Thrombotic thrombocytopenic purpura: a case report

ARTICLE

Auteur(s) : C Garcia-Hejl¹, T Fagot², V Foissaud¹, T Samson¹, G Defuentes³, B Clavier⁴, J-P Perez⁵, T de Revel²

¹Laboratoire de biologie
²Service d’hématologie clinique,
³Service de médecine interne,
⁴Centre de transfusion sanguine des armées,
⁵Service d’anesthésie-réanimation, HIA Percy, Clamart

Article reçu le 14 Novembre 2007, accepté le 31 Decembre 2007

L’observation

Les examens complémentaires réalisées montrent une anémie (80 g/L) normocytaire normochrome régénérative (réticulocytes : 140 G/L), initialement sans schizocytose et une thrombopénie (17 G/L) (tableau 1). Le myélogramme ne montre pas d’hémopathie aiguë ou chronique et permet de conclure à une thrombopénie périphérique. L’immunophénotypage confirme l’absence de prolifération blastique et de clonalité lymphocytaire. Le test de Coombs est négatif, permettant d’exclure une étiologie auto-immune. Le bilan biochimique montre également une hémolyse (LDH et bilirubine augmentées, haptoglobine effondrée et non dosable) et un syndrome inflammatoire. Cette bicytopénie se complique, sept jours après son admission, d’une schizocytose majeure (100 pour mille hématies) conduisant à évoquer une microangiopathie thrombotique (MAT). Les principales causes de MAT sont le purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) et le syndrome hémolytique et urémique (SHU). Bien que la distinction entre PTT et SHU soit parfois difficile chez l’adulte, l’hypothèse de PTT est la plus vraisemblable compte tenu du contexte épidémiologique et clinique. En effet, le SHU qu’il soit post-diarrhéique ou atypique se rencontre plus fréquemment chez l’enfant et l’atteinte rénale est prédominante. Ici, les symptômes neurologiques sont au premier plan et il n’y a pas d’atteinte rénale, ce qui est compatible avec un PTT (tableau 1). Le diagnostic de purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) évoqué est renforcé par les explorations biologiques (activité de la protéase du facteur de Willebrand inférieure à 5 %). La présence d’anticorps anti-protéase oriente vers un PTT acquis. Après exploration, l’étiologie mise en évidence est un syndrome de Gougerot Sjögren comme l’attestent les éléments dysimmunitaires retrouvés à l’examen clinique et la présence d’anticorps anti nucléaires de spécificité SSA (titre 1/1 280).

La patiente est traitée par échanges plasmatiques quotidiens (30 mL/kg, puis 60 et 70 mL/kg) et transfusions de plasma frais congelés, associés à un traitement immunosuppresseur par cyclophosphamide (750 mg/m²) et anticorps anti-CD20 (rituximab, 375 mg/m² par semaine). Après 5 semaines d’échanges plasmatiques, l’évolution de la patiente est favorable et sans séquelles.

Tableau 1 Bilan à l’admission.

Le point de vue du clinicien

Cette entité est rare avec une incidence de 4 cas par million d’habitants et par an. Elle touche les enfants et les adultes, préférentiellement les femmes (sex ratio 3/2) au cours de la quatrième décennie [2, 3].

Dans sa forme typique, le PTT associe les trois critères définissant une MAT : une anémie hémolytique mécanique, une thrombopénie périphérique et une défaillance d’organe d’intensité variable. Le PTT est une forme particulièrement sévère de MAT puisqu’il peut s’accompagner de défaillance multiviscérale. En effet, sont fréquemment retrouvées une fièvre (59-98 % des cas), des manifestations neurologiques centrales (84-92 % des cas), allant de la confusion au coma, et une insuffisance rénale modérée (50 % des cas). D’autres manifestations sont décrites (atteintes digestives, voire cardiaques ou pulmonaires). Dans certains cas, les formes peuvent être moins typiques, sans défaillance d’organe et se limiter à des manifestations hémorragiques ou à une asthénie d’apparition récente, ce qui était le cas de notre patiente à l’admission. Les signes cliniques neurologiques classiquement décrits dans le PTT sont néanmoins apparus après cinq jours d’hospitalisation. Si la symptomatologie clinique permet d’évoquer le diagnostic, la confirmation est biologique depuis la découverte de la métalloprotéase ADAMTS 13 (α disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin type 1 repeats) et de son rôle en 1998 par Tsai et Furlan [4, 5].

