Anticancer treatment: towards a better selection of patients

ARTICLE

Auteur(s) : Dominique Levêque

Service de pharmacie, hôpitaux universitaires de Strasbourg, avenue Molière, 67098 Strasbourg cedex, France
Laboratoire d’antibiologie, institut de bactériologie, université Louis-Pasteur, 3, rue Koeberlé, 67000 Strasbourg, France

D’une manière générale, les patients atteints de cancers n’ont pas une réponse optimale aux thérapeutiques antitumorales (agents conventionnels, molécules dites ciblées, immunothérapie). De nombreux patients sont résistants aux traitements et, parmi les répondeurs, l’activité n’est souvent que partielle. Mis à part l’imatinib et le dasatinib dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique (LMC), l’apport des molécules dites ciblées reste globalement modeste, en atteste leur activité intrinsèque (monothérapie) de l’ordre de 10-30 % de réponses objectives (i.e., complète et partielle). Les causes d’échec aux traitements sont multiples et associent, au niveau tumoral, des facteurs cellulaires (i.e., mutation de la cible, pompe à efflux diminuant la concentration intracellulaire de l’anticancéreux) et tissulaires (i.e., défaut de vascularisation, pression interstitielle élevée limitant la pénétration de l’agent dans le tissu néoplasique) [1]. Par ailleurs, la variabilité de l’activité des traitements traduit également l’hétérogénéité génétique des cancers. Par exemple, le carcinome du sein regroupe une multitude de profils génétiques qui peut être en relation avec des différences de réponses, par exemple au docétaxel [2]. En conséquence, certains patients peuvent être traités inutilement au prix d’effets indésirables parfois graves et de dépenses importantes compte tenu du coût exorbitant des médicaments récents. Dès lors, il est devenu nécessaire d’identifier des facteurs prédictifs de réponse (ou de résistance) aux agents anticancéreux qui permettraient de mieux sélectionner les patients a priori.

Cet article, qui ne prétend pas à l’exhaustivité, présente des exemples récents d’agents anticancéreux pour lesquels des éléments prédictifs de réponse ou de résistance ont été mis en évidence (tableau 1). Les implications thérapeutiques potentielles en termes de sélection de patients sont également abordées.

Médicaments ciblés et patients ciblés en oncologie

Reste qu’une majorité de patients (LMC mise à part) ne répond pas à ces agents ciblés administrés, notamment, en monothérapie. En corollaire, la modestie de l’activité contraste avec l’analyse réductrice, voire optimiste qui est parfois faite de la biologie tumorale et de la pharmacologie des agents ciblés. La cellule cancéreuse est le siège de multiples voies d’activation ou de perturbations génétiques (plus d’une dizaine dans le cancer colorectal et le cancer du sein) [4], et il n’est pas surprenant que l’atteinte d’une seule cible se révèle insuffisante. Cela a conduit, comme pour certains agents conventionnels, à la recherche d’éléments moléculaires de résistance (ou de réponse) permettant d’identifier les patients susceptibles de présenter une réponse aux thérapeutiques ciblées.

Tableau 1 Exemples de déterminants de réponse aux agents anticancéreux.

