Excipients « à effet notoire » : analyse et mise à disposition des informations pour les professionnels de santé

Journal de Pharmacie Clinique. Volume 23, Number 3, 149-56, juillet-aoÛt-septembre 2004, Article original

Author(s) : I Fusier , C Tollier , M-C Husson , Centre national hospitalier d’information sur le médicament (CNHIM), Hôpital de Bicêtre, Le Kremlin Bicêtre., Correspondance et tirés à part : ifusier@wanadoo.fr..

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Auteur(s) :, I Fusier^*, C Tollier, M-C Husson

Centre national hospitalier d’information sur le médicament (CNHIM), Hôpital de Bicêtre, Le Kremlin Bicêtre.
^*Correspondance et tirés à part : ifusier@wanadoo.fr.

La notion d’excipient « à effet notoire » (EEN) a été officialisée en France avec la publication du répertoire des médicaments génériques le 12 juin 1999 [1]. Ces excipients jouent un rôle discriminant lors de la substitution d’un médicament générique ou d’un médicament princeps par un médicament générique. Selon le code de la Santé publique (art. L. 601-6), un médicament générique d’un médicament de référence est défini comme ayant la même composition qualitative et quantitative en substance active, la même forme pharmaceutique et dont la bioéquivalence avec le médicament de référence est démontrée par des études de biodisponibilité appropriées.La liste officielle des EEN et des médicaments génériques est régulièrement actualisée au Journal officiel [2-5]. La parution la plus récente est celle du 15 janvier 2003 [5]. L’information sur chaque EEN comporte le nom de substance, une ou plusieurs voies d’administration, parfois une dose seuil, les effets potentiellement induits en termes de contre-indications et précautions d’emploi, et/ou d’effets indésirables.Dans l’intérêt du patient, leur connaissance devrait être facilement accessible à l’ensemble des prescripteurs et dispensateurs du médicament.Cette notion officielle d’effet notoire ne s’applique qu’aux médicaments inscrits au répertoire des médicaments génériques. Cependant ces excipients entrent dans la composition d’un grand nombre d’autres médicaments dont certains sont vendus en officine sans ordonnance. Il serait donc utile que les prescripteurs et dispensateurs en aient connaissance. Il nous est déjà apparu important de les alerter sur ces risques [6].L’objectif de ce travail a été d’abord de faire une analyse descriptive et comparative des informations présentes dans les documents de référence, résumés des caractéristiques du produit (RCP) et European public assessement reports (EPAR), concernant les médicaments commercialisés en France qui contiennent des EEN, et ensuite d’informer au moyen de la base de données Thériaque (http://www.theriaque.org) les professionnels de santé sur la présence ou non d’EEN dans les médicaments commercialisés.

Matériel et méthode

Source d’information officielle sur les EEN

La première liste officielle sur les EEN a été publiée au Journal officiel du 12 juin 1999 et la dernière mise à jour a été publiée au Journal officiel du 15 janvier 2003 (tableau I( Tableau I )) [1-5].
Tableau I Liste des excipients « à effet notoire » (EEN) (Journal officiel du 15 janvier 2003).