En effet, le déficit sévère en ADAMTS 13 (activité inférieure à 5 % de la normale) apparaît comme étant très évocateur du PTT, ce qui était le cas de notre patiente. D’un point de vue épidémiologique, il existe deux types de PTT : les PTT congénitaux et les PTT acquis. Les déficits congénitaux sont des formes récidivantes qui se manifestent dès l’enfance. Plus d’une cinquantaine de mutations du gène ADAMTS 13 ont été identifiées : elles sont responsables d’un défaut de synthèse, de sécrétion ou d’activité d’ADAMTS 13. Le mode de transmission est autosomique récessif : dans la majorité des cas, il s’agit d’une double hétérozygotie [2, 3]. S’agissant des formes acquises de l’adulte, le déficit en ADAMTS 13 est en grande majorité dû à des auto-anticorps inhibiteurs de type IgG, ceci dans un contexte de maladie auto-immune nosologiquement définie (le syndrome de Gougerot Sjögren dans notre observation) ou éventuellement dans un contexte de manifestations auto-immunes, évoluant secondairement vers une maladie de système définie. Des anticorps sans activité inhibitrice directe ont également été décrits : ils diminueraient la demi-vie de la molécule ou empêcheraient la liaison d’ADAMTS 13 à l’endothélium. Des facteurs génétiques de prédisposition ont également été rapportés. Lorsque la guérison est définitive et que les auto-anticorps disparaissent après résolution de la maladie, le PTT est qualifié de « sporadique ». Il est intermittent lorsque les anticorps persistent de façon durable (30 à 40 % des patients) et sont à l’origine de rechutes de fréquence variable. A long terme, la récurrence des épisodes de PTT est responsable de séquelles et met en jeu le pronostic vital [2, 3].

