ARTICLE
Auteur(s) : M
Desoil1, P Le Corre1,2
1Laboratoire de pharmacie galénique, biopharmacie et
pharmacie clinique, faculté des sciences pharmaceutiques,
université de Rennes, France
2Pôle pharmaceutique, CHU de Rennes, France
Chez des patients atteints d’un cancer, on peut observer des
métastases secondaires au niveau des leptoméninges. Certains
cancers comme celui des poumons, du sein, les mélanomes ou les
hémopathies malignes comme les leucémies lymphoïdes ou les
lymphomes non hodgkiniens sont plus fréquemment impliqués. Selon
l’histologie du cancer primitif, l’invasion des leptoméninges par
des cellules malignes porte plusieurs noms : méningite
carcinomateuse, carcinomatose leptoméningée, méningite leucémique,
méningite lymphomateuse. Le terme de métastases leptoméningées (LM)
est un terme général qui s’applique aux différentes origines. Le
diagnostic de LM est souvent posé tardivement au cours de
l’évolution du cancer primitif. Il se fait à partir de l’analyse du
LCR et de l’imagerie médicale. Pourtant, un diagnostic précoce est
important, sans traitement la durée médiane de survie est très
courte, entre 4 et 6 semaines. Le traitement des LM repose sur
l’association de la radiothérapie locale à la chimiothérapie par
voie intrathécale (IT). Actuellement, il existe peu de médicaments,
efficaces sur les LM, utilisables par voie IT. Certaines molécules
comme le méthotrexate (MTX) ou l’aracytine (AraC) ont une
efficacité et une tolérance maintenant bien connues. D’autres
molécules de chimiothérapie conventionnelle sont à l’essai et des
thérapeutiques nouvelles sont en voie de développement.
Le but de cet article est de faire une mise au point sur les LM
et leurs traitements actuels et futurs.
Rappels sur l’anatomie du système nerveux central (SNC)
Méninges
Le terme méninge « meninx » ou membrane est utilisé pour
décrire l’enveloppe non osseuse du SNC. On distingue 3 membranes
qui sont de l’extérieur vers l’intérieur : la dure-mère,
l’arachnoïde et la pie-mère. La méninge externe ou la dure-mère est
également appelée pachyméninge, les méninges internes qui sont
l’arachnoïde et la pie-mère sont appelées leptoméninges (figure 1). Entre la
pie-mère et l’arachnoïde, il existe un espace dit sous-arachnoïdien
qui contient le liquide céphalorachidien (LCR). Cet espace est
encore appelé espace intrathécal.
LCR
Le LCR se retrouve dans les cavités de l’encéphale, son volume
moyen chez l’adulte est de 150 mL. Il est principalement
synthétisé au niveau des plexus choroïdes (2/3). Le flux net global
de LCR est le produit de la sécrétion de LCR et il est égal au
volume de LCR résorbé à l’état d’équilibre, soit environ
600 mL. Le volume du LCR est donc remplacé environ 3 à 4 fois
par jour, la vitesse de sécrétion du LCR est d’environ
20-25 mL par heure chez l’adulte. La résorption du LCR est un
phénomène passif qui dépend du gradient de pression entre l’espace
sous-arachnoïdien et la circulation générale. Pour 50-60 %,
elle a lieu au niveau des granulations arachnoïdiennes de Pacchioni
(villosités émises à partir de l’arachnoïde) et des sinus veineux.
Le LCR joue différents rôles comme celui de protection mécanique du
SNC contre les chocs et les coups, de protection chimique par sa
composition chimique stable et d’épuration par ses échanges avec le
sang. La pression normale du LCR en décubitus dorsal est de
10 mmHg. Au-dessus de 15 mmHg, on parle d’hypertension
intracrânienne, conséquence d’une hyperpression exercée par le LCR
sur le névraxe.
Incidence des LM
Les LM furent découvertes en 1870 par Eberth [1]. Depuis une
trentaine d’années, on observe une augmentation des cas de
LM : on estime que 3 à 5 % des patients atteints d’un
cancer présentent cette complication [2]. La fréquence dépend du
type de cancer et on observe des LM chez 5 à 10 % des patients
avec une tumeur solide, chez 5 à 15 % des patients avec une
hémopathie maligne et chez environ 1-10 % des patients avec
une tumeur primitive du cerveau [3-5]. Les adénocarcinomes du sein,
les carcinomes bronchiques et les mélanomes sont des tumeurs qui
métastasent fréquemment au niveau des leptoméninges [6, 7]. Dans le
cancer du sein métastatique, les patients, avec un sous-type triple
négatif ou HER2+/ER–, semblent avoir un risque plus élevé de
développer des LM [8]. Pour les tumeurs primaires du SNC,
l’incidence des LM dépend de l’histologie de la tumeur : les
médulloblastomes et les lymphomes primaires du SNC peuvent avoir un
taux d’incidence de 40 % [9]. Elles sont rares chez les
patients atteints d’un lymphome hodgkinien, mais l’incidence
augmente chez les patients atteints d’un lymphome malin non
hodgkinien et varie selon l’histologie : le lymphome de
Burkitt de haut grade ainsi que le lymphome B à grandes cellules
sont associés à un haut risque de LM (méningite lymphomateuse). De
même, 6 % des adultes atteints de leucémie aiguë lymphoïde
présentent une dissémination de cellules cancéreuses dans le LCR
lors du diagnostic initial et 31 % développent une atteinte du
SNC au cours de l’évolution de la maladie, sans traitement
prophylactique méningé [10]. Chez l’enfant, la leucémie aiguë
lymphoïde est à haut risque de LM, une atteinte du SNC est reportée
chez 2,3 à 3,9 % des enfants lors de la ponction lombaire
initiale [11]. Le tableau 1 reprend les
fréquences relatives de LM selon le type de tumeur primaire.
