Naloxone per os in the treatment of opioid-induced constipation: case report of a patient resistant to conventional therapeutic

ARTICLE

La constipation en soins palliatifs reste de loin l'un des symptômes les plus fréquents en pratique quotidienne [14, 25, 27, 43]. Le plus souvent d'origine iatrogène [1, 2, 8, 36], cette constipation peut être à l'origine d'une mauvaise observance du traitement morphinique [27, 36]. Dans la grande majorité des cas, le recours systématique et précoce aux thérapeutiques laxatives usuelles permet de réduire le risque de voir apparaître une telle constipation. Dans quelques rares situations, cette constipation morphino-induite peut se révéler rebelle aux thérapeutiques habituelles [42]. Le recours à un antagoniste spécifique opioïde peut améliorer sensiblement la situation en permettant de contrecarrer les effets constipants de la morphine tout en conservant son fort pouvoir antalgique.

L'action de la morphine sur le tractus digestif a été largement étudiée. Ainsi de nombreux travaux effectués chez l'animal et l'homme décrivent le retentissement de la morphine sur le transit intestinal. La morphine ralentit le péristaltisme intestinal, déprime les ondes propulsives, renforce les contractions segmentaires et l'hypertonie des sphincters lisses [3, 7, 10, 28]. La constipation est quasi-constante, favorisée également par la réduction des sécrétions digestives et l'inhibition du réflexe de défécation [3]. L'effet de la morphine sur le tractus digestif est dose dépendant [6]. Plusieurs auteurs montrent la présence de récepteurs opioïdes (Mu, Kappa et Delta) au niveau du tractus gastro-intestinal [23, 33], expliquant par là-même le mécanisme d'action de cette constipation morphino-induite. Cet effet de la morphine sur le transit intestinal est médié par les récepteurs Mu via principalement son sous-type Mu2 [23] (tableau I).

L'effet constipant de la morphine résulte d'une double action, périphérique [13, 29] et centrale [19, 28, 30]. Le mécanisme physiopathologique de cette constipation étant mieux précisée, certains auteurs ont eu l'idée d'utiliser un antagoniste spécifique de la morphine afin de contrecarrer son effet constipant. Diverses molécules ont été étudiées dans ce cadre précis : il s'agit de la naloxone [12, 31], du nalméphène (antagoniste morphinique spécifique tertiaire), et plus récemment de la méthylnaltrexone (antagoniste morphinique spécifique quaternaire). La naloxone a été largement étudiée chez des patients traités par opiacés (chlorhydrate ou sulfate de morphine [11, 12, 31], méthadone [35]), et correspond plus aux habitudes de prescription en France et aux situations vécues dans les unités ou équipes mobiles de soins palliatifs. Cependant, l'expérience française dans ce cadre d'utilisation hors AMM des antagonistes morphiniques reste limitée. Cet article se propose, à travers l'évocation d'un cas clinique suivie d'une revue de la littérature, d'aborder la place des antagonistes spécifiques de la morphine dans le traitement de la constipation morphino-induite.

Cas clinique

Monsieur X, âgé de 55 ans, est admis à l'unité de soins palliatifs du centre hospitalier d'Haubourdin pour une altération de l'état général majeure, associée à un syndrome sub-occlusif. Ce patient présente comme antécédents un volumineux astrocytome de grade IV en récidive symptomatique depuis octobre 1997. À l'entrée, le patient présente une conscience normale, il est bien orienté. Il se plaint de céphalées. L'examen neurologique objective un déficit hémi-corporel gauche, une hémianopsie latérale homonyme gauche. Il n'existe pas de troubles de la déglutition. L'alimentation orale est possible, gênée par des nausées et quelques vomissements alimentaires. Le transit digestif est très ralenti avec émission de quelques gaz, sans selles depuis plus de 8 jours ; l'abdomen est très distendu, météorisé, douloureux dans son ensemble. Au toucher rectal, quelques selles molles sont présentes dans l'ampoule rectale. Monsieur X nous précise qu'il a beaucoup de difficulté pour aller à la selle notamment depuis la majoration de son traitement morphinique intervenue il y a deux semaines. Dix jours auparavant, monsieur X était porteur d'une sonde rectale dont l'ablation avait été décidée compte tenu de son inefficacité et d'une très mauvaise tolérance locale. À son entrée dans le service, le patient est perfusé pour hydratation par voie veineuse. Le traitement de monsieur X comportait du sulfate de morphine (Skenan^® LP : 60 mg x 2 par jour) depuis plusieurs jours, de la prednisolone (Solupred^® 20 mg : 40 mg par jour), du lactulose (Duphalac^® : 4 sachets par jour).