Cancer colorectal, HER1, KRAS et réponse au panitumumab et au cétuximab

KRAS est une protéine G possédant une activité enzymatique et qui transmet des signaux prolifératifs en aval de HER1 [9]. Dans sa forme mutée, KRAS active, de manière constitutive, la voie de signalisation, indépendamment du blocage en amont. En 2006, Lièvre et al. [10] montraient, sur une série de 30 patients atteints d’un cancer colorectal métastatique prétraité notamment par irinotécan, que la mutation du gène KRAS, présente dans 43 % des tumeurs, était significativement associée à une absence de réponse au cétuximab (combiné à l’irinotécan). La mutation KRAS n’était pas retrouvée chez les 11 patients répondeurs alors qu’elle était présente chez 68 % des patients non répondeurs. Les auteurs ont confirmé ces résultats chez 89 patients atteints d’un cancer colorectal métastatique prétraité [11]. Aucune réponse au cétuximab n’était observée chez 24 patients (27 %) porteurs de la mutation KRAS. Le taux de réponses chez les patients, dont la tumeur exprimait le gène sauvage, était de 40 %. De plus, les patients porteurs du gène sauvage avaient une survie globale plus longue (14,3 versus 10,1 mois) [11]. Une autre équipe a rapporté des résultats comparables chez 113 patients atteints d’un cancer colorectal métastatique prétraité [12]. Aucun des 42 patients (37 %) porteurs de KRAS muté n’a obtenu une réponse au cétuximab, alors qu’une réponse était présente chez 27 (41 %) des 66 patients porteurs du gène sauvage avec une survie globale médiane prolongée (43 versus 27 semaines). La relation entre mutation KRAS et réponse au cétuximab ou au panitumumab apparaissait également mais de façon non significative chez 48 patients atteints d’un cancer colorectal métastatique majoritairement (37/48) prétraité [13]. L’essai de phase III, qui a comparé le panitumumab à des soins de support chez des patients prétraités, a été réanalysé en fonction du statut KRAS tumoral [14]. Parmi les 427 patients sujets à la réanalyse, 43 % portaient une mutation KRAS. Chez les patients porteurs du gène sauvage, la survie sans progression du groupe traité par panitumumab était prolongée de 5 semaines (12,3 versus 7,3 semaines dans le groupe soins de support) alors que chez les patients porteurs de la mutation KRAS, aucune activité du panitumumab n’était observée (survie sans progression de 7,3 semaines dans les 2 groupes) [14]. Le taux de réponse objective était de 17 % dans le groupe porteur du gène sauvage versus 0 % dans le groupe muté [14].

Collectivement, ces résultats mettent en évidence, chez les patients atteints d’un cancer colorectal prétraité notamment par irinotécan, la relation forte entre la présence du gène KRAS muté dans la tumeur et l’absence de réponse au cétuximab et au panitumumab (tableau 2). Cette association a conduit à restreindre l’utilisation du panitumumab aux 60-70 % de patients porteurs d’un cancer colorectal exprimant conjointement HER1 et le gène sauvage KRAS, et c’est ce qui, en partie, a déterminé l’AMM conditionnelle européenne. Dans un premier temps, le panitumumab avait fait l’objet d’un avis négatif d’enregistrement par l’agence européenne du médicament (EMEA), lié notamment au design de l’étude de phase III (versus soins de support) et à la difficulté de mettre en évidence son activité (www.emea.europa.eu). Dans un second temps, après réexamen de données selon le statut tumoral KRAS, l’EMEA a émis un avis positif, avec restriction aux patients non porteurs de la mutation. Il est à noter que cette sélection ne s’applique pas aux Etats-Unis.

Récemment, des données présentées au congrès de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO, 2008) ont confirmé le rôle de KRAS muté comme facteur prédictif de non-réponse au cétuximab. La réanalyse rétrospective de 2 essais randomisés ayant évalué le cétuximab en association à une chimiothérapie de type FOLFIRI (fluoro-uracile, acide folinique, irinotécan) ou FOLFOX (fluoro-uracile, acide folinique, oxaliplatine) versus chimiothérapie chez 540 et 233 patients atteints de cancer colorectal métastatique non prétraité ont montré que le bénéfice de l’ajout de l’anticorps en termes de réponses objectives et de survie sans progression n’apparaissait que chez les patients porteurs du gène sauvage [15, 16] (tableau 2). Paradoxalement, chez les patients porteurs d’une mutation KRAS, la survie sans progression des patients traités par l’association cétuximab FOLFOX était inférieure à celle des patients traités uniquement par FOLFOX [16]. Le bénéfice de l’addition du cétuximab à l’irinotécan a été également confirmé chez 89 patients prétraités à l’irinotécan [17]. De plus, l’augmentation de la posologie du cétuximab (jusqu’à 500 mg/m² par semaine) restait sans effet (aucune réponse objective) chez les patients porteurs de la mutation KRAS. En conséquence, l’EMEA, dans un communiqué du 2 juin 2008, a recommandé l’utilisation du cétuximab uniquement chez les patients atteints d’une tumeur exprimant le gène sauvage KRAS. Il convient de noter que si le gène tumoral KRAS muté est un excellent marqueur de non-réponse, l’activité du panitumumab et du cétuximab reste encore limitée chez les patients porteurs du gène sauvage soulignant l’implication d’autres facteurs de résistance.