L’amélioration des moyens de diagnostic (biologie du LCR après
ponction lombaire et imagerie radiologique) et de la prise en
charge thérapeutique des patients joue un rôle certain dans
l’augmentation de cette incidence. Les chimiothérapies systémiques
augmentent la survie des patients, et de ce fait, la probabilité de
développer une LM s’accroît, car c’est généralement un élément de
survenue tardive dans l’évolution de la pathologie cancéreuse.
Tableau 1 Cancers primitifs à l’origine de métastases
leptoméningées (d’après DeAngelis et al., 2005).
|
Site
|
Pourcentage
|
|
Sein
|
3-34
|
|
Poumon
|
10-26
|
|
Mélanome
|
17-25
|
|
Gastro-intestinal
|
4-14
|
|
Lymphome
|
7-15
|
|
Leucémie
|
5-15
|
|
Tumeur cérébrale primaire
|
1-2
|
|
Inconnu
|
1-7
|
Pathogénicité
Il existe plusieurs causes d’apparition de LM mais une des plus
fréquentes est l’infiltration des leptoméninges par des cellules
cancéreuses via les vaisseaux arachnoïdiens ou les plexus choroïdes
(dissémination de cellules tumorales préexistantes par voie
hématogène) [12, 13]. Ce mécanisme est supposé être le plus
probable compte tenu du fait que le SNC est très vascularisé,
recevant 20 % du débit cardiaque. Les cellules cancéreuses qui
atteignent les leptoméninges richement vascularisées et le LCR
flottent le long du trajet de celui-ci. Elles peuvent se fixer et
proliférer n’importe où le long du névraxe de façon diffuse ou
multifocale : à l’intérieur des leptoméninges, du parenchyme
cérébral, de la moelle épinière, des nerfs crâniens et des racines
des nerfs périphériques. L’autre mécanisme fréquent est l’extension
directe aux leptoméninges à partir d’une tumeur du SNC préexistante
ou d’une tumeur systémique préexistante qui suit les nerfs
périphériques jusqu’à l’espace sous-arachnoïdien [14] ou par
extension à partir de métastases vertébrales ou paravertébrales de
cancers du sein ou bronchiques [15]. La contamination de l’espace
sous-arachnoïdien peut également avoir lieu pendant l’exérèse
chirurgicale de métastases cérébrales parenchymateuses [16]. Une
fois au niveau des leptoméninges, les cellules cancéreuses
disséminent rapidement à travers tout l’espace sous-arachnoïdien et
le névraxe via le flux constant de LCR.
Diagnostic de LM
Signes cliniques
Il s’agit d’un diagnostic difficile en raison de signes cliniques
polymorphes non spécifiques. Les patients peuvent développer des
signes ou symptômes liés à une anomalie de flux de LCR, à une
infiltration locale tumorale au niveau du cerveau ou de la moelle
épinière ou à ces différents mécanismes combinés. On peut observer
des atteintes de toute partie du SNC. Les signes cliniques les plus
fréquemment retrouvés sont : céphalées (40 %), confusion
mentale (30 %), nausées et vomissements (20 %), diplopie
(20 %). Les anomalies de flux de LCR sont très fréquentes [17]
et elles entraînent une augmentation de la pression intracrânienne
dans 50 % des cas de LM [7] ainsi qu’une hydrocéphalie,
caractérisées de façon non spécifique par des céphalées, des
nausées et des vomissements. Une atteinte des racines nerveuses ou
des vaisseaux afférents au SNC peut entraîner des crises
d’épilepsie et des déficits moteurs ou sensitifs ; environ
50 % des patients atteints de LM présentent des déficits
nerveux, la diplopie est le symptôme le plus fréquent [3].
L’atteinte des racines nerveuses est caractérisée par des douleurs
radiculaires, des dysfonctionnements au niveau vésical et
intestinal, un syndrome de la queue-de-cheval avec faiblesse
bilatérale des jambes. Chez un patient atteint d’un cancer, il
faudra être attentif aux différentes manifestations neurologiques
pouvant être observées : céphalées, confusion mentale, déficit
des nerfs crâniens : diplopie, dysphagie, dysarthrie, perte
auditive et évoquer la possibilité de LM.
Etude radiologique
Des signes radiologiques sont présents chez 25 à 50 % des
patients avec LM : augmentation de la prise de contraste au
niveau des citernes basales, des circonvolutions corticales et
hydrocéphalie [18-20]. L’imagerie par résonance magnétique (IRM)
est une technique plus sensible que le scanner, la séquence T1
FatSat après injection de gadolinium est la technique de choix pour
détecter les métastases méningées [19]. La séquence FatSat est une
technique en saturation des graisses qui permet d’avoir un signal
de la graisse atténué par rapport à celui des autres tissus.
