ARTICLE
Auteur(s) : V Sapin
Laboratoire de biochimie médicale, Centre de biologie CHU
Gabriel Montpied, Clermont-Ferrand
Article reçu le 14 Août 2008, accepté le 29 Août 2008
Aujourd’hui, la consommation d’alcool pendant la grossesse est
toujours une réalité pour la population féminine française.
Caractéristiques, quand elles conduisent le nouveau-né à présenter
un syndrome d’alcoolisation fœtale (SAF), les conséquences de cette
consommation peuvent aussi être à la naissance très minimes d’un
point de vue morphologique et clinique et ne se révéler que lors de
la petite enfance, voire de l’adolescence, par l’association d’une
ou plusieurs manifestations regroupées sous le terme d’ETCAF :
ensemble des troubles causés par l’alcoolisation fœtale. Les
impacts importants de cette pratique addictive maternelle tant sur
la santé que d’un point de vue socio-économique ont conduit les
autorités françaises à réagir depuis quelques années en lançant
différentes études et campagnes d’information dont les deux
majeures sont l’expertise collective Inserm en 2001 sur
« Alcool et effets sur la santé » et la campagne
d’information de la Haute autorité de santé en 2005 sur
« Comment mieux informer les femmes enceintes ».
L’ensemble de ces actions de sensibilisation a conduit au
lancement, en automne 2006, d’une recommandation « Zéro alcool
pendant la grossesse » avec la présence recommandée d’un
pictogramme caractéristique (figure 1) sur les
bouteilles de boisson alcoolisée. Après avoir défini succinctement
le SAF et présenté les principales données épidémiologiques
françaises en évoquant les résultats d’une étude conduite en
Auvergne (DATAMATER pour Données Alcoolisation Tabagisme en
Auvergne dans les MATERnités), nous évoquerons les données récentes
sur les aspects du diagnostic biologique de l’alcoolisation
maternelle pendant la grossesse. Nous finirons par l’illustration
d’un aspect un peu méconnu du SAF que sont les atteintes
placentaires avec comme mécanisme physiopathologique de la genèse
de ces anomalies, la perturbation du signal porté par les
rétinoïdes, dérivés actifs de la vitamine A (rétinol), morphogène
fondamental de la sphère materno-fœtale chez les mammifères.
Syndrome d’alcoolisation fœtale : définition,
épidémiologie, diagnostic biologique (apports de DATAMATER)
La notion du syndrome d’alcoolisation fœtal est née des travaux
d’une équipe française dirigée par Lemoine en 1968 (sur 127
nouveau-nés appartenant à 62 familles) [1] repris par une équipe
américaine [2]. Classiquement, il se définit par l’association
suivante :
- – une consommation avérée (clinique, biologique,
anamnestique) d’alcool par la mère pendant la grossesse ;
- – un retard de croissance intra-utérin : harmonieux
au niveau du poids, de la taille et du périmètre crânien pas ou peu
rattrapable ex-utero ;
- – une dysmorphie crânio-faciale persistante avec l’âge
[3] avec des traits morphologiques distinctifs : fentes
palpébrales courtes, milieu du visage plat, nez court, sillon
sous-nasal absent ou lèvres supérieures minces ;
- – une atteinte du système nerveux central associant une
microcéphalie, une hétérotopie et une agénésie ou une hypoplasie de
certaines structures comme par exemple, le corps calleux ou
l’hippocampe. Ces fortes anomalies sont expliquées par une
sensibilité du système nerveux central tout au long de la
grossesse. Expliqués par deux mécanismes physiopathologiques
majeurs (apoptose neuronale et dysfonctionnement des cellules
gliales), ces anomalies sont de type histologique (emplacement
anormal des neurones) et fonctionnel (retard de myélinisation de
l’arborisation dendritique ou dysfonctionnement signaux des
neurotransmetteurs) [4]. A côté de ses signes cliniques
patents, les effets de l’alcoolisation maternelle peuvent être plus
discrets. Dans ce cadre, ils sont de deux types :
neuro-développementaux (Troubles Neuro-Développementaux Liés à
l’Alcool/TNDLA) et malformatifs (Anomalies Congénitales Liées à
l’Alcool/ACLA). Il est maintenant très clairement établi qu’au sein
des TNDLA, l’alcoolisation fœtale est la première cause de retard
mental non génétique. L’étude du coefficient intellectuel (QI) des
sujets atteints de SAF inclus dans l’étude de Seattle a démontré
qu’à l’âge de 21 ans, ils présentaient un QI inférieur de 18 à
19 points par rapport à celui de sujets du même âge non exposés à
l’alcool in utero. Les malformations regroupées au sein des ACLA
sont très diverses car elles sont le reflet de la vulnérabilité à
l’alcool des organes aux différents temps de la grossesse.