Substance	Numéro E	Signalement		Information
Voie	Dose seuil
Acide borique et sels		Orale	> 3 mg/kg/j	Contre-indiqué chez les enfants de moins de 3 ans.
Parentérale	> 100 μg/100 mL
Acide benzoïque et benzoate	E 210 à E 213	Topique	Pas de dose seuil	Voie topique : peut causer de faibles irritations de la peau, des yeux et des muqueuses.
Parentérale	Voie parentérale : peut augmenter le risque de jaunisse chez le nouveau-né.
Alcool benzylique		Parentérale	Pas de dose seuil	Contre-indiqué chez les enfants de moins de 3 ans.
Acide sorbique et sels	E 200 à E 203	Topique	Pas de dose seuil	Peut provoquer une urticaire de contact.
Amidon de blé		Systémique	Pas de dose seuil	Peut provoquer des réactions allergiques chez les personnes allergiques au blé.
Peut provoquer des intolérances chez les personnes souffrant de maladies cœliaques.
Aspartam	E 951	Systémique	Pas de dose seuil	Source de phénylalanine.
Contre-indiqué chez les personnes souffrant de phénylcétonurie.
Bronopol		Systémique	Pas de dose seuil pour la voie topique et à partir de 0,05 % dans le produit fini pour la voie systémique	Source de formaldéhyde.
Topique	Voie topique : peut provoquer un eczéma de contact.
Voie systémique : peut provoquer des troubles digestifs et des diarrhées.
Butylhydroxyanisole	E 320	Topique	Pas de dose seuil	Risque d’eczéma de contact.
Risque d’irritation pour la peau, les yeux et les muqueuses.
Butylhydroxytoluène	E 321	Topique	Pas de dose seuil	Risque d’eczéma de contact.
Risque d’irritation pour la peau, les yeux et les muqueuses.
Chlorure de benzalkonium		Ophtalmique	Pas de dose seuil	Risque d’irritation, d’eczéma de contact et de bronchospasme.
Respiratoire	Voie ophtalmique : risque d’altération des lentilles de contact.
Topique
Composés organomercuriels		Toutes les voies	Pas de dose seuil	Réaction d’hypersensibilité et eczéma de contact.
Voie topique : risque d’irritation de la peau.
Voie ophtalmique : risque de coloration du cristallin, kératite en bandes atypiques.
Éthanol		Systémique	> 0,05 g	Si la quantité d’éthanol contenue dans la dose maximale journalière est comprise entre 50 mg et 3 g : dangereux chez les personnes souffrant de maladie du foie, d’alcoolisme, d’épilepsie, de même que chez les femmes enceintes et les enfants de moins de 12 ans. Peut modifier ou augmenter l’effet d’autres médicaments.
Si la quantité d’éthanol contenue dans la dose maximale journalière dépasse 3 g : ce médicament ne doit pas être pris par les enfants de moins de 12 ans, les femmes enceintes et par les personnes souffrant de maladie du foie, d’alcoolisme, d’épilepsie. Les réactions au volant d’une voiture ou lors de l’utilisation de machines peuvent être diminuées. Peut modifier ou augmenter l’effet d’autres médicaments.
Éthanol		Topique	Pas de dose seuil	Les applications fréquentes sur la peau peuvent provoquer des irritations et une sécheresse de la peau.
Formaldéhyde		Topique	Pas de dose seuil pour la voie topique et à partir de 0,05 % dans le produit fini pour la voie systémique	Voie topique : peut provoquer un eczéma de contact.
Systémique	Voie systémique : peut provoquer des troubles digestifs et des diarrhées.
Fructose		Systémique	Pas de dose seuil	Contre-indiqué chez les personnes souffrant d’une intolérance au fructose.
Si la quantité de fructose dans la dose maximale journalière du médicament dépasse 5 g/jour : en tenir compte dans la ration journalière.
Galactose		Systémique	Pas de dose seuil	Voie orale : contre-indiqué chez les personnes souffrant d’une galactosémie ou de syndrome de malabsorption du glucose/galactose.
Voie parentérale : contre-indiqué chez les personnes souffrant d’une galactosémie.
Si la quantité de galactose dans la dose maximale journalière du médicament dépasse 5 g/jour : en tenir compte dans la ration journalière.
Glucose		Systémique	Pas de dose seuil	Voie orale : contre-indiqué chez les personnes souffrant du syndrome de malabsorption glucose/galactose.
Si quantité de glucose dans la dose maximale journalière du médicament dépasse 5 g/jour : en tenir compte dans la ration journalière.
Glycérol		Orale	> 1 g/prise ou 3 g/24 h	Peut provoquer des troubles digestifs et des diarrhées.
Rectale
Huile d’arachide		Toutes les voies	Pas de dose seuil	Non recommandé chez l’enfant de moins de 3 ans. Risque de survenue de réactions d’hypersensibilité (choc anaphylactique, urticaire).
