Carbimazole-induced agranulocytosis and the use of Granulocyte Colony Stimulating Factor (G-CSF): report of one case

ARTICLE

L'agranulocytose se définit comme l'absence de polynucléaires neutrophiles dans le sang. Sous ce terme sont regroupées en réalité les neutropénies sévères (< 500 mm^{- 3}). Elle constitue le plus fréquent des accidents hématologiques médicamenteux. Son incidence annuelle est évaluée à moins de cinq cas par million d'habitants [8] avec une mortalité estimée entre 5 et 7 % [9, 10]. Elle s'observe plus fréquemment chez la femme. Les antithyroïdiens de synthèse font partie des médicaments classiquement impliqués dans la survenue de cet accident.

Nous décrivons ici une agranulocytose survenue moins d'un mois après l'instauration d'un traitement par carbimazole (Néo Mercazole^®).

Observation clinique

Une femme de 50 ans (1,60 m ; 56 kg) consulte le 20 mars 2001 dans le service d'endocrinologie du CHU de Dijon pour asthénie, palpitations, sueurs, tremblements et perte de poids (2 kg) sur les conseils de son généraliste. Un dosage des hormones thyroïdiennes est réalisé. Il révèle une augmentation de la T₄ libre (31 pmol.L^{- 1} ; N = 8,4 à 22 pmol.L^{- 1}) et une diminution de la TSH plasmatique (< 0,01 mU.L^{- 1}), témoignant d'une hyperthyroïdie périphérique. Le diagnostic de maladie de basedow est posé. Un traitement associant un antithyroïdien de synthèse, le carbimazole (Néo Mercazole^® 40 mg.j^{- 1}) et un béta-bloquant à faible posologie, le propranolol (Avlocardyl^® 20 mg matin et soir) est institué.

Le 26 avril 2001, la patiente est hospitalisée dans le service d'hématologie clinique du CHU de Dijon. Elle signale un prurit diffus apparu une dizaine de jours auparavant. L'examen clinique révèle des vésicules papulo-bulleuses d'aspect purulent à centre nécrotique au niveau des cuisses, avant-bras, visage et mains ainsi que des lésions ulcérées de la muqueuse buccale. La température est à 38,6 °C. L'hémogramme révèle une leucopénie (leucocytes = 2 400 mm^{- 3}) associée à une agranulocytose (polynucléaires neutrophiles = 4 % soit 96 mm^{- 3}, monocytes = 32 % soit 760 mm^{- 3}). Le myélogramme montre une moelle pauvre avec diminution de la lignée granuleuse. Aucune cellule anormale n'est observée.

Quelques heures après son admission, sa pression artérielle chute à 70/30 mmHg. Un traitement symptomatique par hydroxyéthylamidon (Elohes^® 6 %), dobutamine (Dobutrex^®) et une antibiothérapie intraveineuse à large spectre sont instaurés : céfotaxime 2 g x 3/j, fosfomycine 4 g x 3/j, nétilmicine 150 mg x 2/j et vancomycine 1 g x 2/j. Afin de favoriser la correction rapide de l'agranulocytose, un traitement par facteur de croissance hématopoïétique est institué. Le choix se porte sur le G-CSF (Neupogen 30^®, une injection quotidienne en sous-cutané) en raison de sa bonne tolérance. Le traitement permet de restaurer la tension artérielle en quelques heures, la température se normalise et les polynucléaires neutrophiles surveillés quotidiennement remontent au-delà de 500 mm^{- 3} après deux jours de traitement. L'administration de filgrastime est alors interrompue. Dans les jours qui suivent, les lésions cutanées régressent rapidement et la récupération hématologique est complète à J6 (PNN > 1 500 mm^{- 3}) (figure 1). Le traitement antibiotique intraveineux est progressivement interrompu entre les 4^e et 6^e j après l'admission. Les examens bactériologiques des prélèvements cutanés réalisés à l'admission ont identifié deux germes, Staphylococus aureus et Peptostreptococus sp. Tous les autres prélèvements (hémocultures, gorge, selles, urines) sont revenus négatifs. La patiente est autorisée à quitter le service 6 j après son entrée : le chiffre des polynucléaires est alors de 1 800 mm^{- 3}. Le traitement de sortie associe : pristinamycine (Pyostacine^® 2 g/j pendant 7 j) et propranolol (Avlocardyl^® 20 mg x 2/j).

Discussion

Deux mécanismes peuvent être à l'origine d'une agranulocytose médicamenteuse. Le premier est immunologique et c'est le plus fréquent. L'accident, indépendant de la dose nécessite un contact préalable avec le médicament. Le second est toxique (toxicité directe sur les précurseurs granuleux médullaires). Il est indépendant de la dose. En outre une nouvelle administration du médicament à dose réduite ne sera pas nécessairement toxique. Exception faite des anti-néoplasiques, cette toxicité cellulaire directe est rare.

Le mécanisme de l'agranulocytose induite par le carbimazole, reste controversé. Certains auteurs suggèrent une toxicité directe du médicament sur les précurseurs granuleux [4, 5], tandis que d'autres ont identifié des anticorps dirigés contre les polynucléaires neutrophiles dans le sérum des patients, ce qui suggère un accident d'origine immunologique [3].