Certains signes radiologiques comme une prise de contraste linéaire
circonférentielle périmédullaire en T1, une anomalie de signal
nodulaire à type d’hypersignal au niveau d’une racine de la
queue-de-cheval avec intense prise de contraste après injection
sont tellement spécifiques qu’ils permettent de poser le diagnostic
de LM chez un patient avec un cancer documenté sans analyse du LCR
nécessaire [20]. L’IRM doit être si possible réalisée avant la
ponction lombaire, car celle-ci peut entraîner des modifications de
contrastes iatrogènes [21].
Etude du LCR
La ponction lombaire est un élément informatif (tableau 2), on mesure la pression intracrânienne,
on examine la cytologie (aspect des cellules, comptage des
cellules) et la biologie du LCR (protéinorachie, glycorachie,
marqueurs biologiques spécifiques ou non). La mise en évidence de
cellules carcinomateuses permet de poser le diagnostic de LM de
façon fiable et spécifique [22], mais la cytologie reste négative
chez 10 à 15 % des patients atteints [7]. Si la pression et la
biologie sont normales et la cytologie négative, alors le risque
associé de LM est inférieur à 5 % [7, 23]. Pour éviter les
faux-négatifs, il faut analyser immédiatement l’échantillon de LCR
après prélèvement. Il faut refaire un prélèvement si la première
cytologie est négative, car l’analyse peut se révéler positive en
cas de deuxième ou troisième prélèvement chez des patients, chez
qui, le diagnostic de LM a été posé avec une cytologie négative [7,
24]. Plusieurs marqueurs biologiques produits par les cellules
malignes peuvent être recherchés lors de la ponction lombaire (tableau 3). Leur présence en quantités
anormales aide au diagnostic de LM. Le tableau
4 est un algorithme de diagnostic de LM.
Tableau 2 Analyse du liquide céphalorachidien chez des
patients atteints de métastases leptoméningées (d’après DeAngelis
et al., 2005).
|
Anomalies
|
Pourcentage
|
|
Cellules cancéreuses (cytologie)
|
85-90
|
|
Augmentation de la pression intracrânienne
|
50
|
|
Hyperprotéinorachie
|
80
|
|
Hypoglycorachie
|
30
|
|
Hyperlymphocytose
|
50
|
Tableau 3 Marqueurs biologiques retrouvés dans le
liquide céphalorachidien lors de métastases leptoméningées (d’après
O’Meara et al., 2007).
|
Marqueurs biologiques
|
Origine
|
|
ACE
|
Adénocarcinome du sein, poumon, ovaire, côlon
|
|
LDH
|
Cancers du sein, cancers bronchiques, mélanome, LMNH
|
|
β-2-microglobuline
|
Cancers hématologiques
|
|
β-HCG, PSA
|
Cancer des testicules
|
|
CA 15-3
|
Cancer du sein métastatique
|
Tableau 4 Approche diagnostique de métastases
leptoméningées (d’après Gleissner et Chamberlain, 2006).
Etude radio-isotopique du flux de LCR
Elle est recommandée si une chimiothérapie IT est envisagée. Elle
est réalisée en médecine nucléaire à l’aide d’une gamma-caméra. Le
radio-isotope le plus utilisé est l’indium-111-DTPA
(diéthylènetriaminepenta-acétique acide) [25, 26]. Dans la
procédure standard, on injecte 0,5 cm3 dans le LCR
via un réservoir d’accès ventriculaire sous-cutané ou par ponction
lombaire. La dose moyenne utilisée chez l’adulte est de
700 millicuries. Il existe également un autre
radiopharmaceutique, le technetium-99-DTPA
(Technescan®). L’étude radio-isotopique permet de
détecter les anomalies du flux de LCR présentes jusqu’à chez
70 % des patients atteints de LM [27]. Elle permet d’évaluer
l’anatomie fonctionnelle physiologique des différents compartiments
où circule le LCR et de détecter les anomalies non décelées par
l’imagerie conventionnelle. Si une anomalie de flux est détectée
(le flux du radio-isotope diminue au niveau du site d’obstruction),
on peut faire de la radiothérapie au niveau du site d’obstruction
et la chimiothérapie IT pourra être initiée si le flux est bien
rétabli. En effet, la distribution du cytotoxique dans l’espace
sous-arachnoïdien dépend du flux net global de LCR [28] et
lorsqu’elle est mauvaise dans le LCR, elle est associée à un risque
augmenté de neurotoxicité.
Stratification du risque
Une fois que le diagnostic de LM a été posé, il faut évaluer l’état
général du patient afin de déterminer l’agressivité du traitement à
proposer. Aux Etats-Unis, il existe un réseau appelé
NCCN® (National Comprehensive Cancer Network) [29] qui
propose de classer les patients atteints de LM dans 2
groupes : « bon pronostic » et « mauvais
pronostic ». Les patients de bon pronostic ont un indice de
Karnofsky haut, une pathologie systémique peu extensive, pas de
déficits neurologiques majeurs et des options de traitement
systémique raisonnables. Tandis que les patients de mauvais
pronostic ont un indice de Karnofsky bas, une pathologie systémique
extensive avec peu d’options de traitement, des déficits
neurologiques multiples, sérieux ou majeurs, une encéphalopathie,
une pathologie du flux net global de LCR.
