ARTICLE
L'héparine est un médicament anticoagulant très
utilisé dans le traitement curatif et préventif des maladies
thromboemboliques. Ses effets secondaires sont les hémorragies
(complication majeure), l'ostéoporose et les thrombopénies.
Les thombopénies peuvent avoir deux origines :
- la formation d'agrégats plaquettaires, la thrombopénie
est alors modérée et transitoire ; elle apparaît le
plus souvent avant le cinquième jour de traitement avec un nombre
de plaquettes rarement inférieur à 100 G/l ;
- immunologique, la thrombopénie est sévère et
s'accompagne généralement de thromboses.
En octobre et novembre 1995, quatre patients ont présenté
cette deuxième forme de thrombopénies, deux ont eu des thromboses,
un a fait une hémorragie et le quatrième n'a pas eu de complication
particulière.
Matériel et méthode
Matériel
Les renseignements concernant les quatre patients présentant
une thrombopénie induite par l'héparine ont été
recueillis à partir de leurs dossiers cliniques.
Ces cas ont fait l'objet de déclarations spontanées au
centre régional de pharmacovigilance d'Angers, par le service de
réanimation chirurgicale cardio-vasculaire et thoracique, entre
le mois d'octobre et novembre 1995.
Ces quatre patients ont subi une chirurgie cardiaque et ont reçu
une prévention thromboembolique sous forme d'héparine calcique
ou sodique.
Devant la suspicion d'une thrombopénie induite par l'héparine,
celle-ci est interrompue et un traitement symptomatique et substitutif
(anticoagulants oraux ou antiagrégants plaquettaires) est instauré.
Méthode
Afin de dépister la thrombopénie induite par l'héparine
(TIH), une numération plaquettaire a été réalisée
avant, pendant et après l'arrêt de l'héparine. La
chute du nombre de plaquettes au-dessous de 100 G/l ou à moins
de 50 % du nombre initial a fait suspecter le diagnostic de TIH.
La confirmation du diagnostic d'une thrombopénie sévère,
tardive repose sur la mise en évidence, dans le sérum du
malade, d'un facteur agrégant les plaquettes normales exclusivement
en présence d'héparine (utilisée au moment du traitement).
Le test utilisé pour les quatre cas est le test in vitro
par agrégométrie selon la technique photométrique
de Born : dix échantillons de plaquettes témoins, prélevés
moins de deux heures avant l'exécution du test chez des sujets
sains ne prenant pas de médication antiagrégante, doivent
être testés avant d'affirmer un résultat négatif.
Les plaquettes témoins ne doivent pas s'agréger en présence
d'héparine, ni en présence du plasma du malade seul. La
concentration finale d'héparine utilisée ne doit pas dépasser
2 UI/ml.
Un autre test permet de doser les anticorps anti « héparine-PF4
» (facteur 4 plaquettaire) générés dans les
TIH par une technique immunoenzymatique (Elisa).
Une classification permet d'évaluer le degré de responsabilité
d'un médicament dans la survenue de l'effet secondaire. L'imputabilité
repose sur des critères chronologiques (C), sémiologiques
(S) et bibliographiques (B). Pour les quatre cas, l'imputabilité
attribuée pour l'héparine est codée :
- C2, l'arrêt de l'héparine coïncide avec la régression
de la thrombopénie et le délai de la survenue de la TIH
par rapport à la mise en route du médicament est compatible.
- S3, la sémiologie (thrombose, hémorragie) est évocatrice
du rôle de l'héparine dans la thrombopénie et des
examens complémentaires spécifiques sont positifs (présence
d'anticorps anti-héparine-PF4).
- B3, l'effet indésirable est bien validé, répertorié,
et connu dans la littérature.
Résultats
Le tableau I résume
les caractéristiques cliniques et biologiques des quatre patients
présentant une TIH. Il faut noter que, pour certains, le traitement
d'entrée a été conservé lors de l'hospitalisation
et, pour d'autres, il a été arrêté :
- Cas 1 : le traitement à l'entrée est arrêté
pendant l'hospitalisation.
- Cas 2 : le traitement à l'entrée est arrêté
lors de l'hospitalisation. Au cours de l'intervention, Kefandol®,
Antagosan®, Aspégic® sont administrés
au patient.