Huile de ricin et ses dérivés		Toutes les voies	Pas de dose seuil	Non recommandé chez l’enfant de moins de 3 ans.
Voie injectable : risque d’hypersensibilité avec hypotension, dyspnée, bouffée de chaleur, trouble de la circulation.
Voie orale : troubles digestifs (nausées, vomissements, coliques). Ne pas donner en cas d’occlusion intestinale.
Voie topique : risque d’eczéma de contact.
Huile de soja et ses dérivés		Toutes les voies	Pas de dose seuil	Risque de survenue de réactions d’hypersensibilité (choc anaphylactique et urticaire).
Huile de sésame		Toutes les voies	Pas de dose seuil	Risque de survenue de réactions d’hypersensibilité (choc anaphylactique et urticaire).
Lactose		Orale	Pas de dose seuil	Contre-indiqué chez les personnes souffrant d’une galactosémie ou de syndrome de malabsorption du glucose/galactose ou d’un déficit en lactase.
	Si la quantité de lactose dans la dose maximale journalière du médicament dépasse 5 g/jour : en tenir compte dans la ration journalière.
Lanoline (graisse de laine)		Topique	Pas de dose seuil	Peut provoquer un eczéma de contact.
Lécithine de soja		Toutes les voies	Pas de dose seuil	Risque de survenue de réactions d’hypersensibilité (choc anaphylactique et urticaire).
Maltitol (sirop de)		Orale	Pas de dose seuil	Source de sorbitol qui est métabolisé en fructose.
Contre-indiqué chez les personnes souffrant d’une intolérance au fructose.
> 3 g de sirop de maltitol/24 heures : peut provoquer des troubles digestifs et diarrhées.
Mannitol		Orale	> 3 g/24 h	Peut provoquer des troubles digestifs et diarrhées.
Paraformaldéhyde		Topique	Pas de dose seuil pour la voie topique et à partir de 0,5 % dans le produit fini pour la voie systémique	Voie topique : peut provoquer un eczéma de contact.
Systémique	Voie systémique : peut provoquer des troubles digestifs et des diarrhées.
Parahydroxybenzoates et leurs sels	E 214 à E 219	Topique	Pas de dose seuil	Dermatite de contact.
Parentérale	Exceptionnellement, des réactions immédiates avec urticaire et bronchospasmes.
Polyéthylèneglycol (Macrogol)		Orale	> 6 g/24 h	Peut provoquer des troubles digestifs et diarrhées.
Rectale
Phénylalanine		Systémique	Pas de dose seuil	Contre-indiqué chez les personnes souffrant de phénylcétonurie.
Potassium		Systémique	Pas de dose seuil	En tenir compte chez les personnes suivant un régime pauvre en potassium.
Risque d’hyperkaliémie chez l’insuffisant rénal ou en cas d’association avec des médicaments hyperkaliémiants.
Peut provoquer une douleur au point d’injection ou une phlébite.
Propylèneglycol + sels + esters		Topique	Pas de dose seuil	Peut provoquer un eczéma de contact.
Saccharose		Orale	Pas de dose seuil	Source de glucose et de fructose.
Contre-indiqué chez les personnes souffrant d’une intolérance au fructose, d’un syndrome de malabsorption glucose/galactose ou un déficit en sucrase-isomaltase.
Si la quantité de saccharose dans la dose maximale journalière du médicament dépasse 5 g/jour : en tenir compte dans la ration journalière.
Sodium		Systémique	Pas de dose seuil pour les formes pédiatriques.	En tenir compte chez les personnes suivant un régime hyposodé strict.
À partir de 200 mg de sodium/jour pour les formes destinées à l’adulte
Sorbitol		Systémique	Pas de dose seuil	Métabolisé en fructose.
Contre-indiqué chez les personnes souffrant d’une intolérance au fructose.
> 3 g de sorbitol/24 heures : peut provoquer des troubles digestifs et diarrhées.
Sucre inverti		Systémique	Pas de dose seuil	Source de glucose et de fructose.
Voie orale : contre-indiqué chez les personnes souffrant d’une intolérance au fructose ou d’un syndrome de malabsorption glucose/galactose.
Voie parentérale : contre-indiqué chez les personnes souffrant d’une intolérance au fructose.
Si quantité de sucre inverti dans la dose maximale journalière du médicament dépasse 5 g/jour : en tenir compte dans la ration journalière.
Sulfites (métabisulfites)	E 220 à E 228	Toutes les voies	Pas de dose seuil	Peut provoquer des réactions allergiques, y compris des symptômes anaphylactiques et des bronchospasmes.
Tartrazine et colorants azoïques	E 102, E 110, E 122, E 123, E 124, E 151	Toutes les voies	Pas de dose seuil	Peut provoquer des réactions allergiques.
Xylitol		Orale	> 3 g/24 heures.	Peut provoquer des troubles digestifs et diarrhées.