L’évaluation clinique du patient joue un rôle important, car les
patients atteints de LM ne rentrent pas forcément facilement dans
un des deux groupes.
Traitements des LM
Le but du traitement est d’augmenter la survie des malades et
d’améliorer ou de stabiliser leur état neurologique. En effet sans
chimiothérapie, la médiane de survie est de 4 à 6 semaines [6,
30] et les patients meurent souvent des suites du dysfonctionnement
neurologique [31]. Selon le niveau de stratification du risque, la
prise en charge thérapeutique des patients ne sera pas la même
(d’après le Guideline NCCN®) : en cas de mauvais
pronostic, on aura surtout recours à la radiothérapie
hypofractionnée au niveau des sites symptomatiques et aux soins
palliatifs et en cas de bon pronostic, on aura recours à la
chimiothérapie IT plus ou moins accompagnée de radiothérapie.
Radiothérapie
La radiothérapie est une méthode de traitement locorégional des
cancers par l’utilisation des radiations pour détruire les cellules
cancéreuses en bloquant leur capacité à se multiplier tout en
épargnant les tissus sains périphériques. Elle soulage rapidement
la douleur (douleur radiculaire surtout) et les autres symptômes
neurologiques. Elle peut aussi rétablir un débit normal chez des
patients présentant une obstruction du flux de LCR et ainsi
permettre une meilleure efficacité de la chimiothérapie IT. La dose
de radiation délivrée en radiothérapie se mesure en Gray (Gy). La
radiothérapie focale est utilisable chez les patients présentant
une obstruction du flux de LCR et au niveau de sites symptomatiques
(par exemple au niveau lombosacré chez des patients présentant un
syndrome de la queue-de-cheval). L’irradiation complète de
l’encéphale est intéressante chez les patients dont les métastases
se situent au niveau intraparenchymal, car la chimiothérapie IT ne
pénètre pas en profondeur du tissu cérébral. Le schéma
thérapeutique le plus utilisé chez l’adulte est de 30 Gy en 10
fractions de 3 Gy par jour, on parle de radiothérapie
hypofractionnée [32]. Chez l’enfant, il est fortement recommandé de
ne pas dépasser 1,8 Gy par fraction. Les séances de
radiothérapie durent entre 15 et 20 minutes. Les effets
indésirables de la radiothérapie encéphalique sont de type
myélodépression et troubles cognitifs invalidants. Les problèmes
rencontrés le plus fréquemment concernent les troubles de
l’attention, de la mémorisation, du développement intellectuel
global. La complication la plus grave est la leucoencéphalite, sa
survenue est liée à une démyélinisation de la substance blanche au
niveau du SNC avec disparition progressive des oligodendrocytes.
Les zones périventriculaires et la substance blanche hémisphérique
profonde sont le plus souvent atteintes. Elle est cliniquement
associée à une démence progressive, des crises d’épilepsie, une
ataxie. Le facteur de risque principal est la dose totale, la
dimension du volume du champ irradié (les irradiations cérébrales
totales donnent cinq fois plus de leucoencéphalites que les
irradiations focalisées) [33]. Elle arrive chez des patients
traités par radiothérapie seule ou chez des patients traités par
chimiothérapie IT seule par MTX, mais le risque est plus grand chez
les patients associant les deux traitements [34].
Chimiothérapie systémique
En théorie, l’utilisation de cytotoxiques par voie systémique est
limitée par le fait que les principes actifs hydrosolubles passent
peu la barrière hématoméningée (BHE). Mais on constate que les
patients atteints de LM présentent souvent une BHE discontinue et
le passage de ces principes actifs est alors possible. Une
perfusion continue haute dose de certains cytotoxiques comme le MTX
permettrait d’obtenir des concentrations efficaces sur une longue
période et d’atteindre les métastases situées au niveau du
parenchyme, ce qui n’est pas le cas avec une administration par
voie IT mais entraîne une toxicité importante (myélosuppression,
élévation des transaminases hépatiques au niveau sérique). Dans une
étude chez des patients présentant des métastases au niveau du SNC
(parenchyme ou leptoméninges) [35], une dose de
3,5 g/m2 de MTX par voie intraveineuse semble
montrer une efficacité dans le traitement des métastases avec un
contrôle de la maladie mais d’autres études doivent réévaluer
l’efficacité de la chimiothérapie par voie systémique.
Chimiothérapie IT
La chimiothérapie IT est la base du traitement spécifique des LM.
Le principe de la chimiothérapie IT est d’agir directement au
niveau des métastases et des cellules cancéreuses flottant dans le
LCR dans le but d’éviter une dissémination à partir des
leptoméninges. Dans le cas d’une administration par voie
systémique, une molécule de chimiothérapie doit être lipophile pour
franchir la BHE, mais peu de molécules présentent cette
caractéristique tout en étant actives sur les LM. La voie IT
présente donc un avantage par rapport à la voie systémique, car le
cytotoxique est directement administré dans le LCR [36].