- Cas 3 et 4 : le traitement à l'entrée est conservé
lors de l'hospitalisation.
La figure 1 représente
le suivi du taux de plaquettes chez les quatre patients sous héparinothérapie
:
- Cas 1 : Suite à une hémorragie associée à
une CIVD (coagulation intravasculaire disséminée), l'héparine
est arrêtée (au 7e jour). Le traitement repose
sur l'administration de fibrinogène et de dérivés
plasmatiques, suivie d'un relais par antiagrégant plaquettaire
(Aspégic®).
- Cas 2 : Suite à des manifestations thrombotiques associées
à une nette diminution du taux de plaquettes, l'héparine
est arrêtée (au 9e jour du traitement). Le traitement
est dans un premier temps symptomatique (tableau
I), puis un relais par antivitamine K (Préviscan®)
est établi.
- Cas 3 : Au 4e jour de traitement, le taux de plaquettes
ayant chuté de 70 %, l'héparine est arrêtée
et un antivitamine K est instauré (Préviscan®).
- Cas 4 : Suite à des thromboses, et un taux de plaquettes à
75 G/l, l'héparine est stoppée (au 7e jour de
traitement) et un relais par antivitamine K est mis en route (Sintrom®
1,5 cp/j).
Discussion
Terrain et facteurs favorisants
Les quatre patients étudiés sont tous de sexe masculin
et ont tous plus de 50 ans.
Dans la littérature, certains auteurs affirment que les «
thrombopénies à l'héparine sont plus fréquentes
chez la femme, surtout après arthroplastie de hanche ou en cas
de thromboses veineuses profondes » [16], d'autres vont à
l'encontre en précisant que « la survenue de la thrombopénie
induite par l'héparine (TIH) est indépendante du sexe du
patient » [6, 12].
L'âge apparaît comme un facteur favorisant [16], bien que
certaines études aient prouvé que la TIH pouvait survenir
à tout âge [6].
En fait, la fréquence de ces accidents semble supérieure
après 50 ans. Cela peut s'expliquer par une plus grande prédisposition
aux complications thrombo-emboliques veineuses et artérielles et
le plus grand nombre de traitements anticoagulants par l'héparine
prescrits à partir de cet âge [7].
Les quatre patients ont reçu de la calciparine et de l'héparine
sodique, il s'agit dans tous les cas d'héparine non fractionnée.
Il faut noter que la TIH survient essentiellement au cours des traitements
par héparine standard, quelles que soient la dose et la voie d'administration
[4, 14, 15, 16].
L'incidence de cette complication paraît moindre avec les héparines
de bas poids moléculaires (HBPM) ou encore avec les héparinoïdes
de synthèse (Orgaran®) [15, 18]. Les HBPM sont utilisées
depuis moins longtemps et généralement à des doses
prophylactiques. L'utilisation plus large de ce type d'héparine,
et en particulier à des doses curatives, modifiera peut-être
l'incidence des TIH au cours de ces traitements.
Clinique
Les quatre patients présentent tous des thrombopénies
tardives et graves dont le delai d'apparition est compris entre 4 et 9
jours.
La plupart des auteurs s'accordent pour dire qu'elles surviennent le
plus souvent entre le cinquième et le vingt-cinquième jour
d'un traitement héparinique [4, 10, 14, 16, 19, 20], d'autres signalent
qu'elles peuvent apparaître à partir du quatrième
jour de traitement [7, 15].
Au niveau des complications cliniques, on constate que deux patients
ont eu des thromboses (cas 2 et 4), avec, pour le cas 2, une nécessité
de désobstruction fémorale ; un patient a fait une hémorragie
(cas 1) et enfin le cas 3 n'a pas eu de complications particulières.
Ces complications sont celles retrouvées dans la littérature
; en effet, on constate que les manifestations thrombotiques sont présentes
dans 65 à 75 % des cas, avec des thromboses artérielles
plus fréquentes (cas 2), multiples et récidivantes ; les
thromboses veineuses profondes, embolie pulmonaire, concernent environ
30 % des TIH (cas 4) [2, 5, 7, 16].