Tableau 2 Relation entre la présence du gène KRAS sauvage et l’activité du cétuximab et du panitumumab dans le traitement du cancer colorectal métastatique.

Cancer bronchique non à petites cellules, déterminants moléculaires de réponse au géfitinib et à l’erlotinib

Mutations du domaine tyrosine-kinase de HER1

En pratique, la recherche de ces mutations pour cibler les patients potentiellement répondeurs à ces inhibiteurs n’est pas à l’ordre du jour. La demande d’AMM du géfitinib, en Europe, a été retirée par le fabricant, en fin 2004, suite à un essai de phase III négatif (étude ISEL versus placebo). Il reste disponible pour les quelques patients répondeurs traités avant 2005, dans le cadre d’une autorisation temporaire d’utilisation (ATU). Concernant l’erlotinib, l’étude pivot (versus placebo), qui a montré un gain de survie significatif (+ 2 mois) chez des patients prétraités, a mis en évidence des réponses en l’absence de mutations [24]. De plus, et contrairement aux travaux antérieurs notamment avec le géfitinib, la réponse n’était pas significativement affectée par les mutations de la tyrosine-kinase associée à HER1 (3 répondeurs sur 19 dans le sous-groupe muté versus 6 sur 81 dans le sous-groupe sauvage) [24].

Expression de HER1, KRAS muté

En complément à la détermination de HER1 et par analogie au cancer colorectal, la recherche tumorale de KRAS muté pourrait être envisagée. Cette mutation qui s’observe chez environ un quart des cancers bronchiques est un facteur de résistance aux inhibiteurs de tyrosine-kinase. Pao et al. [25] avaient initialement observé l’absence de mutations chez les 21 patients répondeurs et l’absence de réponse au géfitinib et à l’erlotinib chez tous les patients (n = 9) porteurs de la mutation. Des résultats comparables (absence de réponse en cas de mutations KRAS) ont été rapportés dernièrement chez 16 patients [26].

Cancer bronchique opéré, ERCC1 et réponse au cisplatine

Le cisplatine exerce son activité cytotoxique principalement en formant des adduits intrabrins au niveau de l’ADN [28]. Un des mécanismes de résistance cellulaire au cisplatine est associé à l’expression de l’enzyme ERCC1 (excision repair cross-complementation group1) qui retire les adduits de platine [28]. Olaussen et al. [29] ont réanalysé les données de l’essai IALT dans un sous-groupe de 761 patients en fonction de l’expression tumorale de ERCC1. L’expression de l’enzyme était retrouvée dans 44 % des tumeurs. Le gain de survie de la bithérapie à base de cisplatine par rapport à l’observation ne s’observait que chez les patients à faible expression de ERCC1 (médiane de survie : 56 versus 42 mois). En revanche, dans le groupe qui exprimait l’enzyme de réparation, la différence de survie entre les bras chimiothérapie et contrôle n’était pas significative (50 versus 55 mois) [29]. En prenant en compte les patients non traités, le groupe à faible expression tumorale de ERCC1 présentait une survie réduite par rapport au groupe qui exprimait l’enzyme (42 versus 55 mois) [29]. Cela suggère que ERCC1 est à la fois un critère de mauvais pronostic mais également un facteur de sensibilité au cisplatine. Ces résultats prometteurs, qui suggèrent une chimiothérapie à base de platine qu’aux patients opérés d’un cancer bronchique non à petites cellules à faible expression de ERCC1, nécessitent une confirmation.