Support d’information

Thériaque est une base de données sur tous les médicaments commercialisés en France. Les données intégrées dans la base proviennent de sources officielles d’une part, RCP de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps), EPAR de l’EMEA (European agency for the evaluation of medicinal products), Journal officiel et, d’autre part, de sources bibliographiques internationales. Elles sont intégrées sous forme textuelle, et structurées sous forme codée, ces dernières permettant la réalisation de requêtes informatiques. Thériaque contient des monographies excipients et des monographies médicaments.

Intégration des données sur les EEN dans Thériaque

Les données publiées au Journal officiel ont été intégrées dans la base en complément des monographies de chaque médicament constituées à partir des RCP et EPAR et actualisées à chaque nouvelle publication [1-5].

La mise à jour des données sur ces EEN a comporté trois étapes :

1. les EEN et leurs dérivés (sels, esters, base, différentes formes d’hydrates) ont été identifiés dans Thériaque. La monographie de ces excipients a été complétée par les données relatives à ces EEN provenant du Journal officiel : mention « à effet notoire », voie(s) d’administration concernée(s), dose seuil (quand elle existe), et enfin effets induits et/ou conduites à tenir qui en résultent (contre-indications, précaution d’emploi, effets indésirables). Le Journal officiel en cours a été référencé dans chaque monographie [5] ;
2. ces données relatives aux EEN ont ensuite été intégrées dans la composition de tous les médicaments qui contenaient l’un de ces EEN. Les médicaments inclus étaient les médicaments génériques inscrits au répertoire des médicaments génériques mais également tous les médicaments non inscrits sur ce répertoire ;
3. dans chaque monographie de médicament concerné par la voie d’administration mentionnée pour l’EEN, les rubriques « contre-indications et précautions d’emploi » et/ou « effets indésirables » ont été complétées par la description des effets potentiels liés à cet EEN de façon exhaustive par rapport au Journal officiel et par les informations provenant des RCP et des EPAR. Les sources d’informations ont été systématiquement référencées (Journal officiel et RCP ou EPAR).

Analyse descriptive et comparative

L’analyse a porté sur l’ensemble des médicaments commercialisés, génériques ou non, présents dans la base de données Thériaque et contenant au moins un EEN.

Les cinq critères évalués ont été :

1. le nombre d’EEN et leurs dérivés dans la base ;
2. le nombre d’effets induits et/ou conduites à tenir pour un moindre risque pour le patient ;
3. le nombre de médicaments contenant au moins un EEN en distinguant le nombre total, le nombre de génériques (inscrits au répertoire des génériques), le nombre de médicaments OTC dispensables sans prescription (non inscrits sur une liste, non remboursés) ;
4. le nombre d’EEN présents dans la composition des médicaments ;
5. le nombre de médicaments contenant au moins un EEN avec dose seuil, selon le Journal officiel, pour lesquels la composition quantitative de cet EEN était précisée dans le RCP ou EPAR du médicament.

