ARTICLE
Auteur(s) : H Michelon1, H
Sterlingot1, N Arzouk2, AM
Taburet1, A Durrbach2, V Furlan1
1Service de pharmacie-toxicologie, CHU de Bicêtre, le
Kremlin-Bicêtre
2Service de néphrologie, CHU de Bicêtre, le
Kremlin-Bicêtre
La microsporidiose intestinale est une infection parasitaire
opportuniste responsable de diarrhées chroniques, de pertes de
poids et de malabsorptions dans les formes symptomatiques. Le
parasite responsable de cette infection est Enterocytozoon
bieneusi. Le diagnostic de cette pathologie repose sur la mise en
évidence de spores à l’examen direct des selles après coloration et
sur la PCR (polymerase chain reaction) pour le diagnostic d’espèce
[1-3].Souvent décrite chez le sujet infecté par le VIH très
immunodéprimé (CD4+ < 50/mm3) et retrouvée chez
30 % des patients VIH présentant une diarrhée chronique, de
rares cas de microsporidiose intestinale ont été rapportés chez les
patients transplantés traités par immunosuppresseurs. Dans cette
population, la prévalence de l’infection risque d’augmenter du fait
de nouvelles stratégies immunosuppressives puissantes [1, 2]. À
l’heure actuelle, seule la fumagilline (20 mg gélules, laboratoire
Sanofi-Aventis, France) extraite d’Aspergillus fumigatus et
disponible en France en ATU nominative, a prouvé son efficacité
dans le traitement des formes symptomatiques à E. bieneusi (essai
ANRS 090) à la dose de 20 mg x 3/jour pendant 14 jours [3].
Cependant, peu de données sur la pharmacocinétique de la
fumagilline sont disponibles chez l’homme et le profil des
interactions potentielles avec les médicaments métabolisés par le
CYP 3A4 et/ou substrats de la glycoprotéine-P (Pgp) comme certains
antirétroviraux (antiprotéases) et immunosuppresseurs
(anticalcineurines dont le tacrolimus) est inconnu. Il est donc
important d’identifier les interactions médicamenteuses pour
prévenir une inefficacité thérapeutique et/ou la toxicité de
certains immunosuppresseurs chez des patients transplantés traités
par fumagilline. Nous avons donc étudié ici l’interaction
pharmacocinétique entre la fumagilline et le tacrolimus chez une
patiente transplantée rénale suivie dans le service de néphrologie
du CHU de Bicêtre.
Observation clinique
Madame X, 71 ans, 52 kg, transplantée rénale en 1997 pour
néphropathie interstitielle chronique est traitée par une
bithérapie immunosuppressive associant prednisone (10 mg/j) et
tacrolimus (2 mg x 2/j). En janvier 2005, au décours d’une
hospitalisation pour la prise en charge d’une diarrhée chronique
avec perte de poids (5 kg), une microsporidiose intestinale à E.
bieneusi a été diagnostiquée et un traitement par fumagilline (20
mg x 3/j) est instauré. Après une semaine de traitement (période
1 : J1-J7), suite à la découverte d’une thrombopénie, la
fumagilline a été arrêtée. Elle est réintroduite 7 jours plus
tard (période 2 : J14-J28) en raison d’une persistance
asymptomatique de microsporidies dans les selles.
Méthode
Des dosages réguliers des concentrations résiduelles sanguines (Co)
de tacrolimus avant et après l’introduction de fumagilline ont été
effectués sur sang total par une méthode immunoenzymatique (Emit,
Tacrolimus Assay, Dade Behring, Royaume-Uni) sur automate Cobas
Mira Plus® (Roche) [4]. Trois niveaux de contrôles de
qualité interne (More Diagnostics, États-Unis) ont permis de
valider chaque série de dosages. Des contrôles de qualité externes
(Dr Holt, Royaume-Uni) ont été dosés tous les deux mois comme un
échantillon biologique. Une adaptation posologique est proposée si
la concentration résiduelle du tacrolimus est en dehors de la marge
thérapeutique définie entre 5 et 10 ng/mL à distance de la
transplantation. Après accord du patient, deux cinétiques du
tacrolimus à dose inchangée avant (J-1) et après (J4)
l’introduction de fumagilline ont été réalisées au cours de la
période 2. Ces deux cinétiques sont mesurées à l’équilibre (plus de
48 heures après le changement de posologie du tacrolimus). Les
paramètres pharmacocinétiques du tacrolimus (ASC (0-8h) et
clairances (Cl/F)) ont été calculés selon un modèle non
compartimental à l’aide du logiciel WinNonLin Professional 5.0.1
(Pharsight Corporation, États-Unis).
Les bilans biologiques (ionogramme dont créatininémie, urémie,
bilan hépatique et numération formule sanguine) et les associations
médicamenteuses ont été relevés au jour le jour durant ces deux
périodes de traitement.