En l'absence de tout traitement, l'agranulocytose médicamenteuse se corrige habituellement en 2 à 3 semaines après l'arrêt du médicament incriminé [10]. L'incidence et la sévérité du risque infectieux sont corrélées à la profondeur et à la durée de la neutropénie. Le risque est considéré comme majeur lorsque le chiffre des neutrophiles est inférieur à 100 mm^-3. L'utilisation de facteurs de croissance permet de réduire la durée de la neutropénie.

Depuis les années 1990, le G-CSF et le GM-CSF sont utilisés pour stimuler la récupération hématologique au cours des agranulocytoses médicamenteuses. Tous deux accélèrent prolifération et différenciation des cellules de la lignée myéloïde (le G-CSF ayant une action spécifique sur la lignée neutrophile, le GM-CSF agissant également sur les monocytes, macrophages et éosinophiles).

Leur utilité réelle a pourtant été controversée sur la base de séries comparatives de petite taille (tableau I). Les auteurs proposent deux principales raisons pour expliquer leurs résultats modestes : une posologie de G-CSF trop faible [6], un retard à l'instauration des injections de facteurs de croissance, en moyenne 1,8 jour [2] et 6,3 jours [12] après le diagnostic. Une analyse récente portant sur 20 patients présentant une agranulocytose médicamenteuse démontre l'efficacité des facteurs de croissance lorsque le chiffre initial des polynucléaires neutrophiles est inférieur à 100 mm^{- 3} [1]. Un groupe de dix patients a reçu du G-CSF à la posologie de 300 mug.j^{- 1}. L'autre groupe n'a pas reçu de facteur de croissance. Le traitement est débuté dans les 48 heures suivant le diagnostic. Les auteurs mettent en évidence une diminution significative du délai de récupération hématologique (PNN > 1 500 mm^{- 3}) dans le groupe traité par G-CSF (6,8 ± 4 j versus 11,6 ± 5 j, p < 0,046). La durée de l'antibiothérapie et de l'hospitalisation est également réduite sous G-CSF (- 4,5 jours, p = 0,041 et - 2,5 jours, p = 0,038). Un coût inférieur est relevé dans le groupe G-CSF, environ 13 000 euros par patient.

Dans l'observation que nous rapportons, l'agranulocytose sévère (PNN = 94 mm^{- 3}) s'est corrigée en 4 j (PNN > 1 500 mm^{- 3}). Deux injections sous-cutanées de 300 mug de G-CSF ont été suffisantes pour induire cette correction. De ce fait la durée de l'hospitalisation n'a été que de 6 j. Cette observation est en accord avec deux observations d'agranulocytoses médicamenteuses induites par le carbimazole et rapidement corrigées par G-CSF [7, 11].

Le coût du traitement par G-CSF a été d'environ 200 euros. La journée d'hospitalisation s'élevant à 400 euros, le recours aux facteurs de croissance permet sans doute une économie substantielle même si aucune étude pharmaco-économique n'a été réalisée sur le sujet.

CONCLUSION

REFERENCES

1. Andrès E, Kurtz JE, Perrin AE, et al. Haematopoietic growth factor in antithyroid-drug-induced agranulocytosis. QJM 2001 : 94 ; 423-8.

2. Andrès E, Maloisel F, Kurtz JE. Les facteurs de croissance hématopoïétique ont-ils une place dans le traitement des agranulocytoses médicamenteuses ? Rev Med Int 2000 : 21 ; 580-5.

3. Bux J, Ernst-Schlegel M, Rothe B, et al. Neutropenia and anemia due to carbimazole-dependent antibodies. Br J Haematol 2000 ; 109 : 243-7.

4. Cooper DS, Goldminz D, Levin AA, et al. Agranulocytosis associated with antithyroid drugs. Effects of patients age and drug dose. Ann Intern Med 1983 ; 98 : 26-9.

5. Dale DC, Neutropenia. In : Williams WJ, Beutler E, Erslev AJ, et al., eds. Hematology. New York : Mc-Graw-Hill, 1990.

6. Fukata S, Kuma K, Sugawara M. Granulocyte-Colony Stimulating Factor (G-CSF) does not improve recovery from antithyroid drug-induced agranulocytosis: a prospective study. Thyroid 1999 ; 9 : 29-31.

7. Genet P, Pulik M, Lionnet F, Bremont C. Agranulocytose aux anti-thyroïdiens de synthèse : efficacité des facteurs de croissance hématopoïétique. Ann Endocrinol 1994 ; 55 : 39-42.

8. Sébahoun G. Agranulocytoses iatrogéniques. Étiologie, diagnostic, traitement. Rev Prat 1999 ; 49 : 1355-9.

9. Solary E, Belon JP, L'agranulocytose aiguë médicamenteuse. In : Solary E, Belon JP, ed. Thérapeutique pour le pharmacien. Hématologie. Paris : Masson, 1999.

10. Tajiri J, Noguchi S, Murakami T, et al. Antithyroid drug-induced agranulocytosis. The usefullness of routine white blood cell count monitoring. Arch Intern Med 1990 ; 150 : 621-4.

11. Teitelbaum AH, Bell AJ, Brown SL. Filgrastim (r-metHuG-CSF) reversal of drug-induced agranulocytosis. Am J Med 1993 ; 95 : 245-6.

12. Vial T, Profilet C, Pham E, et al. Acute drug-induced agranulocytosis: experience of the regional center of pharmacovigilance of Lyon over 7 years. Therapie 1996 ; 51 : 508-15.