Analyse statistique

Les données ont été obtenues par des requêtes informatiques sql au début de l’analyse à M0 (juin 2001) pour les critères 1 à 5, puis renouvelées mensuellement (critères 3 à 5) pendant une période de 6 mois M1, M2, M3, M4 et M6 (juin 2001 à décembre 2001). Les critères 3 et 4 ont été réévalués en septembre 2003 (M27) pour compléter l’analyse initiale.

Résultats

Intégration des données sur les EEN dans Thériaque

Au début de l’étude à M0, 5 567 médicaments (sur 8 900 médicaments commercialisés) et à la fin de l’étude à M27, 6 171 médicaments (sur 9 418 médicaments commercialisés) contenaient des informations sur les EEN provenant du Journal officiel complétées éventuellement par les informations provenant des RCP ou des EPAR.

Analyse descriptive et comparative

Critère 1

Trente-huit substances à effet notoire ont été répertoriées dans le Journal officiel du 15 janvier 2003 et ont permis d’identifier 300 excipients et leurs dérivés dans Thériaque (exemple : huile de ricin (tableau II( Tableau II ))).
Tableau II Exemples comparatifs d’informations sur les EEN dans le Journal officiel et dans Thériaque.

Journal officiel	Thériaque
« substance » : huile de ricin et dérivés	10 excipients :
– Ricin huile
– Ricin huile hydrogénée
– Ricin huile hydrogénée polyoxyéthylénée
– Ricin huile polyoxyéthylénée
– Ricin huile polyoxyéthylénée 25
– Ricin huile polyoxyl 35
– Ricin huile polyoxyl 40 hydrogénée
– Crémophor EL
– Crémophor RH 40
– Crémophor (sans précision)
Toutes les voies	Toutes les voies
Pas de dose seuil	Pas de dose seuil
Non recommandé chez l’enfant de moins de 3 ans	Contre-indications :
– enfant de moins de 3 ans
– nourrisson
– nouveau-né
Voie injectable : risque d’hypersensibilité avec hypotension, dyspnée, bouffée de chaleur, trouble de la circulation	Voie parentérale
Contre-indication :
– hypersensibilité
Effets indésirables :
– réaction allergique
– hypotension artérielle
– dyspnée
– bouffées de chaleur
– vasodilatation périphérique
Voie orale : troubles digestifs (nausées, vomissements, coliques). Ne pas donner en cas d’occlusion intestinale	Voie orale
Contre-indication :
– occlusion intestinale
Effets indésirables :
– nausée vomissement
– douleur colique
– douleur abdominale
Voie topique : risque d’eczéma de contact	Voie topique
Effets indésirables :
– eczéma

Critère 2

En fonction de l’excipient et de la voie d’administration, 410 effets induits et/ou conduites à tenir pour le patient ont été décrits au niveau des contre-indications/précautions d’emploi et/ou au niveau des effets indésirables.

Critère 3

Au 1^er juin 2001 (M0), 5 567 médicaments commercialisés sur 8 900 (soit 62 %) contenaient un ou plusieurs EEN. Parmi ces 5 567 médicaments, ont été distingués les médicaments génériques et les médicaments OTC (( figure 1 )) : il y avait en moyenne, sur les six premiers mois de l’étude, 17 % de médicaments génériques décrits par l’Afssaps au Journal officiel et 19 % de médicaments OTC. La réévaluation faite à M27 a montré que 65 % des médicaments contenaient au moins un EEN.

Critère 4

Le nombre d’EEN présents dans la composition des médicament a été évalué : 1, 2, 3, ou plus de 3 excipients (( figure 2 )). En moyenne, sur les six premiers mois de l’étude, 44 % des médicaments contenaient un EEN, 33 % en contenaient 2, et 23 % en contenaient 3 ou plus. La réévaluation à M27 a montré que 41 % des médicaments contenaient un EEN, 34,5 % en contenaient 2, et 24,5 % en contenaient 3 ou plus.

