + pneumopathie diffuse
|
|
2
|
Non
|
Oui
|
Cancidas®
|
7
|
Inexpliqué
|
|
3
|
Non
|
Oui
|
Cancidas®
|
10
|
Pneumopathie à VRS diagnostiqué a posteriori
|
|
4
|
Non
|
Oui
|
Cancidas®
|
30
|
Inexpliqué-(hospitalisée pour une cystite hématurique à virus BK,
fièvre non documentée)
|
|
5
|
Oui
|
Non
|
Cancidas®
|
10
|
Inexpliqué
|
|
6
|
Oui
|
Non
|
Cancidas®
|
12
|
Inexpliqué
|
|
7
|
Oui
|
Non
|
Cancidas®
|
39
|
Traitement préventif chez un patient apyrétique sous antibiotiques
à large spectre
|
|
8
|
Oui
|
Non
|
Cancidas®
|
2
|
Inexpliqué
|
|
9
|
Oui
|
Non
|
Cancidas®
|
24
|
Inexpliqué
|
|
10
|
Oui
|
Non
|
Ambisome®
|
7
|
Traitement préemptif : suspicion d’infection avec
tachycardie et CRP élevée (= 130)
|
|
11
|
Oui
|
Non
|
Ambisome®
|
3
|
Traitement préemptif : douleurs thoraciques chez un
aplasique
|
|
12
|
Non
|
Non
|
Cancidas®
|
11
|
Lésions cutanées douteuses, 11 jours de traitement
« curatif » dans l’attente des résultats de la biopsie en
faveur d’une GVHD cutanée
|
|
13
|
Non
|
Non
|
Cancidas®
|
3
|
Inexpliqué
|
Au total
En tenant compte du respect des critères légitimant la prescription
empirique des antifongiques, suivant les recommandations de la
COMAI (indication, choix de molécule fonction de la coprescription
de médicaments néphrotoxiques et de la fonction rénale des
patients), la conformité globale des prescriptions est de
36,6 % (n = 26/71) (figure 2).
Respect du CBUS : référentiel
« Juste-prescription » AP-HP
Le référentiel « Juste-prescription » ne s’applique
qu’aux prescriptions d’Ambisome® et de
Cancidas®, seules molécules concernées par un
financement hors GHS (les 12 ET de Fungizone® ne sont
pas pris en compte). L’analyse porte sur le respect du référentiel
AP-HP en termes de conformité des indications mentionnées sur les
prescriptions (groupes 1, 2 ou 3). Douze ET (20,3 %) ne
correspondent pas à la définition du traitement empirique (figure 3).
En dehors des ET où les indications sont non conformes au
référentiel AP-HP, le choix de la molécule des épisodes comprenant
une prescription de Cancidas® ou d’Ambisome®
est conforme à 100 % au référentiel AP-HP (100 % de
groupe 1). Le pourcentage de conformité globale au référentiel
AP-HP est de 79,7 % (n = 47/59).
Arrêts des traitements empiriques d’antifongiques
Plus de la moitié des arrêts du traitement empirique (56,3 %,
soit 40 ET) fait suite à la sortie d’aplasie des patients.
Trois décès sont survenus au cours de l’étude (4,2 %). Une
intolérance au traitement a entraîné l’arrêt de
l’Ambisome® au cours de 6 ET sur les 12 ET de l’étude
(50 %) : développement d’une insuffisance rénale au
décours de 4 ET et apparition de frissons et de vomissements liés à
la perfusion pour 2 ET. L’Ambisome® a été relayé par le
Cancidas® dans tous les cas.
Les autres causes ayant justifié l’arrêt du traitement empirique
ont été les suivantes : sortie d’hospitalisation (5 ET)
[informations sur la sortie d’aplasie indisponibles], changement de
service (3 ET) ayant conduit dans tous les cas à un changement de
molécule, disparition de la fièvre (2 ET), diagnostic d’infection
fongique infirmé (1 ET), infection à virus syncitial respiratoire
(VRS) (1 ET) et apparition d’une réaction du greffon contre l’hôte
cutanée (1 ET).
La suspicion d’une aspergillose invasive a entraîné 9 arrêts du
traitement antifongique empirique (12,7 %). Sept cas
d’aspergilloses (12,5 %) seront finalement retenus : 3
aspergilloses possibles, 4 aspergilloses probables [5].