Cancer du sein métastatique, HER2, PTEN, PI3K et réponse au trastuzumab

Un des mécanismes de résistance cellulaire au trastuzumab est associé à la perte de l’enzyme PTEN (phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10). La phosphatase PTEN, qui catalyse la déphosphorylation du phospholipide membranaire phosphatidylinositol triphosphate (PIP3) en PIP2, s’oppose à la kinase PI3, elle-même activée par HER2 [33]. PIP3 est impliqué dans les processus de tumorigenèse via l’activation de protéines comme Akt et mTOR (figure 1). La déficience en PTEN est observée dans environ 40 % des tumeurs du sein qui surexpriment HER2. Il a été démontré que l’activité antitumorale du trastuzumab était en relation avec l’activation de PTEN [33]. La résistance est également imputable à la surexpression de la sous-unité catalytique de la kinase PI3 ou à la mutation de son gène PI3KCA [34, 35]. Cette activation concerne 25 % des cancers du sein et est associée à une activité PTEN normale. Globalement, l’activation de la voie oncogénique de la kinase PI3 soit par perte de la régulation (PTEN), soit par surexpression ou mutation semble être impliquée dans la résistance au trastuzumab [34].

Berns et al. [35] ont montré, dans une étude rétrospective chez 54 patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique surexprimant HER2 et traitées par trastuzumab (seul ou en association), que la survie sans progression chez les 24 femmes qui présentaient la voie PI3K activée dans la tumeur (définie soit par le déficit en PTEN ou par la mutation de PI3KCA) était significativement plus courte que chez les 29 femmes qui présentaient la voie non activée (PTEN présente ou absence de mutation). Pris isolément, les déterminants moléculaires (perte de PTEN, mutation de PI3KCA) ne conduisaient pas à une relation significative. En revanche, dans une autre étude rétrospective qui incluait 47 patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique et traitées par trastuzumab plus paclitaxel ou docétaxel, Nagata et al. [33] ont montré que le déficit en phosphatase PTEN seul était un déterminant de mauvaise réponse au trastuzumab. Le pourcentage de réponses objectives était significativement plus faible chez les patientes déficientes en PTEN que chez les femmes non déficientes (11,1 versus 65,8 %). La différence de significativité entre les 2 études concernant la prise en compte d’un seul déterminant de résistance au trastuzumab (perte de PTEN) pourrait être imputable à l’hétérogénéité des chimiothérapies associées dans l’étude de Berns.

La perte de PTEN ou l’activation de la PI3K sont significativement associées à une mauvaise réponse au trastuzumab. A terme et dans l’attente de confirmation prospective, cela pourrait conduire à limiter l’utilisation du trastuzumab chez les patientes en situation métastatique (i.e., HER2 [3+], PTEN+) et à proposer d’emblée, chez les patientes HER2 (3+), PTEN–, le lapatinib actuellement utilisé en cas d’échec au trastuzumab. Le lapatinib est un inhibiteur enzymatique qui bloque l’activité tyrosine-kinase associée aux récepteurs HER2 et HER1. Une étude expérimentale suggère que la perte de PTEN n’affecte pas son activité antitumorale sur des cellules surexprimant HER2 [36].

Cancer du sein opéré, HER2 et réponse aux anthracyclines et aux taxanes

Concernant les patientes sans surexpression de HER2, la pertinence de l’utilisation des anthracyclines et du paclitaxel en situation adjuvante a été récemment remise en question. En marge de leurs coûts supérieurs, l’utilisation de ces médicaments se traduit par une plus grande fréquence d’effets indésirables, notamment des problèmes cardiaques et des leucémies induites (anthracyclines).