Critère 5

Dix substances à effet notoire avaient une dose seuil dans le Journal officiel. Elles ont été retrouvées, à M0, dans 5 567 médicaments. Le RCP de 3 386 médicaments précisait les quantités de ces excipients avec dose seuil. La ( figure 3 ) présente l’évolution du nombre de médicaments contenant un ou des EEN avec dose seuil au cours des 6 mois de l’étude. Aucun EPAR ne précisait les quantités de ces EEN à dose seuil.

Discussion

Cette analyse descriptive et comparative des informations présentes dans les documents de référence, réalisées grâce à Thériaque, montre le nombre important de médicaments contenant au moins un EEN (62 % des médicaments commercialisés à M0 et 65 % à M27), voire 2 ou plus (56 % à M0 et 59 % à M27). Face à cette répartition, il nous a donc semblé justifié d’extrapoler la notion d’EEN à l’ensemble des médicaments et non de la réserver aux seuls médicaments génériques décrits par l’Afssaps au Journal officiel. L’identification des EEN est essentielle en cas de substitution mais aussi lors de prescription en dénomination commune.

Le pourcentage de médicaments génériques ou de médicaments OTC avec EEN tend à diminuer dans le temps. Une analyse statistique sur une période plus longue serait nécessaire pour le confirmer. Les autres médicaments n’ont pas la même dynamique. De même, la répartition en nombre d’excipients présents dans la composition évolue : pour les médicaments génériques et les médicaments OTC, il y a une diminution du pourcentage de médicaments avec 1 ou 2 EEN. Cette évolution ne se retrouve pas pour les autres médicaments. Là encore une analyse statistique sera nécessaire.

En ce qui concerne le second objectif de cette étude, nous avons rencontré de nombreux problèmes pour intégrer les informations concernant les EEN et en informer les professionnels de santé.

Information hétérogène entre sources officielles

Les principales difficultés ont été l’exploitation d’une information hétérogène entre les différentes sources officielles : informations du Journal officiel d’une part, et informations des Agences du médicament, française et européenne, d’autre part. La cohabitation de ces deux sources officielles peut aboutir à des hétérogénéités voire à des imprécisions.

Exemple

Le médicament Uvesterol vitamines A D E C^® solution buvable contient du crémophor EL, dérivé de l’huile de ricin et donc EEN. L’huile de ricin, selon le Journal officiel [5], est « non recommandé » chez l’enfant de moins de 3 ans. Or ce médicament est indiqué chez le nourrisson.

Concernant les médicaments avec AMM européenne, aucune information sur les EEN n’est retrouvée dans les EPAR. Dans les RCP français, la notion d’EEN est parfois uniquement identifiée dans l’annexe II du RCP, c’est-à-dire la notice.

Manque de précision des sources officielles

Il est souvent difficile en raison du manque d’information concernant les effets indésirables des excipients, de distinguer, dans les RCP ou les EPAR, ceux relatifs à la substance active de ceux relatifs aux excipients. Ce problème se pose notamment pour les réactions allergiques (éruption cutanée) ou les troubles digestifs (nausées, diarrhées), effets indésirables très largement répandus.

Méconnaissance de la composition de l’excipient

Un autre problème concerne la composition de certains excipients eux-mêmes. Dans les RCP ou les EPAR, certains excipients ont des noms déposés sans autre information sur leur composition. Dans ce cas, la présence éventuelle d’EEN n’est pas connue ce qui génère un manque d’information.

Exemples

Ludipress^®, présent dans la composition des médicaments Provames^® 1 mg et 2 mg comprimé, contient du lactose monohydraté granulé avec 7 % de povidone. Kelcoloid^®, contenu dans le médicament Questran^® est un alginate de propylène glycol. Ces informations figurent dans les RCP et ont donc été intégrées dans Thériaque.

Par contre pour le médicament Spironolactone ratiopharm^® 75 mg comprimé pelliculé sécable, le Journal officiel du 15 janvier 2003 mentionne la présence de lactose et de potassium comme EEN. Les excipients mentionnés pour ce médicament dans le RCP du 28/09/1998 sont : lactose monohydrate, amidon de riz, laurylsulfate de sodium, stéarate de magnésium, copolymères de méthacrylates alcalins [Eudragit^® E 100], résine acide [Amberlite^® IRP 88] ; la présence de potassium n’est pas mentionnée.