Discussion
Pendant les 3 mois d’étude, 56 patients ont été inclus et 71
ET ont été évalués. Les pathologies sous-jacentes de la population
étaient majoritairement des leucémies aiguës (66 %), et un
quart des patients ont bénéficié d’une allogreffe de cellules
souches hématopoïétiques. Les patients présentaient une neutropénie
de longue durée avec une médiane à 28 jours des ET. Il est
important de souligner que notre cohorte est composée
essentiellement de patients à haut risque d’infections fongiques
[13-15]. Cette forte proportion de patients à haut risque illustre
le recrutement particulier de l’hôpital Saint-Louis spécialisé dans
le traitement des pathologies hématologiques et cancéreuses.
Dans cette étude, le Cancidas® est prescrit de façon
majoritaire dans 47 ET (66 %). Il est intéressant de constater
que les traitements antifongiques sont prescrits selon les
habitudes des services : le Cancidas® est prescrit
par tous les services alors que l’Ambisome® reste
majoritairement prescrit par le service de greffe de moelle, et la
Fungizone® par le service d’hématologie pédiatrique en
raison d’une bonne tolérance alléguée de cette dernière chez
l’enfant. En réanimation, la Fungizone® reste une
molécule prescrite en première intention de par une prise en charge
étroite de la néphrotoxicité. La durée médiane du traitement
antifongique empirique est de 9 jours [1-42], valeur
comparable aux données de la littérature [16-17].
L’Ambisome® reste la spécialité prescrite le moins
longtemps avec une durée médiane à 4,5 jours. Son potentiel
néphrotoxique ou l’intolérance immédiate qui découle de son
administration surviennent dans 50 % des ET
d’Ambisome®. Ces effets indésirables ont tous conduit à
l’arrêt du traitement. Ce pourcentage est supérieur aux données de
la littérature [16, 18-20] qui rapportent des taux allant de 10 à
30 % d’arrêts de traitement pour ces mêmes raisons ; il
peut être expliqué par la population importante d’allogreffés de
moelle, constituée de patients recevant de nombreuses molécules
néphrotoxiques (ciclosporine).
Lors de la mise en place du traitement antifongique, les
différents paramètres définissant le traitement empirique ont été
étudiés. Dans notre population et avant l’instauration de
l’antifongique, la durée médiane de la fièvre est de 6,5 jours
[0-19] malgré une antibiothérapie à large spectre, et la durée
médiane de la neutropénie est de 12,5 jours [0-58].
L’instauration du traitement antifongique pourrait être considérée
comme tardive au vu des recommandations préconisant d’ajouter
l’antifongique en cas de persistance de la fièvre au-delà de 3 à
5 jours d’antibiothérapie à large spectre. Au regard des
critères définissant le traitement empirique [7-11], 13 ET
(18,3 %) ne répondent pas aux critères de neutropénie fébrile.
Pour 6 de ces 13 ET, le taux de GB est supérieur à
1 000/mm3 sans connaissance du taux des PNN à
l’instauration du traitement antifongique empirique. Cette
méconnaissance du taux de PNN (non fourni par le laboratoire)
constitue un handicap pour les prescripteurs sur l’évaluation de la
neutropénie. Parmi les 13 ET, la prescription de l’antifongique
pouvait paraître justifiée pour 6 ET (patients
nos 1, 3, 7, 10, 11, 12) au vu du dossier médical,
même si cette prescription n’était pas initiée dans un cadre de
neutropénie fébrile.
La fonction rénale des patients et la prescription de
ciclosporine vont conditionner le choix de l’antifongique en accord
avec les recommandations en vigueur à l’AP-HP (COMAI). Aucune
distinction entre adultes et enfants n’a été réalisée dans l’étude
de par le faible effectif qu’ils représentaient et de par leur
fonction rénale normale permettant un traitement en empirique par
Fungizone®. La justification de la prescription
d’Ambisome® ou de Cancidas® ne peut se faire
qu’en cas de prescription de ciclosporine ou si la fonction rénale
est altérée (créatininémie > 1,5 fois la normale selon la COMAI)
[19, 21]. Or, ces antifongiques sont prescrits en première
intention pour 32 ET chez des patients ayant une créatininémie <
159 μmol/L (figure
2). Ainsi, le taux de non-conformité du choix de la
molécule vis-à-vis des recommandations de la COMAI est de 55 %
(n = 32/58). Des questions se posent en termes de connaissance des
recommandations en vigueur à l’AP-HP ou de la non-adhésion des
cliniciens à ces dernières en raison de la néphrotoxicité de la
Fungizone® préconisée en traitement de première
intention. Une réflexion doit être menée sur le seuil de
créatininémie fixé à 1,5 fois la normale. Ce seuil, extrait de la
Conférence nationale de consensus de mai 2004 [12], reste imprécis
puisque la norme de créatininémie varie en fonction de l’âge et du
sexe, avec une marge de « normalité » étendue. Cette
imprécision a conduit à une adaptation de ce critère à l’hôpital
Saint-Louis, en concertation avec les néphrologues :
l’insuffisance rénale est définie par une clairance de la
créatinine inférieure à 60 mL/min, et l’altération de la
fonction rénale est déterminée par une diminution de cette
clairance de 15 à 20 % après correction des facteurs
favorisants. Pour notre étude et dans un objectif de comparaison de
nos pratiques aux recommandations COMAI, la créatininémie a été
fixée à 106 μmol/L, borne supérieure de l’intervalle de
normalité du laboratoire de biochimie.