HER2 et anthracyclines

L’arrêt des anthracyclines dans les protocoles de chimiothérapie adjuvante est dans l’attente des résultats d’un essai randomisé en cours aux Etats-Unis qui compare le protocole docétaxel-cyclophosphamide au protocole docétaxel-cyclophosphamide-doxorubicine chez des patientes sans surexpression de HER2 [43]. En marge de cet essai, des réserves sur l’abandon définitif des anthracyclines ont été avancées, car les tumeurs sans surexpression de HER2 restent hétérogènes d’un point de vue pronostique, sur une base immunohistochimique et génétique [43]. Certaines tumeurs sont de type indolent (type épithélial luminal 1 ou A) avec un taux de survie sans rechute à 10 ans de 80 %. D’autres sont agressives (type épithélial luminal 2 ou B) avec un taux de survie sans rechute à 10 ans de 40 % où le sous-type épithélial basal correspond à des tumeurs appelées « triple négatif » sans expression des récepteurs estrogéniques, progestatifs et HER2) [44, 45]. Ces dernières pourraient bénéficier du maintien des anthracyclines.

HER2 et taxanes

Ces résultats suggèrent que toutes les femmes opérées d’un cancer du sein et candidates à une chimiothérapie adjuvante restent éligibles au paclitaxel, quelle que soit l’expression tumorale de HER2.

Glioblastomes, mTOR, PTEN et réponse à la rapamycine

Contrairement au trastuzumab, l’activité anticancéreuse des inhibiteurs de mTOR apparaît optimale dans les tumeurs déficientes en PTEN. La perte de la phosphatase semble privilégier une voie d’activation sensible aux inhibiteurs de mTOR. L’équipe de Cloughesy et al. [51] a rapporté les résultats d’une étude de phase I de la rapamycine administrée par voie orale (2-10 mg/jour) chez 15 patients atteints de glioblastomes déficients en PTEN. Cette déficience enzymatique est présente dans environ 40 % des glioblastomes. L’intérêt de l’étude réside dans l’analyse cinétique et pharmacodynamique de la rapamycine, in situ, dans la tumeur. Les concentrations de rapamycine mesurées dans le tissu néoplasique prélevé lors de l’exérèse chirurgicale au moment de la rechute étaient jugées suffisantes chez tous les patients, au regard de la concentration antiprolifératrice établie in vitro (i.e., > 1 nM). Cependant, tous les patients n’étaient pas répondeurs. La diminution de la prolifération cellulaire était observée chez 7/14 patients évaluables et était corrélée à l’intensité de l’inhibition enzymatique de mTOR. La résistance n’était pas d’ordre cellulaire puisque la sensibilité à la rapamycine était conservée ex vivo chez les patients non répondeurs [51].

Cette étude préliminaire met en évidence l’association d’une activité antitumorale avec le degré d’inhibition d’un déterminant tumoral (mTOR), in vivo, chez des patients sélectionnés a priori (déficience en PTEN). Elle montre également que des facteurs de diffusion tumorale rentrent peut-être en jeu puisque les patients non répondeurs avaient des tumeurs intrinsèquement sensibles ; les concentrations mesurées sur les extraits néoplasiques ne préjugent pas de l’homogénéité de la diffusion tumorale.

Conclusion

D’un point de vue de l’analyse pharmaceutique, l’avancée des connaissances dans le domaine de la biologie tumorale commence à se traduire au niveau des prescriptions par des indications de plus en plus précises (panitumumab et cancer colorectal exprimant HER1 et KRAS non muté). Dans un proche avenir, la prescription d’une chimiothérapie pourrait être guidée non pas sur la détermination d’un seul biomarqueur mais sur l’établissement d’un profil génétique comme l’ont suggéré récemment Acharya et al. dans le traitement du cancer du sein en situation adjuvante [52]. On mesure le chemin parcouru en constatant qu’il y a 30 ans, le fluoro-uracile était simplement indiqué dans le traitement des tumeurs solides et de ses éventuelles métastases.

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