L’administration par voie IT limite la toxicité systémique du
cytotoxique. Enfin, la voie IT permet plusieurs administrations par
semaine contrairement à la voie systémique [31]. Dans le cas de
chimiothérapie IT par MTX, il a été montré que l’adaptation
posologique par rapport au poids corporel ou à la surface
corporelle est inadaptée, chez l’adulte la dose administrée est
fixe [37].
Voies d’administration
Depuis une trentaine d’années, deux voies sont principalement
étudiées et utilisées : l’administration par la voie
intrarachidienne au niveau lombaire et l’administration par la voie
intraventriculaire.
Voie intrarachidienne au niveau lombaire
Le cytotoxique est administré au niveau lombaire entre la troisième
et la quatrième vertèbre ou entre la quatrième et la cinquième
vertèbre grâce à une aiguille à ponction lombaire (biseau de
Quincke, 18G, 20G ou 22G). En France, elle est couramment utilisée
pour sa relative facilitée d’administration et d’accès et est
souvent appelée IT, mais on note plusieurs inconvénients à cette
voie :
- – inconfort pour le patient à cause d’injections
répétées ;
- – risque d’apparition d’un syndrome post-ponction
lombaire, se manifestant par des céphalées posturales maximales en
position assise et debout, le plus souvent frontales ou occipitales
et diminuant ou disparaissant en position allongée ;
- – risque d’arachnoïdite (inflammation de
l’arachnoïde) ;
- – mauvaise distribution dans le LCR : 5 à 15 %
des PL sont faites en épidurale [38] et influence de la position du
corps nécessitant de mettre le patient en position de Trendelenburg
(inclinaison de 15° par rapport à l’horizontale) pendant 1 ou
2 heures après la PL pour favoriser la diffusion du
cytotoxique dans tout le LCR.
Voie intraventriculaire
Elle nécessite l’utilisation d’un dispositif médical (diamètre
3,4 cm) en forme de dôme relié à un cathéter, appelé réservoir
d’Ommaya [38] ou SRVC en anglais (réservoir sous-cutané, cathéter
ventriculaire). Sa pose est un acte chirurgical réalisé en
neurochirurgie, sous anesthésie générale. Le réservoir est placé en
sous-cutané (sous le cuir chevelu) au niveau de la région frontale
droite et le cathéter est relié à la corne frontale du ventricule
cérébral droit (figure
2). Il permet l’administration de médicament directement
dans le LCR ainsi que le prélèvement d’échantillons de LCR. Chez
les patients porteurs d’un réservoir d’Ommaya, il faut surveiller
l’apparition de fièvre, céphalées avec ou sans nausées,
vomissements, douleurs au niveau de la nuque, rougeur et
sensibilité au niveau du site d’accès. Les inconvénients de cette
voie sont liés au risque inhérent à la pose chirurgicale du
dispositif et les effets indésirables à une malposition ou à un
dysfonctionnement du réservoir (obstruction, fuite au niveau du
cathéter) [39, 40], responsables d’une mauvaise administration et
distribution dans le LCR, voire d’une toxicité médicamenteuse. De
même, il peut y avoir des infections ou des lésions le long du
cathéter ou au niveau du site d’injection avec développement d’une
leucoencéphalopathie [41]. Toutefois, elle présente plusieurs
avantages :
- – facilité d’administration des médicaments via le
réservoir ;
- – meilleur confort pour le patient car évite les
ponctions lombaires répétées ;
- – meilleure distribution du médicament et indépendante
de la position du corps.
La voie intraventriculaire présente plus d’avantages en termes
de confort d’utilisation pour le patient, elle est beaucoup
utilisée, notamment, lors de différents essais cliniques. Mais à
cause du risque infectieux (2 à 23 %) [42], cette voie
d’administration reste peu utilisée en France par rapport à
l’administration par voie IT.
Le schéma thérapeutique classique d’administration IT de
cytotoxiques est le suivant :
- – phase d’induction : 2 administrations par semaine
pendant 4 à 6 semaines ;
- – phase de consolidation : 1 administration par
semaine pendant 4 semaines ;
- – phase de maintenance : 1 administration par
mois.
Il existe un autre schéma d’administration « concentration
× temps » (C×T) qui consiste à administrer de petites doses
mais plus fréquemment dans le but d’exposer les cellules
cancéreuses au cytotoxique pendant une période prolongée [43, 44]
en minimisant les pics de concentration potentiellement
neurotoxiques.
Molécules de chimiothérapie IT
Deux principes actifs sont très bien étudiés : le MTX et
l’AraC. Le thiotépa semble être une alternative chez des patients
qui ne répondent pas aux deux premiers.