Les résultats concernant l’épidémiologie de l’alcoolisation
fœtale sont très divers et difficiles à interpréter car issus
d’enquêtes et publications utilisant différentes classifications et
réalisées à des époques différentes. Actuellement, il est néanmoins
classique de donner une moyenne mondiale de 1,5 nouveau-né
présentant un tableau clinique spécifique de SAF pour 1 000
naissances et de 5 nouveau-nés pour 1 000 naissances présentant au
moins un signe clinique rassemblé dans le groupe ETCAF. Le nombre
de femmes actuellement alcoolo-dépendantes est d’environ 600 000 en
France. En considérant un nombre annuel de 750 000 naissances,
l’expertise Inserm estimait en 2001 un nombre de nouveau-nés ayant
une manifestation liée à une alcoolisation maternelle allant de 700
cas (0,9 pour 1 000) pour le SAF à 3 000 cas (4 pour 1 000) pour
l’ETCAF. Ces chiffres moyennent bien les résultats obtenus lors des
différentes enquêtes les plus récentes :
1,3 pour 1 000/SAF et
4,8 pour 1 000/ETCAF (Roubaix 1977-1990) ; 2 à
2,8 pour 1 000/SAF et 4 à 6 pour 1 000
ETCAF (Réunion-Sud) ; 3,3 pour 1 000/ETCAF
(Havre 2003) ; et 10 pour 1 000/ETCAF (Maubeuge
1995).
Il n’existait pas de données épidémiologiques sur
l’alcoolisation maternelle pendant la grossesse en Auvergne avant
notre étude DATAMATER réalisée pendant un an dans 12 maternités
privées et publiques des quatre départements de la région Auvergne
(Puy-de-Dôme, Cantal, Allier et Haute-Loire). Cette étude financée
par un projet hospitalier de recherche clinique régional coordonné
par le professeur Didier Lémery et le docteur Georges Boussiron,
s’intéressait pendant 1 mois à une des douze maternités. Les
femmes venant accoucher dans ces maternités se voyaient proposer
l’inclusion dans cette enquête contenant le remplissage d’un
auto-questionnaire sur les habitudes alcoolo-tabagiques. Concernant
les habitudes d’alcoolisation, le questionnaire AUDIT a été
utilisé, bien qu’à l’époque ce dernier n’était pas validé chez la
femme enceinte. La clinique du nouveau-né était notée à la
naissance où des prélèvements (sang veineux maternel et sang de
cordon) étaient effectués. Sur ces échantillons sanguins, les
dosages de deux marqueurs établis d’alcoolisation [5] étaient
réalisés : gamma-glutamyl-transférase/γGT et
carbohydrate-deficient-transferrin/CDT. Un dosage de transaminases
hépatiques (ALAT et ASAT) était également réalisé, et ce plus dans
un cadre d’exploration primaire d’hépatopathies de la grossesse.
L’examen clinique du nouveau-né a permis de retenir 2 SAF vrais sur
une population analysée de 837 couples « mère/enfant »
soit 1,8 cas pour 1 000 naissances. L’auto-questionnaire
a établi que 437 mères (52,2 %) ont consommé au moins 1 fois
de l’alcool pendant sa grossesse. Selon les critères classiquement
utilisés, 126 femmes (28,9 %) ont eu un comportement à haut
risque concernant l’exposition à l’alcool. Soixante femmes
(13,7 %) de ces 126 femmes ont noté avoir eu un épisode aigu
(au moins 5 verres en 1 seule fois/binge drinking), soit 7,1 %
de la population étudiée. Il a été noté que cette tendance à une
alcoolisation aiguë retrouvée actuellement dans d’autres groupes de
population (adolescents, jeunes adultes) est également retrouvée
dans la population des femmes enceintes, puisque seulement
5,3 % des femmes notent une consommation régulière contre
13,7 % pour des épisodes aigus d’alcoolisation [6].