Les manifestations hémorragiques (cas 1) représentent
environ 25 % des cas ; elles sont de gravité variable avec le plus
souvent des purpuras ou une hémorragie des muqueuses [1, 2, 19,
20].
Dans 10 % des cas, la thrombopénie est asymptomatique et de découverte
fortuite (cas 3) [16].
Diagnostic
Pour les quatre patients, le dépistage de la TIH a été
réalisé grâce à deux tests biologiques, d'une
part la numération plaquettaire et d'autre part des tests d'agrégation
plaquettaire, qui sont les plus fréquemment effectués.
Les quatre patients présentaient à l'entrée des
taux de plaquettes supérieurs à 100 G/l, la suspicion de
TIH a pu être faite grâce à la numération plaquettaire
qui montrait une chute très importante des plaquettes entre 60
et 70 % et un nombre de plaquettes effondré (à moins de
50 G/l pour trois d'entre eux).
Des auteurs rapportent que la chute du nombre de plaquettes au-dessous
de 100 G/l ou à moins de 50 % du nombre initial doit faire suspecter
le diagnostic de TIH ; de plus, lorsque ce taux est inférieur à
50 G/l, on peut suspecter alors une thrombopénie de forme sévère
[2, 4, 5, 7, 10, 12, 21].
On constate que les quatre patients étudiés ont montré
un test d'agrégabilité plaquettaire positif avec l'héparine
utilisée lors du traitement. Ce test biologique a ainsi permis
d'affirmer que l'héparine était bien responsable de la thrombopénie.
En effet, dans la littérature, on note que le diagnostic de certitude
d'une thrombopénie sévère et tardive repose sur la
mise en évidence, dans le sérum du malade, d'un facteur
agrégant les plaquettes de témoins normaux exclusivement
en présence d'héparine. La sensibilité du test est
variable selon les études publiées (entre 30 et 90 %), sa
spécificité est bonne (90 %) [5, 15, 21].
Un autre test peut être réalisé, il s'agit du test
HPIA (méthode Elisa) qui dose les anticorps anti-héparine-PF4
générés dans les TIH [8, 9].
Mécanisme physiopathologique
Les thrombopénies sévères induites par l'héparine
sont périphériques, de nature immunologique, avec un nombre
normal ou augmenté de mégacaryocytes médullaires
; une consommation périphérique précoce est révélée
par l'étude de la durée de vie des plaquettes.
L'activité agrégante du plasma est essentiellement retrouvée
dans la fraction immunoglobulinique (IgG et plus rarement IgM, IgA) [2,
7]. Plusieurs théories expliquent la nature des interactions héparine-IgG-plaquettes.
L'une, plus ancienne, considère que l'héparine se comporte
comme un haptène [16]. L'autre, plus récente, explique que
les anticorps se lieraient aux complexes PF4 (facteur 4 plaquettaire)-héparine
par leur fragment Fab pour former des complexes immuns. Ces complexes
immuns se fixeraient ensuite aux plaquettes par leur fragment Fc, entraînant
une activation plaquettaire [4, 14, 15, 20].
Ces anticorps ne seraient pas spécifiques et pourraient aussi
se fixer sur les cellules endothéliales au niveau des glycosaminoglycanes
(de structure proche de celle de l'héparine), et induire la synthèse
accrue par la cellule de facteur tissulaire, favorisant l'activation de
la coagulation et la survenue de thromboses [3, 6, 8, 9, 10, 20]. Les
monocytes très nombreux au niveau des thrombi liés à
la TIH pourraient jouer un rôle dans la pathogénie, notamment
par l'expression d'une activité pro-coagulante sous l'influence
d'un stimulus immunologique [5].
Cependant, il est important de constater que ce mécanisme n'est
pas classique, il se différencie de celui des autres thrombopénies
médicamenteuses dont la réaction provoque la lyse des plaquettes
[3]. De plus, un traitement héparinique antérieur ne raccourcit
pas toujours le délai d'apparition de la thrombopénie, elle
rechute inconstamment après une réintroduction précoce
d'héparine et, enfin, l'agrégation plaquettaire en présence
d'héparine et de plasma du malade n'est pas obtenue avec tous les
témoins étudiés [2, 6].