Ces exemples montrent que les sources officielles (RCP, EPAR) sont parfois insuffisantes pour identifier un EEN. Quand il y a discordance entre Journal officiel et RCP ou EPAR, nous avons recours à d’autres sources d’information (RCP de médicaments contenant l’excipient incriminé ou bibliographiques) pour apporter aux professionnels de santé une information précise et complète.

Dose seuil

Certains effets induits par un EEN sont dose-dépendants. Les EPAR ne donnent aucune donnée quantitative pour les excipients. Les RCP donnent quelques informations, parfois difficiles à exploiter. Dans la majorité des cas, l’information est uniquement qualitative. Pour le sodium et le potassium (= deux EEN), l’identification des médicaments concernés est extrêmement difficile. De très nombreux excipients mais également des substances actives se présentent sous forme de sel sodique ou potassique. Il est alors impossible d’évaluer la quantité de sodium ou de potassium présente dans le médicament, et donc administrée au patient. En terme de santé publique, la composition quantitative des EEN avec dose seuil devrait être systématiquement renseignée dans les RCP ou les EPAR. Même si la posologie recommandée pour le médicament ne permet pas d’atteindre la valeur de la dose seuil de l’EEN, une analyse d’une dose seuil d’EEN doit tenir compte de la globalité de la prescription d’un patient. En effet l’association avec un ou plusieurs médicaments contenant le même EEN avec dose seuil peut nécessiter une réévaluation de celle-ci pour tenir compte du dépassement éventuel de la dose seuil.

Composition secondaire

L’EEN peut être soit mélangé aux substances actives, soit non mélangé par exemple dans l’enveloppe des gélules, le pelliculage des comprimés, ou un solvant contenu dans un flacon spécifique. Il peut être présent à de très faibles quantités dans la composition du médicament (par exemple : pelliculage ou enrobage du comprimé). Ces excipients ont-ils la même importance et les médicaments concernés doivent-ils être identifiés comme contenant des EEN ? Il ne faut cependant pas oublier les problèmes d’hypersensibilité pour lesquels la dose n’intervient pas.

Voie d’administration

Une autre difficulté concerne les voies d’administration. Les voies d’administration mentionnées dans le Journal officiel [5] sont le plus souvent les voies topique ou systémique. La notion de passage systémique pour les voies ophtalmique, nasale, par exemple, existe pour certains médicaments. La voie buccale (bain de bouche, comprimé à sucer) pose également un problème. Les bains de bouche définis par la Pharmacopée européenne comme des préparations buccales à action locale sont toujours rattachés à la voie topique. Les comprimés à sucer peuvent avoir une action topique ou systémique. Pour certaines formes pharmaceutiques (comprimé à sucer, solution ou suspension nasale, collyre ophtalmique), le choix entre voie systémique et voie topique est fait au cas par cas pour chaque médicament, en fonction de l’EEN, de l’existence ou non d’une dose seuil et des informations des rubriques Pharmacocinétique, Effets indésirables des RCP. Par exemple, le xylitol est un EEN (troubles digestifs et diarrhées) par voie orale. Il est présent dans la composition de nombreux médicaments sous forme de comprimés à sucer (par exemple Calciprat^®). Des troubles digestifs sont mentionnés dans la rubrique Effets indésirables du RCP. Il a donc été décidé de rattacher les informations concernant cet EEN aux spécialités sous forme de comprimé à sucer contenant du xylitol et donc de considérer qu’il y a une possibilité d’effet systémique.

Non exhaustivité

Actuellement, le terme EEN est réservé aux seuls excipients inscrits au Journal officiel. Or d’après des ouvrages de référence [7, 8], il existe d’autres excipients ou d’autres voies d’administration d’EEN pouvant entraîner des effets indésirables ou nécessiter des précautions d’emploi et mises en garde.