Au total, les recommandations de la COMAI (indications et choix
de molécule) sont respectées dans 36,6 % des ET (n =
26/71).
Un des objectifs du CBUS des médicaments hors GHS est basé sur
le principe du respect du référentiel. Au regard des dossiers
médicaux et sur la base du référentiel AP-HP de
« Juste-prescription », une comparaison de l’indication
mentionnée par le prescripteur et de l’indication validée dans le
dossier médical a été réalisée. Dans notre étude, les ET non
conformes à la définition de la neutropénie fébrile représentent
20,3 % (n = 12/59) des traitements. En termes de choix de
molécule, toutes les prescriptions d’Ambisome® ou de
Cancidas®, pour lesquelles l’indication du traitement
empirique est justifiée, sont classées en groupe 1 sans prendre en
considération les recommandations édictées par la COMAI. Le taux
global de conformité à ce référentiel s’élève à 79,7 % (n =
47/59), la Fungizone® étant exclue de cette analyse
puisque cette molécule fait partie du GHS.
Cette analyse soulève le problème du décalage pouvant exister
entre des recommandations et un référentiel de
« Juste-prescription ». Un référentiel propose uniquement
des groupes d’indications, pour une molécule donnée, sans tenir
compte de stratégie de prescription de molécules incluses dans le
GHS. Seul le respect du référentiel est pris en compte pour le
remboursement des molécules coûteuses et innovantes, ce dernier
faisant partie du CBUS signé entre les établissements de santé et
l’Agence régionale d’hospitalisation afférente. Il est important de
souligner que la mise en place du CBUS et du financement hors GHS
des molécules coûteuses et innovantes a sûrement entraîné une
majoration des prescriptions de Cancidas® et
d’Ambisome®. En effet, l’indication du traitement
empirique fait partie du groupe 1 pour ces deux molécules
(indications de l’AMM). Il est, par ailleurs, indéniable que le
Cancidas® bénéficie d’une place importante en termes de
prescription en raison de sa facilité d’administration et d’une
meilleure tolérance comparativement à la Fungizone®.
Une réflexion particulière doit être réalisée sur la
prescription des antifongiques en empirique prenant en compte le
spectre des molécules à disposition et l’impact de ces dernières
sur l’écologie des filamenteux et des levures (émergence de
résistance et sélection de nouveaux pathogènes).
Un nombre non négligeable d’aspergilloses survenues pendant
l’étude doit amener à une réflexion sur la place du
Cancidas® en première intention du traitement empirique.
L’étude réalisée par Madureira et al. [22] sur 186 patients, ayant
reçu du Cancidas® dans un cadre de neutropénie fébrile,
mentionne une prévalence de 6 % d’aspergilloses prouvées ou
probables survenant après 6 jours de traitement. En 2005,
l’équipe de Saint-Louis [23] rapporte deux cas d’infections à
Aspergillus ustus survenus chez deux patients, un traité en
prophylaxie par Vfend®, et l’autre traité en prophylaxie
par Cancidas®, ce dernier ayant bénéficié d’un
traitement prophylactique de 197 jours.
Un cas d’infection à zygomycètes [24] a été décrit chez une
patiente en aplasie sévère alors qu’elle était traitée par
Cancidas® pour une infection à Candida krusei.
Les auteurs de ces deux dernières études [23, 24] concluent
qu’une utilisation prolongée de ces traitements
(Cancidas® ou Vfend®) chez des patients très
immunodéprimés pourrait augmenter le risque d’émergence
d’organismes résistants.