Le principal problème posé au cours de l'hospitalisation est celui de la distension abdominale, associée à un ralentissement du transit. À la radiographie, l'abdomen sans préparation (ASP) réalisé, montre une coprostase majeure avec des matières fécales réparties de manière homogène dans le côlon associée à une importante aérocolie. Il n'existe pas de fécalome, ni de signes en faveur d'un syndrome occlusif organique. Les différents bilans biologiques permettent de vérifier l'absence de troubles métaboliques, en particulier d'hypokaliémie et d'hypercalcémie. Le caractère morphino-induit de cette constipation est établi (anamnèse, bilan biologique et paraclinique normal). Sur le plan thérapeutique, l'emploi successif d'un agoniste enképhalinergique à forte dose, Trimébutine, (Debridat^® par voie IV à la dose de 400 mg/j pendant 8 jours), de polyéthylène-glycol (Colopeg^® : 3 sachets par jour pendant 5 jours), d'un anticholinestérasique, la néostigmine (Prostigmine^® par voie sous-cutanée à la dose de 3 mg par jour pendant 16 jours) et de grands lavements évacuateurs à l'eau tiède (1/3 jours) n'améliore pas la situation. Du fait de la résistance de cette constipation, la sonde rectale est de nouveau posée sans efficacité. Des massages afin de stimuler le transit intestinal sont également effectués, sans résultat. En dernier recours, la diminution des morphiniques est tentée, passant de 60 mg à 50 mg de Skenan^® LP deux fois par jour. Cette diminution entraîne rapidement une réapparition des douleurs du patient.

L'indication d'une coloscopie d'exsufflation évoquée devant l'augmentation de la distension abdominale n'est pas retenue après avis spécialisé auprès des confrères gastro-entérologues. La majoration du traitement laxatif et de l'hydratation préconisée pendant trois jours (Duphalac^® 6 sachets/j, Forlax^® 10 g, 3 sachets/j), reste sans efficacité. Parallèlement, les phénomènes algiques (coliques abdominales et douleurs neurogènes du côté paralysé) présentés par Monsieur X se sont majorées, le sulfate de morphine est remplacé par de la morphine en sous-cutanée à la seringue électrique à la dose de 100 mg/j en association avec de l'Amitriptyline (Laroxyl^®, 25 mg le soir). Ces modifications ont permis de contrôler les douleurs, mais ont aggravé la constipation.

Utilisation de la naloxone per os

Dans ce contexte d'échec des traitements, et devant l'importante source d'inconfort que cette constipation représentait pour le patient, l'utilisation de la naloxone (Narcan^®, 0,4 mg.mL^{- 1}) per os est décidée, initialement à la dose d'une ampoule de 0,4 mg toutes les six heures, soit une dose de 1,6 mg par jour. Au 2^e jour, devant l'inefficacité de ce traitement la posologie est augmentée à deux ampoules toutes les 6 h (soit 3,2 mg par jour). Cette augmentation entraîne très rapidement l'obtention d'une exonération de selles journalières et la nette diminution du météorisme abdominal. L'abdomen est plus souple et moins douloureux à la palpation. Cet effet a perduré plusieurs jours sous la même posologie de naloxone.

Cliniquement, les signes d'hypertension intracrânienne se sont majorés entraînant l'apparition de troubles de la vigilance et de la déglutition. L'utilisation de la voie per os devenue impossible, l'arrêt de la naloxone a été décidé. Cet arrêt fut rapidement suivi de la réapparition d'une constipation avec absence de selles. Les trois jours suivants, la situation clinique s'est encore détériorée, amenant le patient dans un coma par engagement cérébral. Monsieur X décèda 52 jours après son admission.