Conduite à tenir
Lors de thrombopénies sévères, il est impératif
d'arrêter le traitement [2, 5, 10, 14, 16, 19] ; c'est ce qui a
été réalisé chez ces quatre patients. En cas
de complications thombotiques (cas 2 et 4), il est nécessaire d'administrer
aux patients un traitement anticoagulant substitutif.
Le test d'agrégation plaquettaire avec les HBPM a été
réalisé chez 3 patients sur 4, et on a constaté qu'il
existait une réaction croisée avec les HBPM pour le cas
1. Aucune de ces personnes n'a eu un relais par HBPM. En effet, les réactions
croisées entre HBPM et héparine standard limitent l'utilisation
des HBPM en relais thérapeutique [2, 4, 6, 13, 15, 16, 21].
Le traitement anticoagulant substitutif pour trois des patients a consisté
à administrer des antivitamines K (AVK). Les patients 2 et 4, qui
ont eu tous deux des complications thrombotiques, ont bénéficié
de ce type de relais (cas 2 : Préviscan® ; cas 4
: Sintrom®). Le patient 3 avait déjà en traitement
d'entrée du Préviscan®. Les AVK sont en effet
des molécules de choix lorsqu'un traitement anticoagulant s'impose.
L'inconvénient est que leur action est retardée ; on leur
associe souvent des antiagrégants plaquettaires [4, 5, 11, 13,
19].
Chez trois des patients (cas 1, 3 et 4), la prescription d'Aspégic®
se justifiait par la présence de prothèses valvulaires,
les doses correspondaient le plus souvent à celles que les patients
avaient eues en traitement d'entrée.
Un autre antiagrégant plaquettaire, l'iloprost (analogue de la
prostacycline), a été utilisé chez le patient 2 lors
de la désobstruction des fémorales ; bien que cette indication
ne corresponde pas à celle de son AMM, cette molécule a
déjà été utilisée chez des malades
dont le plasma contenait l'anticorps héparine-dépendant
et qui devait bénéficier d'une chirurgie [2, 10, 14].
D'autres molécules sont utilisées en relais au cours de
TIH. L'Orgaran® (antithrombotique, héparinoïde
de bas poids moléculaire), paraît être une alternative
efficace en tant que traitement anticoagulant substitutif. Des études
ont montré une efficacité dans environ 93 % des cas. De
plus, les tests in vitro montrent qu'il a une faible réactivité
croisée avec les anticorps héparine-dépendants (10
% des cas) [18]. L'Huridine® est un inhibiteur direct de
la thrombine, elle peut assurer une anticoagulation substitutive en cas
d'arrêt de l'héparine et n'a aucune réactivité
croisée avec les héparines. Son administration permet d'attendre
l'efficacité du traitement anticoagulant par antivitamine K [17].
Une autre approche propose l'emploi des immunoglobulines humaines à
fortes doses (0,5 à 1 g/kg durant 2 jours) afin d'inhiber in
vivo l'activation plaquettaire induite par la liaison des anticorps
héparine-dépendants aux récepteurs par le fragment
Fc. Toutefois, l'efficacité réelle d'un tel traitement reste
à démontrer [10].
CONCLUSION
Ces quatre cas illustrent bien les données de la littérature.
Les thrombopénies et les thromboses induites par héparine
sont des pathologies redoutables.
Il convient de noter que la numération plaquettaire, avant et
pendant le traitement (2 fois par semaine pendant les 21 premiers jours),
doit être réalisée systématiquement chez tous
les patients. De plus, chez ceux ayant déjà reçu
une héparinothérapie compliquée par une TIH et ayant
besoin d'une réadministration de ce type de traitement, il est
préconisé de contrôler la disparition des anticorps
héparine-dépendants par un test d'agrégation plaquettaire.
Si le test est négatif, il est nécessaire de faire une numération
plaquettaire plus fréquente (quotidienne).
D'autre part, sachant que les thrombopénies induites par l'héparine
surviennent après le cinquième jour de traitement, le relais
précoce par les antivitamines K est une procédure efficace.
Cet effet indésirable peut apparaître avec toutes les héparines,
quels que soient le fabricant, la dose, la voie d'administration utilisée.