MTX
Le MTX est un anticancéreux de la classe des antimétabolites. C’est
un analogue de l’acide folique qui se lie à la
dihydrofolate-réductase de façon réversible. Il en résulte une
inhibition de la production de tétrahydrofolate nécessaire à la
synthèse d’ADN d’où inhibition de la prolifération cellulaire. Chez
l’enfant, le volume de LCR n’augmente plus beaucoup après l’âge de
3 ans jusque l’âge adulte, après administration par voie
intraventriculaire, il existe une corrélation âge-dépendante entre
la dose de MTX administrée et la concentration en MTX dans le LCR
intraventriculaire [37, 45]. Il n’y a pas de métabolisme du MTX au
niveau du SNC, son élimination se fait par le renouvellement
continu de LCR mais aussi par un phénomène de transport actif via
les plexus choroïdes et une excrétion par les villosités
arachnoïdiennes. La distribution du MTX dans le LCR semble
meilleure après une administration par voie intraventriculaire
qu’au niveau lombaire [46] mais la voie IT est plus couramment
utilisée. Le schéma d’administration « C×T » est
applicable au MTX, le but est de diminuer sa neurotoxicité par
rapport à une dose unique en administrant de faibles doses et ainsi
d’éviter des pics élevés de concentration dans le LCR et
d’augmenter la durée d’action cytotoxique au niveau du LCR [43,
44].
Pour la voie IT, il existe des doses recommandées de MTX en
préventif et en curatif selon l’âge du patient [45] : <
1 an : 6 mg, 1 à 2 ans : 8 mg, 2 à
3 ans : 10 mg, > 3 ans : 12 mg,
adulte : 10 mg/m2 sans dépasser une dose
totale de 15 mg (selon le résumé des caractéristiques du
médicament [47]).
Après administration IT, la toxicité du MTX est majorée en cas
de diminution de production de LCR ou d’obstruction des voies de
circulation du LCR. Il en résulte une mauvaise distribution du MTX
dans le LCR et l’apparition de concentrations toxiques en
MTX :
- – au niveau local, les effets indésirables du MTX sont
d’ordre neurologique : arachnoïdite, myélite,
leucoencéphalopathie [35, 45] ;
- – au niveau systémique (résorption du MTX au niveau
sanguin), les effets indésirables sont une myélodépression, des
mucites sévères et une insuffisance rénale [48].
Le folinate de calcium est l’antidote systémique du MTX, mais il
est inadapté et inactif au niveau du LCR même après administration
par voie IT, car il entraîne une neurotoxicité sévère [49]. Pour
prévenir les effets systémiques du MTX, on lui associe du folinate
de calcium par voie orale à la posologie de 10 mg 2 fois par
jour les 3 premiers jours de traitement par MTX [11]. En cas de
surdosage accidentel intrathécal en MTX, la prise en charge
standard est un drainage du LCR en urgence par ponction lombaire
suivie d’une administration IT de carboxypeptidase G2 (CPDG2 ou
glucarpidase) sur une période de 5 minutes. Des patients qui
ont reçu accidentellement des doses IT très élevées de MTX (dose
médiane 364 mg, maximum 600 mg) ont été traités par
carboxypeptidase G2 à la posologie de 2 000 unités par voie IT et
ont été totalement rétablis [50, 51]. La CPDG2 est commercialisée
sous le nom de Voraxaze®. Cet antidote est actuellement
disponible sous autorisation temporaire d’utilisation nominative.
Il s’agit d’une enzyme recombinante d’origine bactérienne
(Pseudomonas souche RS16) [52]. La CPDG2 transforme la fraction
libre du MTX circulant en un métabolite inactif, l’acide
2,4-diamino-N-méthyl-ptéroïque (ADAMP). On associe à ce traitement
d’urgence des corticoïdes (dexaméthasone 4 mg i.v. toutes les
6 heures pendant 24 heures) et du folinate de calcium
(posologies usuelles 10 à 30 mg/m2 i.v. toutes les
6 heures pendant 24 heures à débuter 24 heures après
le début de la perfusion de CPDG2) dans les buts respectifs
d’éviter une méningite aseptique chimique et de diminuer la
toxicité systémique du MTX [52, 53].
Depuis une trentaine d’années, le MTX reste la molécule la plus
utilisée en première intention dans la prise en charge
thérapeutique des LM (préventif et curatif).
Cytarabine ou AraC
L’AraC est un analogue de la pyrimidine, c’est un antimétabolite
spécifique de la phase S du cycle cellulaire qui bloque la synthèse
d’ADN en s’y incorporant sous forme de cytarabine triphosphate.
Selon le RCP du médicament [47], les posologies par voie IT chez
l’adulte et l’enfant de plus de 3 ans sont de
20 mg/m2 en prophylaxie méningée dans la leucémie
aiguë lymphoblastique (LAL) et de 20 mg/m2 une à
deux fois par semaine en curatif. De même que pour le MTX, des
doses IT sont recommandées selon l’âge de l’enfant : 1 à
2 ans : 15 mg, 2 à 3 ans : 20 mg, 3 à
10 ans : 25 mg, > 10 ans : 30 mg.
Il existe une nouvelle forme d’AraC encapsulée
(Depocyte®) : cette formulation lipidique permet
d’augmenter la demi-vie de la cytarabine par un relargage plus lent
dans le LCR [54]. Quelques études mettent en avant la supériorité
de l’efficacité de Depocyte® sur le MTX [55, 56].