Discussion

Le cas clinique énoncé ci-dessus, souligne l'intérêt de l'utilisation d'un antagoniste spécifique morphinique dans des situations de constipation morphino-induite rebelle aux thérapeutiques usuelles. Dans cette observation, le ralentissement du transit intestinal est d'origine multi-factorielle, imputable à l'alitement, à la déshydratation et surtout aux effets secondaires des traitements (morphine +++, laroxyl). Les laxatifs (osmotiques : PEG, Duphalac^®, stimulants : Contalax^®) se sont révélés inefficaces. Seule l'introduction d'un antagoniste spécifique, la naloxone a entraîné une exonération. Cette efficacité sur le transit est obtenue dès les premiers jours à dose efficace sans qu'aucun effet secondaire ne soit à déplorer. L'effet sur le transit ne s'est pas fait aux dépens du pouvoir antalgique de la morphine (échelle visuelle analogique stable à 3/10) (figure 1). Les doses d'opiacés, malgré l'introduction de la naloxone per os, n'ont pas été augmentées. Aucun signe en faveur d'un syndrome de sevrage (mydriase, larmoiements, rhinorrhée, douleurs digestives, nausées, vomissements...) n'a été constaté, ce qui semble conforme aux données publiées puisque les cas de syndrome de sevrage rapportés, ont été observés avec des doses de naloxone relativement élevées 12 à 16 mg dans l'étude de Culpepper-Morgan et al. [12], 7 et 20 mg chez Sykes [39]. En revanche, Liu et Wittbrodt en utilisant de faibles doses de naloxone (1,7 à 10 % de la dose totale de morphine journalière) ont montré que l'on pouvait non seulement antagoniser l'action de la morphine sur le tractus digestif mais également provoquer une levée de l'analgésie [26]. Latash et al. ont obtenu quelques années plus tôt en 1997, des résultats similaires avec un pourcentage plus important d'effets secondaires [24]. L'efficacité de la naloxone sur la constipation morphino-induite n'a toutefois pas été remise en cause. Dans cette observation clinique et devant la crainte de la survenue d'un syndrome de sevrage, nous avons opté pour une titration de la naloxone à la recherche de la dose minimale efficace sur le transit. L'emploi de la naloxone per os chez ce patient a amélioré la situation avec une posologie totale de 3,6 mg par jour, alors que le patient recevait une dose totale de 120 mg de morphine par jour. Le rapport employé apparaît beaucoup plus faible que dans la littérature médicale (5 à 20 %), puisqu'il était de 3 %. Ce résultat va dans le sens de ceux observés par Liu, même si globalement les posologies journalières de naloxone étaient supérieures à celles employées pour notre patient [26]. Robinson et al. n'ont pas observé d'efficacité de la naloxone pour de faibles doses comprises entre 0,4 mg et 4 mg [38]. Le rythme d'administration fixé à quatre par jour soit une prise toutes les six heures, afin de minimiser l'inconfort d'une prise nocturne, n'a pas nui dans notre observation à l'efficacité du produit. D'autres études récentes publiées en 2000 et 2002 ont utilisé un rythme d'administration de trois prises par jour [26, 31] avec les mêmes résultats. L'arrêt de la naloxone imposé par l'aggravation brutale de la maladie, rapidement suivie d'une absence de selles semble indiquer que l'effet sur le transit est temporaire et est vraisemblablement lié aux propriétés physico-chimiques de la naloxone.

La naloxone (chlorhydrate de N-allyl-noroxymorphone) est un antagoniste pur, spécifique et compétitif des opiacés dénué de tout effet agoniste sans effet dépresseur respiratoire (contrairement à la nalorphine). Elle possède une structure proche de la morphine. L'activité antagoniste provient de la possession d'une chaîne allyl. Son activité compétitive s'effectue sur les récepteurs morphiniques mu, kappa et delta avec une plus grande affinité pour les récepteurs mu, en particulier le sous-type mu₂, présent dans le tractus digestif (tableau II). La naloxone entre en compétition avec les endorphines cérébrales ou les opiacés déjà liés aux récepteurs. Ses voies d'administration sont la voie intraveineuse (IV), sous cutanée (SC) ou intra-musculaire (IM). Par voie IV, elle agit en 3 à 120 sec. Par voie IM ou SC, elle agit en 180 sec. Sa demi-vie est brève 45 à 90 min [32]. En raison d'un important effet de premier passage hépatique, la disponibilité systémique par voie orale est de 1 à 2 % [32]. La naloxone est transformée en grande partie par les enzymes hépatiques en dérivés glucuronoconjugés (60 %). L'autre partie subit une réduction ou une désalkylation [10]. Ces métabolites sont inactifs. L'élimination urinaire de la naloxone et de ses métabolites est rapide. 70 % de la naloxone et de ses métabolites sont éliminés en 72 h, évitant ainsi tous risques d'accumulation. La naloxone utilisée seule est dénuée d'activité intrinsèque [3] et n'influence pas le transit intestinal chez l'homme [4].