Les découvertes de la protéase ADAMTS 13 et de son rôle ont également permis de comprendre la physiopathologie du PTT et de révolutionner le pronostic de la maladie, autrefois constamment mortelle, en proposant une prise en charge adaptée. En effet, cette protéase clive les mégamultimères de facteur von Willebrand FvW (MMW), forme de stockage du FvW dans les cellules endothéliales, lors de leur passage plasmatique. Or, ces MMW présentent de nombreux sites de liaison du FvW à ses différents ligands, en particulier les récepteurs plaquettaires Gp Ib-IX-X et Gp IIb-IIIa, et ont de fait un pouvoir hémostatique important [1-3, 6, 7]. Ce déficit en cette protéase compliqué d’une agression de l’endothélium (origine infectieuse, médicamenteuse…) est à l’origine du tableau clinique de PTT. Les MMW sont libérés par les cellules endothéliales à l’occasion du facteur déclenchant. En l’absence d’ADAMTS 13, ils ne sont plus clivés, s’accumulent et adoptent une conformation pro-agrégante optimale en présence des forces de cisaillement, d’où une agrégation plaquettaire excessive, et la formation de microthrombi à l’origine de l’ischémie tissulaire et d’une souffrance viscérale disséminée. Le PTT est donc une maladie de la microcirculation associant deux mécanismes : une souffrance endothéliale et des microthrombi associant des plaquettes, des MMW et peu de fibrine, ceci en raison d’un déficit en ADAMTS13. Son traitement repose donc sur l’apport de la protéase ADAMTS 13 faisant défaut. En l’absence de formes recombinantes disponibles à ce jour, sont utilisés des perfusions de plasma et/ou des échanges plasmatiques. Le traitement est maintenu jusqu’à normalisation du chiffre de plaquettes pendant au moins 48 heures. Les échanges plasmatiques sont privilégiés dans les formes acquises associées à un inhibiteur plasmatique, lequel est éliminé au cours des échanges. De plus, les échanges plasmatiques permettent une résolution plus rapide du PTT et seraient plus efficaces en termes de survie [8]. En complément peut être associé un traitement destiné à limiter la production d’auto-anticorps : corticoïdes à fortes doses, cyclophosphamide, vincristine, ciclosporine A, azathioprine ou plus récemment les anticorps monoclonaux anti-CD20 (rituximab, Mabthera®). En effet, plusieurs travaux ont démontré l’intérêt du rituximab dans le traitement du PTT réfractaire (absence d’amélioration du chiffre de plaquettes après 5 jours de traitement) et en prophylaxie chez les patients présentant des rechutes à répétition, liées à la persistance des auto-anticorps y compris pendant les périodes de rémission [2, 9-11]. Enfin, doivent être mis en place un traitement symptomatique (contrôle de la pression artérielle, transfusions de concentrés érythrocytaires, épuration extra-rénale, traitement anticonvulsivant…) et le traitement du facteur déclenchant. Si les progrès thérapeutiques sont majeurs, le PTT demeure néanmoins une urgence diagnostique et thérapeutique car la prise en charge reste longue et difficile. Cinq semaines de traitement ont été nécessaires pour obtenir la résolution du PTT chez cette patiente. Elle est suivie régulièrement dans le cadre de son syndrome de Gougerot-Sjögren. Aucun autre épisode de PTT n’a été décrit depuis 2 ans. Le traitement par rituximab, mis en place lors de son PTT, a induit non seulement une diminution durable de son titre d’inhibiteur mais aussi de l’anticorps anti-nucléaire SSA signant sa maladie auto-immune (1/1 280 à l’admission, 1/320 à l’issue de son traitement par rituximab, et 1/160 à 2 ans de l’épisode).

Le point de vue du biologiste

Bien que des cas de SHU avec un déficit complet en ADAMTS 13 ont été rapportés, l’activité ADAMTS 13 reste un élément important du diagnostic comme l’ont montré plusieurs études [12, 13, 15]. Une étude prospective française incluant 111 patients (45 SHU, 66 PTT) suggère l’utilité de l’activité de la protéase ADAMTS 13 pour différencier PTT et SHU avec une sensibilité de 89 % et une spécificité de 91 % [12]. De plus, les PTT de l’adulte avec une activité ADAMTS 13 effondrée représenteraient une forme spécifique de MAT caractérisée par des manifestations auto-immunes, des thrombopénies plus sévères, une atteinte rénale modérée, avec une plus forte incidence chez les sujets afro-antillais [13]. Si des activités abaissées en ADAMTS 13 ont été décrites dans diverses situations pathologiques (MAT secondaires autres que SHU et PTT, cirrhoses hépatiques, coagulation intra-vasculaire disséminée, lupus érythémateux disséminé, purpura thrombopénique idiopathique) et physiologiques (âges extrêmes de la vie, grossesse…), elles excèdent toujours 5 % [2, 3]. Une activité ADAMTS 13 inférieure à 5 % permet donc de poser le diagnostic de PTT. Chez l’enfant, l’hypothèse d’un PTT congénital sera privilégiée mais devra être confirmée (absence d’auto-anticorps, exploration génétique). Chez l’adulte, si des auto-anticorps sont mis en évidence au décours d’un premier épisode, ce qui était le cas de cette patiente, il s’agit d’un PTT acquis ; son étiologie doit alors être recherchée. Une pathologie auto-immune est souvent retrouvée. Pour cette patiente, la présence d’anticorps antinucléaires de spécificité SSA associée aux manifestations cliniques a permis de faire le diagnostic de syndrome de Gougerot Sjögren.