De plus, une tendance à l’augmentation des souches de
Candida parapsilosis, espèce de sensibilité intermédiaire au
Cancidas® in vitro, est observée à Saint-Louis. Le
nombre de souches de cette levure passe de 3 en 2003 à 6 en 2005.
Elles représentent 12,5 % (n = 3/23) des souches totales de
Candida responsables de candidémies en 2003 et passent à 17 %
(n = 6/36) en 2005. Une publication [25] rapporte un
premier cas de développement de résistance secondaire multiple d’un
C. parapsilosis chez un patient traité par
Cancidas®.
Au vu de ces éléments publiés dans la littérature, il est
important de souligner que le Cancidas® et le
Vfend® n’ont aucune activité sur les zygomycètes.
L’amphotéricine B, quelle que soit sa forme, présente jusqu’ici un
des spectres antifongiques le plus large.
Notre évaluation a fait l’objet d’une présentation aux services
concernés et à la COMAI locale. Différents points ont fait l’objet
de discussion : place de la Fungizone®, limitation
de la prescription du Cancidas® et ajout d’un item
clinique sur l’ordonnance (fièvre). Afin d’améliorer l’adéquation
de l’indication du traitement empirique à Saint-Louis, il a été
décidé d’assurer un suivi systématique du taux de PNN et de la
fièvre par l’interne en pharmacie, en cas de non-remplissage de ces
items sur l’ordonnance. Une consultation du référent
anti-infectieux sera envisagée en cas de non-respect de cette
indication. Une prochaine actualisation des recommandations de la
COMAI devra tenir compte de la publication récente des
recommandations européennes de l’ECIL (European Conference on
Infections in Leukaemia) [26] qui préconisent le
Cancidas® ou l’Ambisome® en première
intention, en précisant que le Cancidas® n’a pas
d’action sur les mucorales ; la Fungizone® a été
positionnée en seconde intention. Dans l’attente de nouvelles
recommandations AP-HP, la COMAI locale mène une actualisation de
ces dernières. Ces recommandations intègrent la prescription
d’Ambisome® ou de Cancidas® en première
intention, en prônant une alternance de prescription entre polyènes
et échinocandines. Ces recommandations stipuleront qu’en cas
d’absence d’insuffisance rénale, la prescription de
Fungizone® doit être privilégiée.
Conclusion
Cette étude nous a permis de faire un état des lieux des pratiques
sur le traitement empirique antifongique à l’hôpital Saint-Louis.
Les patients de notre cohorte sont des patients à haut risque
d’infection fongique. Les traitements antifongiques reçus en
première intention dans l’indication des neutropénies fébriles sont
majoritairement constitués de Candidas®. L’analyse
pharmaceutique a permis de mettre en évidence une conformité des
posologies des traitements antifongiques. La prescription
importante de Cancidas® témoigne d’une évolution des
pratiques en termes de traitement empirique. Les recommandations de
l’AP-HP préconisent la Fungizone® en première intention
sauf en cas d’insuffisance rénale ou d’associations à la
ciclosporine ou au tacrolimus. L’Ambisome® ou le
Cancidas® ont été prescrits en première intention malgré
une fonction rénale normale et en absence de prescription de
ciclosporine dans la moitié des ET. Les raisons principales du
non-respect des recommandations peuvent être la méconnaissance de
ces dernières ou la non-adhésion des cliniciens à l’utilisation de
la Fungizone® en raison de sa néphrotoxicité. En matière
d’indication, près de 18 % des ET sont non conformes aux
recommandations et au total, la non-conformité globale atteint
63,4 % (indication associée au choix de la molécule). La
prescription des antifongiques soumis au financement des molécules
hors GHS est basée sur le respect du référentiel AP-HP. Dans notre
étude, la non-conformité par rapport à ce référentiel est de
20 %.
Les niveaux des non-conformités aux recommandations (environ
60 %) et au référentiel (20 %) ne sont pas superposables,
soulevant le décalage entre un référentiel de
« Juste-prescription » de molécules innovantes et une
stratégie thérapeutique intégrant des molécules incluses ou non
dans le GHS.
En complément, l’incidence élevée de cas d’aspergilloses dans
notre étude et l’évolution de l’écologie fongique constatée, en
particulier des levures responsables de candidémies, doivent
inciter à une réflexion sur le choix de l’antifongique à prescrire
en première intention au vu du choix préférentiel de prescription
du Cancidas® à l’hôpital Saint-Louis. Les
recommandations locales ou institutionnelles devront intégrer les
préconisations de l’ECIL [26] et à terme, celle de l’IDSA
(Infectious Diseases Society of America).
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