La pharmacocinétique de la naloxone explique son rapide épuisement thérapeutique et son faible intérêt par voie orale, au regard de son indication préférentielle qui est le traitement des intoxications aiguës par les opiacés. Dans notre cas, la notion même de biodisponibilité semble peu adaptée, puisque l'effet recherché de l'utilisation de la naloxone per os est un effet in situ dans le tractus digestif, expliquant également l'absence probable d'interaction métabolique et d'effets indésirables généraux.

D'autres travaux montrent l'efficacité de la naloxone IV, pour contrecarrer l'effet constipant induit par le lopéramide (Imodium^®) utilisé chez des volontaires sains [4]. Le même résultat est obtenu par voie orale [5, 20] malgré sa faible disponibilité systémique [15]. L'étude chez le rat vérifie la réversibilité de la constipation morphino-induite par l'emploi de la naloxone sans s'opposer à ses effets antalgiques [21]. L'antagonisme de cette action de la Morphine par la naloxone est également dose dépendante [46]. Parolaro et al. [34] suggèrent la présence d'un récepteur commun à la morphine et à la naloxone expliquant cette compétition, la naloxone déplaçant la courbe effet-dose vers la droite.

Enfin, plusieurs études cliniques ont cherché à préciser les modalités d'administration de la naloxone dans le cadre d'une action sur la constipation morphino-induite. La dose de naloxone nécessaire à déclencher une exonération est dépendante de la dose journalière de morphine reçue par le patient [11]. Même si l'hétérogénéité des études menées rend délicate la détermination de la dose minimale efficace, celle-ci semble osciller dans une fourchette de 20 à 50 % (dose journalière de naloxone/dose journalière de morphine) [22, 35, 40, 41]. Ce rapport peut atteindre pour certains des patients 40 à 80 % de la dose totale de morphine [39, 41]. Pour d'autres, il peut être beaucoup plus bas de l'ordre de 1,7 à 10 % [26]. Sykes [39-41] préconise quant à lui de débuter la posologie dans un rapport de 20 % avec un maximum de 5 mg, puis d'adapter la posologie à la réponse clinique. Compte tenu de la courte durée de vie de la naloxone, le rythme d'administration principalement retrouvé dans la littérature est d'une prise toutes les quatre heures [11, 12, 40]. Cette rythmicité représente une source d'inconfort chez ces patients au sommeil souvent précaire. Les travaux plus récents ont opté pour trois prises par jour [26, 31] sans retentissement sur l'efficacité de la morphine. Des essais incluant un nombre plus grand de patients devraient permettre d'affiner ces résultats.

L'effet essentiellement redouté lors de la mise en route de cette thérapeutique reste la survenue d'un syndrome de sevrage et la réapparition des douleurs [9, 11, 31]. La survenue d'un tel syndrome est rapide et n'est pas uniquement dépendante de la dose reçue. Il existe en effet une sensibilité individuelle aux antagonistes morphiniques [26, 31, 44]. Ce syndrome est rapidement résolutif (30 min après la dernière prise de naloxone) et nécessiterait rarement le recours à une augmentation des doses de morphine [12, 39]. Pour d'autres auteurs, l'augmentation des doses de morphine après mise en route de la naloxone est souvent nécessaire (67 % dans l'étude de Liu et al.) [24, 26]. Une surveillance clinique rigoureuse s'impose donc, d'autant plus que l'effet laxatif de la naloxone est rapidement atteint [40]. L'adaptation progressive des doses, la surveillance clinique et, enfin, un plafonnement de la dose de naloxone à 12 mg suggéré par Culpepper-Morgan et Sykes [11, 40] devraient éviter tout problème (figure 2). En effet l'incidence de survenue d'un syndrome de sevrage a été plus importante dans le groupe de patients recevant les plus fortes posologies de naloxone [11]. Il convient toutefois de rester extrêmement prudent puisque certains auteurs observent un syndrome de sevrage pour de faibles posologies [24, 26]. Il est probable que comme pour les morphiniques une certaine variation interindividuelle puisse expliquer en partie ces résultats.