L’efficacité du traitement doit être évaluée par un suivi biologique régulier (normalisation du taux de plaquettes, décroissance des réticulocytes et des LDH et croissance du titre d’ADAMTS 13). L’évolution du titre de protéase doit être interprétée en collaboration avec le laboratoire de référence afin d’adapter le traitement à la cinétique de décroissance et de dépister les rechutes au début [3]. La figure 1 représente l’évolution du taux de plaquettes, de l’activité de la protéase Willebrand en fonction des traitements instaurés chez cette patiente. L’évolution des principaux paramètres biologiques d’intérêt (plaquettes, LDH, schizocytes, bilirubine, haptoglobine, protéase ADAMTS 13) au cours de la prise en charge est rapportée dans le tableau 2. L’amélioration de l’état de la patiente est contemporaine de l’augmentation du taux de plaquettes, du titre d’ADAMTS 13 (figure 1). En parallèle, nous observons une décroissance du titre d’inhibiteur et la disparition des stigmates biologiques de l’hémolyse (LDH, schizocytes) (tableau 2).

Enfin, il faut savoir ne pas éliminer l’hypothèse d’un PTT si la recherche de schizocytes est négative et répéter cette recherche sur plusieurs jours. En effet, les schizocytes peuvent apparaître de manière retardée par rapport aux cytopénies. L’agrégation plaquettaire excessive et la formation de microthrombi sont responsables de la thrombopénie de consommation puis de l’anémie et de la schizocytose par fragmentation des hématies sur les thrombi.

Tableau 2 Evolution des principaux marquants biologiques au cours de la microangiopathie thrombotique (MAT).

Conclusion

Remerciements

Références

2 Coppo P, Veyradier A. Microangiopathies thrombotiques : physiopathologie, diagnostic, traitement. Réanimation 2005 ; 14 : 594-603.

3 Coppo P, Vernant JP, Veyradier A, et al. Purpura thrombotique thrombocytopénique et autres syndromes de microangiopathie thrombotique. EMC-Hématologie 2005 ; 2 : 14-34.

4 Tsai H-M, Lian ECY. Antibodies to von Willebrand factor cleaving protease in acute thrombotic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 1998 ; 339 : 1585-94.

5 Furlan M, Robles R, Galbusera M. Von Willebrand factor cleaving protease in thrombotic thrombocytopenic purpura and the haemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med 1998 ; 339 : 1578-84.

6 Richards A, Goodship JA, Goodship THJ. The genetics and pathogenesis of haemolytic-uremic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura. Curr Opin Nephrol Hypertens 2002 ; 11 : 431-5.

7 Espinosa G, Bucciarelli S, Cervera R, Gomez-Puerta JA, Font J. Laboratory studies on pathophysiology of the catastophic antiphospholipid syndrome. Autoimmun Rev 2006 ; 6 : 68-71.

9 Galbusera M, Bresin E, Noris M, et al. Rituximab prevents recurrence of thrombotic thrombocytopenic purpura : a case report. Blood 2005 ; 106 : 925-8.

8 Darmon M, Azoulay E, Thiery G, et al. Time course of organ dysfunction in thrombotic microangiopathy patients receiving either plasma perfusion or plasma exchange. Crit Care Med 2006 ; 34 : 2127-33.

10 Fakhouri F, Vernant JP, Veyradier A, et al. Efficiency of curative and prophylactic treatment with Rituximab in ADAMTS 13-deficient thrombotic thrombocytopenic purpura : a study of 11 cases. Blood 2005 ; 106 : 1932-7.

11 Schleinitz N, Ebbo M, Mazodier K, et al. Rituximab as preventive therapy of a clinical relapse in TTP with ADAMTS 13 inhibitor. Am J Hematol 2007 : 417-8.

12 Veyradier A, Obert B, Houllier A, Meyer D, Girma JP. Specific von Willebrand factor-cleaving protease in thrombotic micronagiopathies : a study of 111 cases. Blood 2001 ; 98 : 1765-72.

13 Coppo P, Bengoufa D, Veyradier A, et al. Severe ADAMTS 13 deficiency I adult idiopathic thrombotic microangiopathies defines a subset of patients characterized by various autoimmune manifestations, lower platelet count, and mild renal involvement. Medicine 2004 ; 83 : 233-44.