L’analyse des résultats biologiques de la cohorte DATAMATER a
confirmé la tendance déjà soulignée par Cook en 2003, sur la
difficulté d’utilisation d’un marqueur biologique spécifique et
sensible pour aider le clinicien dans son diagnostic lorsqu’il
rencontre un nouveau-né dont un des signes du tableau clinique
fruste pourrait potentiellement appartenir au groupe ETCAF. En
effet, ces marqueurs ne sont pas intéressants lors d’un SAF avéré
cliniquement, car n’apportant aucune information supplémentaire,
puisqu’aujourd’hui il n’a pas été établi de liens entre la sévérité
de l’atteinte du nouveau-né et le pourcentage d’augmentation des
concentrations des marqueurs biologiques. Selon les études pour
explorer biologiquement une alcoolisation maternelle, la
sensibilité des trois marqueurs actuellement retenus (γGT, CDT et
volume globulaire moyen/VGM) varie dans le sang maternel entre 39 à
72 % [5]. Une étude havraise récente a établi, sur le sang
maternel issu de SAF validés cliniquement, les sensibilités
respectives suivantes : 44 % pour l’alcoolémie, 65 %
pour la γGT (> 30), 44 % pour le VGM (> 99) et
35 % pour la CDT (> 5%). Chez le nouveau-né, il est
recommandé d’utiliser l’alcoolémie ou le dosage de γGT. Dans
l’étude DATAMATER, le VGM n’a pas été utilisé pour des raisons de
conservation des échantillons (arrivée postale à J+1). Nos
résultats ont confirmé que les deux marqueurs maternels à utiliser
au terme de la grossesse, pour différencier des mères ayant eu ou
non une exposition à l’alcool pendant la grossesse, sont la γGT et
la CDT. Le résultat original de notre étude a porté sur le sang de
cordon. La CDT est anormalement élevée dans le sang de cordon
(3,15 % avec une valeur normale < 1,6 %) et ce quel
que soit le statut d’exposition à l’alcool [7]. En collaboration
avec l’équipe de Franz Legros (Belgique), nous avons établi que
cela résultait très certainement d’une immaturité de la
transferrine, dont l’une des fractions interfère avec la
disialotransferrine lors d’une électrophorèse capillaire ou d’un
dosage immuno-turbidimétrique. Ces résultats confirmaient l’intérêt
de trouver de nouveaux marqueurs utilisables sur le sang de cordon,
le sang maternel, le liquide amniotique, le méconium ou les cheveux
du nouveau-né. Certains candidats sont à tester (acétaldéhyde fixé
à l’hémoglobine/fatty acid ethyl ester) ou à établir par une
approche protéomique et/ou métabolomique à grande échelle ou plus
ciblée.
Perturbations placentaires lors du SAF : l’hypothèse de la
perturbation du signal des rétinoïdes
L’un des quatre critères permettant d’établir un SAF est le retard
de croissance intra-utérin. Il est bien établi que certains
mécanismes physiopathologiques peuvent avoir une répercussion sur
le développement fœtal. C’est le cas pour les effets toxiques
portés par l’acétaldéhyde [8] et les radicaux libres, ou la
perturbation de signaux portés par les facteurs de croissance comme
l’insulin growth factor 1/IGF1 [9]. Néanmoins, il ne faut pas
négliger le rôle d’anomalies placentaires dans la genèse de ce
retard de croissance intra-utérin. En effet, ces dernières ne sont
pas négligeables : diminution du flux sanguin placentaire et
du transfert de nutriments (biotine, vitamine B6, acides aminés,
adénosine, zinc, acides gras), réduction des surfaces d’échanges au
niveau des villosités flottantes, et perturbations de production
placentaire de molécules importantes pour la sphère fœto-maternelle
(thromboxane, prostaglandines, cytokines ou facteurs de croissance
comme l’epidermal growth factor ou l’IGF1) [10]. La seule
explication apportée jusqu’à présent sur la genèse de ces anomalies
placentaires était l’atteinte toxique du dérivé de l’éthanol,
l’acétaldéhyde, sur les cellules du placenta : les
trophoblastes. Au regard de notre expérience sur les implications
moléculaires des dérivés de la vitamine A (les rétinoïdes) sur le
placenta, nous proposons une autre hypothèse physiopathologique.