Place des autres antagonistes

La naltrexone

La naltrexone est un antagoniste spécifique des opiacés, d'action prolongée par voie orale (de 24 à 72 h), n'entraînant pas de dépendance. Commercialisée sous deux spécialités, ses indications actuelles sont : le traitement de soutien en consolidation après cure de sevrage des opiacés et en prévention tertiaire pour éviter les rechutes (Nalorex^®) et le traitement de soutien dans le maintien de l'abstinence après sevrage de l'alcool chez les patients alcoolo-dépendants (Revia^®).

La résorption digestive est complète, son métabolisme consiste en une hydroxylation hépatique surtout en 6 bêta-naltrexol actif avec effet de premier passage hépatique. La demi-vie est de 4 h pour la naltrexone et de 12 h pour le 6 bêta-naltrexol assurant une action antagoniste prolongée pendant 24 à 48 h voire 72 h. Son élimination est essentiellement urinaire sous forme de dérivés conjugués. Utilisée à une dose de 6 mg afin de juger de son impact sur les effets indésirables induits par les opiacés et sur le contrôle de l'analgésie, l'essai n'a pas été jugé concluant par ses auteurs [18]. Ainsi, cette molécule a rapidement été délaissée par les thérapeutes du fait de sa faible maniabilité : durée d'action longue et passage au niveau central relativement important (avec risque de diminution de l'analgésie).

De même, le nalméphène, autre antagoniste spécifique de la morphine non commercialisé en France, n'a pas démontré de supériorité par rapport à la naloxone.

La méthyl-naltrexone

La méthylnaltrexone a été essentiellement étudiée chez des patients recevant de la méthadone au long cours [46, 47, 49]. En France, la méthadone n'est pratiquement jamais utilisée dans le traitement des douleurs chroniques d'origine cancéreuse.

L'ajout du groupement méthyl sur la naltrexone, lui confère une diminution de sa lipophilie et limite ainsi son passage au travers de la barrière hémato-encéphalique, ce qui restreint son activité aux récepteurs périphériques. De ce fait, les effets centraux de la méthyl-naltrexone seraient fortement réduits et permettraient une plus grande sécurité d'emploi qu'avec la naloxone. Son action principalement périphérique permettrait de levée la constipation morphino-induite sans retentissement sur l'analgésie.

En 1996, Yuan et al. [49] ont évalué l'action de la méthyl-naltrexone sur le transit intestinal chez 12 sujets ayant reçu de la morphine. Cette étude, sur des sujets sains recevant 0,05 mg.kg^{- 1} de morphine, a permis d'établir que la méthyl-naltrexone à la dose de 0,45 mg.kg^{- 1} avait la capacité d'éviter la constipation morphino-induite tout en maintenant l'analgésie. D'autres travaux utilisant la méthyl-naltrexone ont suivi [46-48]. À la lecture de ces différentes articles, Yuan et al. obtiennent un effet laxatif chez des patients toxicomanes aux opiacés avec de la méthyl-naltrexone injectée à faible posologie par voie IV [46]. Les effets secondaires rapportés concernaient l'apparition de crampes intestinales (avec une posologie de 0,32 mg.kg^{- 1}). La demi-vie de 2 h de la méthyl-naltrexone pourrait expliquer que les crampes causées par une hyperactivité intestinale se prolongent encore après son administration. D'autres études pharmacocinétiques ont démontré qu'une dose supérieure ou égale à 0,64 mg.kg^{- 1} par voie IV [16] pouvait déclencher une hypotension orthostatique.

Récemment, Yuan et al. [48] ont étudié chez 12 patients traités par méthadone au long cours présentant une constipation, l'effet de la méthyl-naltrexone administrée cette fois-ci par voie orale en une prise. Les premiers résultats sembleraient montrer une très bonne efficacité de la méthyl-naltrexone per os au prix d'effets secondaires minimes. La maniabilité de la méthyl-naltrexone s'avère plus grande que celle de la naloxone (prises uniques, pas de syndrome de sevrage observé).

CONCLUSION

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