Il semble que l'utilisation des HBPM permette de réduire le risque
de thrombopénies induites par l'héparine, mais il faut rester
vigilant.
REFERENCES
1. Benedetti E, Bongard O, Moerlosse P. Héparine et héparine
de bas poids moléculaire - données récentes. Médecine
et Hygiène 1992 ; 1915 : 30-4.
2. Chantereau MJ, Lorcerie B, Chauffert B, et al. Les thrombopénies
induites par l'héparine. Actua Angéiol 1991 ; 6 :
126-30.
3. Chiffoleau A, Soubrie C. Thrombopénies thrombosantes
aux héparines, des premiers cas publiés aux connaissances
actuelles. Thérapie 1994, 49 : 389-91.
4. Collet JP, Lecompte T, Samama M. Les thrombopénies induites
par l'héparine. La Gazette Médicale 1992 ; 34 : 28-32.
5. Crottaz B, Merz V, Hauert J, Grob JP. A propos d'un cas de thromboses
artérielles associées à une thrombopénie :
Thrombopénies induites par l'héparine. Médecine
et Hygiène 1988 ; 1739 : 701.
6. Denniger MH, Lacombe M, Barbier D. Thrombopénies à
l'héparine. Récidive à un an d'intervalle. Semaine
des Hôpitaux 1990 ; 66 : 813-5.
7. Derlon A, Le Querrec A, Borg JY, et al. Thrombopénies
induites par l'héparine. Symptomatologie, détection, fréquence.
Thérapie 1988 ; 43 : 199-203.
8. Greinacher A. Antigen generation in heparin-associated thrombocytopenia
: the nonimmunologic type and the immunologic type are closely linked
in their pathogenesis. Thromb Haemost 1995 ; 21 : 106-16.
9. Greinacher A, Potzch B, Amiral J. Heparin-associated thrombocytopenia
: isolation of the antibody and characterisation of a multi molecular
PF4-heparin complex as the major antigen. Thromb Haemost 1994 ;
71 : 247-51.
10. Gruel Y. Thrombopénies induites par l'héparine.
Notions actuelles. Sang Thrombose Vaisseaux 1989 ; 1 : 233-6.
11. Jouanny P, Jeandel C, Laurain MC, et al. Thrombopénie
à l'héparine et filtre cave. Difficultés du traitement.
J Mal Vasc 1993 ; 18 : 320-2.
12. Laster J, Cirkit D, Walker N, Silver D. The heparin-induced
thrombocytopenia symdrome : An update. Surgery 1987 ; 102 : 763-70.
13. Leroy J, Gruel Y, Delahousse B. Thrombocytopénie à
l'héparine. Revue Prat 1988 ; 15 : 937.
14. Leseche G, Denniger MH. Thrombopénies induites par l'héparine
: difficultés diagnostiques, physiopathologiques et thérapeutiques.
Sang Thrombose Vaisseaux 1991 ; 3 : 563-6.
15. Raucourt E. Les thrombopénies à l'héparine.
Option Bio 1996, supplément au n° 155 : 17-9.
16. Sardin B, Grouille D, Julia A, et al. Les thrombopénies
induites par l'héparine. Cahiers d'Anesthésiol 1987
; 35 : 225-31.
17. Schiele F, Vuillemenot A, Mouhat T. Traitement antithrombotique
par huridine. Presse Méd 1996 ; 25 : 757-60.
18. Tardy Poncet B, Reynaud J. Thrombopénie induite par
l'héparine. Traitement par l'ORG 10172, tolérance et efficacité.
Presse Méd 1996 ; 25 : 751-5.
19. Verneyre H, Guy JM. Angor instable au cours d'une thrombopénie
induite par l'héparine. Mises à jour cardiologiques
1992 ; XXI : 14-5.
20. Warkentin TE, Kelton JG. Heparin-induced thrombopenia. Ann
Rev Med 1989 ; 40 : 31-44.
21. Warkentin TE, Levine MN, Hirsh J, et al. Heparin-induced
thrombopenia in patients treated with low-molecular-weigth heparin or
unfractionated heparin. N Engl J Med 1995 ; 20 : 1330-5.
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