Les rétinoïdes sont de puissants régulateurs de la croissance et
de la différenciation cellulaire, ce qui leur confère un rôle
fondamental dans le développement du placenta et de ses annexes
[11]. Afin d’être active, la vitamine A doit pénétrer dans la
cellule cible grâce à un récepteur membranaire spécifique de sa
protéine sanguine vectrice, la retinol binding protein. Dans le
cytoplasme de la cellule cible, elle est métabolisée en rétinal
puis en acide rétinoïque, son dérivé actif, par des réactions
d’oxydation et d’isomérisation (isoformes tout-trans et 9-cis).
L’acide rétinoïque s’associe à d’autres protéines de transport
intracellulaires, les cellular retinoic acid binding proteins
(CRABP 1 et 2), qui vont le conduire jusqu’au noyau de la cellule.
Il se lie alors à des récepteurs intranucléaires, les retinoic acid
receptors (RAR) et les retinoic X receptors (RXR). Ces récepteurs
sont membres de la superfamille des récepteurs nucléaires qui
comprend notamment le récepteur à l’hormone thyroïdienne et à la
vitamine D3. Ces récepteurs sont des protéines qui se lient à l’ADN
dans la région régulatrice de l’expression de nombreux gènes. Dès
que l’acide rétinoïque s’associe avec son récepteur, un effet de
régulation génique (activation ou répression de la transcription
d’un gène) se produit. Il existe donc en résumé deux étapes
indispensables pour que les rétinoïdes soient actifs au sein du
placenta : l’activation enzymatique et la transmission
nucléaire (figure 2). La
perturbation d’une de ces deux étapes doit entraîner des anomalies
placentaires. C’est ce que nous avons démontré pour l’étape de
transmission nucléaire puisqu’un dysfonctionnement ou une absence
d’un des deux récepteurs nucléaires RXR entraîne, selon le niveau
d’altération, des anomalies allant du retard de croissance
intra-utérin à l’avortement [12]. Qu’en est-il de la perturbation
de la première étape et de son lien avec le SAF ? Nous avons
démontré que le placenta et les membranes amniotiques sont capables
de produire des acides rétinoïques à partir de rétinol. Comme au
sein d’autres cellules, nous avons également établi que l’éthanol
est capable de diminuer voire de stopper l’activation du rétinol en
acide rétinoïque [13, 14]. Dans ce cadre, nos travaux suggèrent
très fortement qu’une consommation maternelle d’alcool entraînerait
une diminution voire une absence de production placentaire d’acides
rétinoïques et une dérégulation des cascades moléculaires et
cellulaires régulées par les acides rétinoïques, se traduisant par
un développement et un fonctionnement anormal du placenta, qui
conduit au retard de croissance intra-utérin.
Conclusion
Placée à l’interface de la recherche fondamentale et de la
recherche bioclinique, nos études présentées dans le cadre du prix
SFBC 2007 confirment, s’il en était besoin, la complexité du
syndrome d’alcoolisation fœtal tant dans sa partie
physiopathologique que dans son versant diagnostique. L’implication
de la vitamine A dans la genèse du retard de croissance
intra-utérin rencontré dans les SAF typiques peut permettre
d’ouvrir des pistes de réflexion thérapeutique. L’absence de
véritables marqueurs biologiques utilisables pour aider
l’obstétricien ou le pédiatre lors de diagnostic difficile
d’alcoolisation maternelle est une réalité. Ce constat est à
l’origine de la création (septembre 2008) d’un groupe de
travail SFBC « Marqueurs biologiques du syndrome
d’alcoolisation fœtal » qui aura comme but principal
d’identifier et de proposer de nouvelles molécules candidates à ce
cadre diagnostique.
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