Résultats
Deux jours après l’introduction de la fumagilline, les
concentrations résiduelles sanguines de tacrolimus ont diminué de
50 % en période 1 et 2, et une augmentation de la posologie
journalière de tacrolimus a été nécessaire (+ 50 % en période
1 et + 35 % en période 2) afin de maintenir les concentrations
dans la marge thérapeutique cible ( (figure 1) )[5].
La comparaison des 2 pharmacocinétiques réalisées en période 2
met en évidence une diminution de 32 % de l’ASC ( (figure 2) ) conduisant à
une élévation de la Cl/F du tacrolimus de 46 % à J4 de
traitement par fumagilline ( (figure 3) ). Les
paramètres biologiques restent inchangés durant la période d’étude
et aucune interaction médicamenteuse autre que celle observée avec
la fumagilline n’a été constatée.
Discussion
Cette observation montre que la fumagilline diminue les
concentrations sanguines du tacrolimus. Très peu de données
existent sur la pharmacocinétique de la fumagilline. Deux
hypothèses peuvent être évoquées pour expliquer cette interaction.
Une première hypothèse est l’effet propre des diarrhées qui du fait
de l’altération de la barrière digestive et/ou des PgP serait
responsable d’une élévation des concentrations sanguines de
tacrolimus et dont l’arrêt expliquerait un retour à des
concentrations sanguines de base plus faibles [6, 7]. Une deuxième
hypothèse consisterait en une interaction médicamenteuse due à des
propriétés inductrices de la fumagilline sur le CYP 3A4 (hépatique
et/ou intestinal) et/ ou sur la Pgp intestinale, le tacrolimus
étant substrat du CYP3A4 et de la PgP. L’absence de diarrhées chez
la patiente depuis plus de 6 jours avant l’étude
pharmacocinétique faite en période 2, rend cette hypothèse plus
probable.
L’intérêt du suivi thérapeutique du tacrolimus chez les patients
transplantés a déjà été développé [8]. Ces patients sont à risque
d’interactions médicamenteuses du fait de pathologies associées, en
particulier infectieuses. La connaissance du profil d’interactions
permet si besoin d’anticiper les adaptations de posologie du
tacrolimus afin de maintenir les concentrations sanguines dans la
« zone thérapeutique » (5-10 ng/mL) et d’éviter
l’apparition de rejet (sous dosage), de toxicités rénale ou
neurologique liés à des concentrations sanguines élevées (> 20
ng/mL) [8].
Conclusion
L’interaction fumagilline-tacrolimus observée ici a été identifiée
grâce au suivi thérapeutique régulier du tacrolimus. Malgré le peu
de données concernant la pharmacocinétique de la fumagilline,
l’effet inducteur enzymatique de cet antiparasitaire sur le
métabolisme du tacrolimus reste le mécanisme le plus probable. Une
adaptation posologique consistant à augmenter progressivement de
40 % à 50 % la dose de tacrolimus peut être proposée à
l’introduction de la fumagilline.
Enfin, une vigilance accrue est à recommander lors
d’associations avec des médicaments dont le profil d’interactions
avec le tacrolimus est inconnu.
Références
1 Didier ES, Stowal ME, Green LC, Brindley PJ,
Destak K, Didier PJ. Epidemiology of
microsporidiosis : sources and modes of transmission. Vet
Parasitol 2004 ; 126 : 145-66.
2 Guerard A, Rabodonirina M, Cotte L,
Liguory O, Piens MA, Daoud S, et al. Intestinal
microsporidiosis occurring in two renal transplant recipients
treated with mycophenolate mofetil. Transplantation 1999 ;
68 : 699-707.
3 Molina JM, Tourneur M, Sarfati C,
Chevret S, de Gouvello A, Gobert JG, et al.
Fumagillin treatment of intestinal microsporidiosis. N Engl J Med
2002 ; 346 : 1963-9.
4 Hesse CJ, Baan CC, Balk AH, Metselaar HJ,
Weimar W, van Gelder T. Evaluation of the new EMIT enzyme
immunoassay for the determination of whole-blood tacrolimus
concentrations in kidney, heart, and liver transplant recipients.
Transplant Proc 2002 ; 34 : 2988-90.
5 Peters DH, Fitton A, Plosker GL, Faulds D.
Tacrolimus : a review of its pharmacology and therapeutic
potential in hepatic and renal transplantation. Drugs 1993 ;
46 : 746-94.
6 Asano T, Nishimoto K, Hayakawa M. Increased
tacrolimus trough levels in association with severe diarrhea, a
case report. Transplant Proc 2004 ; 36 : 2096-7.
7 Lemahieu W, Maes B, Verbeke K,
Rutgeerts P, Geboes K, Vanrenterghem Y. Cytochrome
P450 3A4 and P-glycoprotein activity and assimilation of tacrolimus
in transplant patients with persistent diarrhea. Am J Tranplant
2005 ; 5 : 1383-91.
8 Tsunoda SM, Aweeka FT. The use of therapeutic drug
monitoring to optimise immunosuppressive therapy. Clin
Pharmacokinet 1996 ; 30 : 107-40.
|
Printable version
Version PDF