Depocyte® est réservé à l’administration chez l’adulte
par voie IT (ponction lombaire ou injection intraventriculaire via
un réservoir d’Ommaya) dans le traitement de la méningite
lymphomateuse. La neurotoxicité est plus fréquente avec cette forme
galénique qu’avec la forme solution, les effets indésirables
observés sont de type crises d’épilepsie, œdème papillaire,
syndrome de la queue-de-cheval, encéphalite ou arachnoïdite [55].
Selon le RCP du Depocyte®, les patients doivent débuter
un traitement par dexaméthasone orale ou intraveineuse à raison de
4 mg deux fois par jour pendant 5 jours à partir du
premier jour d’injection de Depocyte® pour éviter ces
effets indésirables. La phase d’induction comporte 2 injections de
50 mg espacées 2 semaines, la phase de consolidation
comporte 3 injections de 50 mg espacées 2 semaines puis 1
injection de 50 mg à la semaine 13, la phase de maintenance
comporte 1 injection mensuelle de 50 mg pendant
4 mois.
Le MTX peut être utilisé seul (IT simple avec corticoïde), mais
il peut également être associé à la cytarabine (IT triple si
corticoïde). Chez des enfants atteints de LAL, une étude a été
menée pour comparer l’efficacité de l’IT simple de MTX à l’IT
triple MTX + AraC + corticoïde (Matloub et al. 2006 [57]) et il
apparaît que l’IT triple diminue le nombre de rechutes au niveau du
SNC mais n’améliore pas la survie globale par rapport à l’IT
simple. Une autre étude (Waber et al. [58]) compare l’IT double MTX
+ AraC associée à la radiothérapie cérébrale 18 Gy à l’IT
triple MTX + AraC + corticoïde. L’efficacité des deux traitements
semble être comparable, il est alors préférable d’éviter la
radiothérapie.
Thiotépa
C’est un agent alkylant qui inhibe la synthèse d’ADN. Le thiotépa
est une molécule lipophile qui passe facilement la BHE mais qui est
rapidement éliminée du LCR. Le thiotépa est considéré comme l’agent
intrathécal de deuxième ligne chez les patients qui ne répondent
pas ou ne tolèrent pas le MTX ou la cytarabine. Le schéma
thérapeutique est de 10-15 mg par voie IT 2 fois par semaine
pendant 3 semaines, puis 1 fois par semaine pendant
4 semaines et enfin 1 fois par mois. Contrairement à son
utilisation par voie systémique, le thiotépa semble être bien
toléré par voie IT [59], les effets indésirables sont de type
myélodépression et neurotoxicité [60]. Le thiotépa ne possède pas
l’autorisation de mise sur le marché (AMM) en France, ni aux
Etats-Unis pour la voie IT.
Toxicité de la chimiothérapie IT et corticoïdes
La radiothérapie focale et la chimiothérapie IT sont globalement
bien tolérées, mais il peut y avoir des complications. La méningite
aseptique ou chimique est un syndrome clinique qui apparaît chez
environ 20 % des patients traités par chimiothérapie IT. Elle
se caractérise par l’apparition d’une fièvre (inflammation), des
nausées, des vomissements et des céphalées après l’administration
de cytotoxiques par voie IT [61]. Ces symptômes sont réversibles et
peuvent être prévenus par un traitement court de 5 jours par
dexaméthasone orale. Les corticoïdes peuvent améliorer les déficits
neurologiques focaux et diminuer les effets indésirables de la
chimiothérapie IT. Il existe des équivalences anti-inflammatoires
de doses entre les différents corticoïdes utilisés par voie orale
ou systémique : 0,75 mg de dexaméthasone = 4 mg de
méthylprednisolone = 5 mg de prednisone [62]. Dans la LAL de
l’enfant, les corticoïdes les plus utilisés sont la dexaméthasone
(6 mg/m2 par jour) et la prednisone
(40 mg/m2 par jour). Certains essais montrent la
supériorité de la dexaméthasone sur la prednisone et la
dexaméthasone [63, 64] est le corticoïde de référence dans le
protocole FRALLE 2000 [65].
La méthylprednisolone (Dépo-Médrol®) et
l’hémisuccinate d’hydrocortisone (Hydrocortisone
UpJohn®) sont utilisés par voie IT aux doses unitaires
respectives de 40 et 30 mg/m2 (pas d’AMM en France
pour la méthylprednisolone).
Autres principes actifs pour un usage intrathécal
Le MTX et la cytarabine sont les deux principes actifs de référence
dans la prise en charge thérapeutique des LM. Ils sont tous les
deux actifs sur les hémopathies, mais il est intéressant d’étudier
d’autres molécules actives sur d’autres tumeurs solides. Le tableau 5 reprend les principales molécules
utilisables par voie IT avec leurs doses usuelles.