Parmi les dérivés terpéniques, le menthol, très largement répandu dans les compositions des médicaments, peut être responsable de réactions d’hypersensibilité [8-10]. Certains RCP alertent sur la présence de dérivés terpéniques, les précautions d’emploi à prendre et les effets indésirables qui en découlent. Les dérivés terpéniques sont présents dans de nombreux médicaments, en tant que substance active ou en tant qu’excipient et ils ne sont pas identifiés dans le Journal officiel.

Pour les parahydroxybenzoates, le Journal officiel mentionne les voies d’administration topique et parentérale. Or des réactions allergiques ont été également observées après administration orale [10].

Pour l’alcool benzylique, le Journal officiel mentionne une contre-indication chez l’enfant de moins de 3 ans. Il n’est pas fait mention d’effets indésirables allergiques après administration parentérale, de neurotoxicité en cas d’administration par voie intrathécale [7]. La spécialité Aracytine^® 100 mg (poudre et solution injectable) contient de l’alcool benzylique (solvant) et est administrée par voie intrathécale dans le traitement des méningites leucémiques.

Des réactions d’hypersensibilité aiguës (dyspnée, bouffée vasomotrice, rash, tachycardie, hypotension, angiœdème et urticaire généralisée) imputables à l’acide oléique présent dans les surfactants non ioniques Crémophor^® EL (polyoxyethylèneglycérol tricinoléate 35) et polysorbate 80 (Tween^® 80, polyoxy-éthylène-sorbitan-20-monooléate) ont été rapportées lors de traitement par des médicaments utilisant ces excipients comme solvant. Des réactions d’hypersensibilité sont rapportées pour le Crémophor ^® EL dans le Journal officiel mais aucune information ne figure pour le polysorbate 80 (tableaux I et II). De plus des investigations sont en cours pour montrer l’imputabilité du Crémophor^® EL dans des neuropathies périphériques observées lors de traitement par la ciclosporine ou le paclitaxel par voie intraveineuse [11].

Ces exemples illustrent la nécessité d’enrichir les informations sur les excipients auprès des professionnels de santé.

Conclusion

Aujourd’hui, environ un millier d’excipients entrent dans la composition des médicaments [12]. Un grand nombre d’entre eux sont des EEN. Les risques liés à ces excipients ne doivent en aucun cas être sous-estimés par les professionnels de santé, médecins ou pharmaciens. Les informations les concernant sont donc très importantes dans la pratique courante, aussi bien prescription que dispensation, et sont un élément important dans le choix thérapeutique, dans l’intérêt du patient.

Références

1 Journal officiel du 12 juin 1999 ; 8 : 585-618.

2 Journal officiel du 16 janvier 2000 : 759-808.

3 Journal officiel du 13 janvier 2001 ; 51 : 003-64.

4 Journal officiel du 3 janvier 2002 ; 51 : 003-69.

5 Journal officiel du 15 janvier 2003 ; 51 : 003-77.

6 Fusier I, Tollier C, Husson MC. Medicines containing pharmaceutical excipients with known effects : a French review. Pharm World Sci 2003 ; 25 : 152-5.

7 Kibbe AH. Handbook of pharmaceutical excipients. 3rd ed. Londres : The Pharmaceutical Press, 2000.

8 Weiner M, Berstein LI. Adverse reactions to drug formulation agents. New York : Dekker, 1989.

9 Papa CM, Shelley WB. Menthol hypersensitivity. JAMA 1964 ; 189 : 546-9.

10 Sweetman SC. Martindale – The complete drug reference. 33rd ed. Londres : The Pharmaceutical Press, 2002.

11 Ten Tije AJ, Verweij J, Loos WJ, Sparreboom A. Pharmacological effects of formulation vehicles : implications for cancer chemotherapy. Clin Pharmacokinet 2003 ; 42 : 665-85.

12 Jong HJ. The safety of pharmaceutical excipients. Thérapie 1999 ; 54 : 11-4.