Une étude de phase II de Chamberlain et al. montre l’utilisation
possible de l’étoposide par voie IT mais une efficacité modeste
[66]. Pour le topotécan, un essai de phase I [67] a permis de
déterminer la dose maximale tolérée par voie IT (0,4 mg) et
une étude rétrospective montre que son administration est possible
par cette voie chez l’homme et semble être efficace sur les LM
[68]. Le mafosfamide (analogue du cyclophosphamide non disponible
en France) a été testé lors d’un essai de phase I chez l’homme et
la dose recommandée par voie IT est de 5 mg [69], un essai de
phase II est actuellement en cours. Un essai de phase I avec la
gemcitabine a montré une neurotoxicité significative suggérant que
son utilisation n’était pas recommandée [70]. Le témozolomide est
un agent alkylant utilisé par voie orale chez des patients atteints
de gliome malin ou de glioblastome multiforme. Cette activité
contre ce type de tumeur permet d’envisager son efficacité dans les
LM. Une forme microcristalline a été développée par Sampson et al.
[71] et a montré une efficacité après administration IT chez le rat
athymique. Plusieurs essais cliniques sont en cours avec le
témozolomide par voie orale dans les LM. Aux Etats-Unis, il y a
actuellement 25 essais cliniques ouverts portant sur les LM
(source : base de donnée du National Cancer Institute :
www.cancer.gov/search/clinicaltrials).
Tableau 5 Posologies des cytotoxiques en chimiothérapie
intrathécale chez l’adulte (d’après Gleissner et Chamberlain,
2006).
|
Molécules
|
Doses
|
|
Méthotrexate
|
10-15 mg*
|
|
Cytarabine
|
20 mg/m2*
|
|
Dépocyte®
|
50 mg*
|
|
Thiotépa
|
10 mg
|
|
Topotécan
|
0,4 mg
|
|
Etoposide
|
0,5 mg
|
|
Rituximab
|
25 mg
|
*Posologies du RCP.
Pronostic
Sans traitement, la durée médiane de survie est de 1 mois. Le
traitement par chimiothérapie IT améliore ou stabilise les patients
dans 75 % des cas mais 25 % des LM progressent même avec
traitement [31]. Chez les patients non répondeurs au traitement,
elle est de 2 mois. Mais la durée de survie médiane est
également liée à l’histologie de la tumeur primaire [32] :
4 mois pour un mélanome, 6 mois pour un cancer du poumon
non à petites cellules, 8 mois pour un cancer du sein,
10 mois pour un lymphome.
Nouvelles approches thérapeutiques par voie IT
Cytokines
L’immunothérapie par administration IT d’interleukine-2 semble
montrer un intérêt chez les patients qui ont développé une LM
secondaire à un mélanome malin mais est responsable de déficits
neurologiques réversibles [72]. Un essai de phase II montre
l’activité de l’interféron-alpha par voie IT dans les LM [73] mais
avec des effets secondaires type arachnoïdite et fatigue chronique
chez un grand nombre de patients.
Anticorps monoclonaux
Le rituximab, anticorps monoclonal anti-CD20, semble être efficace
par voie IT chez les patients atteints de lymphome exprimant le
marqueur CD20 à la surface des cellules B [74]. Le trastuzumab
semble donner des résultats dans le cas de LM secondaires à un
cancer du sein HER-2-positif [75]. Les anticorps monoclonaux
peuvent être couplés à une immunotoxine, mais cette technique n’a
été évaluée que chez l’animal [76].
Radio-immunothérapie
Cette technique consiste en l’administration d’un anticorps
monoclonal couplé à un radio-isotope. Le radio-isotope le plus
utilisé est l’iode 131 [77]. Un essai de phase I est en cours
(essai MSKCC-03133, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center).
Stratégie de recherche et critères de sélection
Une recherche sur Medline a été faite avec les termes
suivants : leptomeningeal metastases, carcinomatous
meningitis, leukemic meningitis, lymphomatous meningitis,
intrathecal chemotherapy.
Conclusion
L’administration de cytotoxique par voie IT est la base du
traitement spécifique des LM en association avec la radiothérapie.
Elle peut se faire par deux voies d’administration
différentes : la voie intraventriculaire via un dispositif
d’accès sous-cutané (réservoir d’Ommaya) et la voie
intrarachidienne (ponction au niveau lombaire). La voie
intrarachidienne est très influencée par la position du corps
contrairement à la voie intraventriculaire mais présente moins de
risque d’infections. Avant la mise en route du traitement, il faut
vérifier la bonne distribution du flux de LCR le long de l’axe
cérébral pour s’assurer entre autres de la bonne distribution du
cytotoxique.
Le MTX est la molécule et le traitement de référence des LM. Une
prémédication par corticoïde voie orale est associée pour éviter
une méningite chimique ainsi qu’une supplémentation orale en
folinate de calcium pour prévenir la toxicité systémique du MTX. En
deuxième intention, la cytarabine est la molécule de choix, surtout
pour les LM secondaires à un cancer hématologique. Sa nouvelle
formulation à libération prolongée (Depocyte®) permet
d’espacer les administrations IT mais doit être accompagnée d’une
administration de dexaméthasone par voie intraveineuse ou orale
pour diminuer sa neurotoxicité. Le thiotépa semble être une
alternative thérapeutique lorsque les patients ne répondent pas aux
deux premières molécules. Toutefois, le thiotépa n’a pas l’AMM dans
cette indication en France. D’autres molécules de chimiothérapie
conventionnelle (topotécan, étoposide) ainsi que de nouvelles
approches comme l’immunothérapie et la radio-immunothérapie sont à
l’essai par voie IT.
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