ARTICLE
Auteur(s) : DM Smadja1, M
Gisselbrecht2, F Valensi3, H
Mossafa4, L Darnige1
1Service d’hématologie biologique
2Service de médecine interne gériatrie, Hôpital européen
Georges Pompidou, Paris
3Laboratoire d’hématologie, Hôpital Necker, Paris
4Laboratoire Pasteur-Cerba, Paris
Article reçu le 16 Novembre 2005, accepté le 2 Janvier 2006
L’observation
Une femme de 95 ans est hospitalisée pour exploration et prise
en charge d’une altération de l’état général associée à une
pancytopénie. Cette patiente a comme antécédents une tumorectomie
du sein gauche datant de 2 ans, pour un carcinome lobulaire
infiltrant (sans traitement adjuvant associé) ainsi qu’une
ostéoporose avec une fracture du col du fémur opérée il y a 1 an.
L’hémogramme indique Hb : 54 g/L ; VGM : 118
fL ; leucocytes : 5,3 G/L (dont 20 % de blastes),
plaquettes : 14 G/L ( (figure 1) ). Un
myélogramme est réalisé et retrouve une moelle riche avec une
hypoplasie de la lignée érythroblastique (9 %), de nombreux
mégacaryocytes dystrophiques, une hypogranulation des
polynucléaires neutrophiles et une infiltration médullaire
importante par des blastes (21 %) d’allure hétérogène avec un
rapport nucléocytoplasmique très élevé et dont plus de 50 %
ont un cytoplasme bourgeonnant évoquant des mégacaryoblastes (
(figure 2) ).
L’immunophénotypage médullaire identifie la présence d’une
population myéloïde immature CD117+ CD33+ CD45+, ainsi qu’une
négativité des myéloperoxydases (MPO). L’immunophénotypage sur lame
révèle la positivité des marqueurs de la lignée mégacaryocytaire
CD61 (GpIIIa) et CD42 (GPIb) ( (figure 3) ). L’examen
cytogénétique de la moelle montre une anomalie chromosomique
clonale : la trisomie du chromosome 8 ( (figure 4) ).
Le diagnostic posé est celui de LAM-7. Compte tenu de
l’ancienneté de la macrocytose (plus d’un an) sans carence en
vitamine B12 ni folates, et de la trisomie 8, il s’agit très
probablement d’une acutisation de syndrome myélodysplasique.
La patiente est traitée par cytarabine, sans efficacité. Quinze
jours après la première cure, la numération indique en effet une
Hb à 106 g/L, des leucocytes à 4,1 G/L et des plaquettes à 5
G/L. La moelle est toujours riche retrouvant les nombreux
mégacaryocytes dystrophiques et l’infiltration médullaire par
26 % de blastes d’allure mégacaryoblastique, comparables à
ceux observés sur le myélogramme initial. Compte tenu de l’âge de
la patiente, de son état général et du mauvais pronostic attendu,
une prise en charge palliative avec soutien transfusionnel est
décidée. La patiente décédera 5 mois plus tard dans une unité
de soins palliatifs.
Discussion
La leucémie mégacaryoblastique (LAM-7) a été décrite en 1985 par le
French-American-British group (FAB) [1]. Elle peut être
diagnostiquée chez l’adulte et l’enfant : elle est rare, plutôt de
mauvais pronostic [2] et représente de 3 à 5% des cas de LAM. En
2000, dans la nouvelle classification de l’OMS [3], cette entité
demeure individualisée dans le groupe 4. Dans notre observation,
les signes de myélodysplasie sur la lignée rouge et granuleuse
peuvent faire discuter le diagnostic de LAM plus dysplasie
multilignée (groupe 2 de la classification OMS) [4].
Sur le plan hématologique, les patients sont classiquement
cytopéniques avec souvent une thrombopénie même si de rares cas
avec thrombocytose ont été décrits. Il n’y a pas
d’hépatosplénomégalie excepté chez certaine formes de l’enfant avec
t(1;22) [2]. Elle est plus fréquemment observée dans le jeune âge
[5] et elle répond très peu aux chimiothérapies, aussi l’allogreffe
de moelle est souvent envisagée en première rémission. Les
leucémies représentent 30 % de l’ensemble des cancers de
l’enfant et sont les plus fréquentes des maladies malignes à cette
période de la vie. Près de 80 % des leucémies aiguës de
l’enfant sont des LA lymphoblastiques (LAL) et 20 % sont de
type myéloblastique (LAM). On remarquera la nette augmentation du
risque de développer une LAM (risque relatif de 10 à 20), et
particulièrement une LAM-7 (risque relatif 500) chez l’enfant
atteint d’une trisomie 21 constitutionnelle ou syndrome de Down
[6].
Sur le plan morphologique, on observe dans la LAM-7 des
mégacaryoblastes classiquement de taille moyenne à grande avec un
noyau arrondi, une chromatine fine et réticulée ainsi que la
présence de 1 à 3 nucléoles. Le cytoplasme est basophile pouvant
contenir des granulations azurophiles souvent localisées. Certains
mégacaryoblastes ont des contours cytoplasmiques caractéristiques
de par la formation de protubérances arrondies. Dans certains cas,
les blastes sont majoritairement de petite taille avec un rapport
nucléocytoplasmique élevé ressemblant à des lymphoblastes. Chez
certains patients, comme dans l’observation rapportée ici, des
blastes de petites et grandes tailles peuvent coexister ( (figure 1) ).
Cependant, la morphologie est souvent variable voire atypique,
nécessitant une confirmation immunologique.
Il existe, en outre, des signes de myélodysplasie représentés
par une hypogranularité des précurseurs neutrophiles comme c’est le
cas chez cette patiente, et la présence de mégacaryocytes
dystrophiques, parfois en groupements importants et cohésifs.
Le diagnostic est confirmé par phénotypage en cytométrie en flux
montrant la négativité des marqueurs lymphocytaires B et T et la
positivité des marqueurs myéloïdes CD34 et CD117. Les
mégacaryoblastes expriment une ou plusieurs glycoprotéines
plaquettaires : GP IIb/IIIa (CD41), GP IIIa (CD61) et plus
rarement GP Ib (CD42). Les blastes n’expriment pas de
myéloperoxydase (MPO).
La détection d’anomalies génétiques au niveau des cellules
leucémiques, que ce soit par les techniques de cytogénétique ou par
celles de biologie moléculaire, permet d’approcher la compréhension
des phénomènes de leucémogenèse et surtout de mettre en évidence
des éléments pronostiques pour les leucémies aiguës en particulier.
En 2002, Dastugue et al. [7], ont décrit sur une série de 53
patients présentant une LAM-7, 9 groupes d’anomalies
cytogénétiques :
1) Groupe 1 : caryotype normal ;
2) Groupe 2 : patients atteints du Syndrome de Down.
L’association de la trisomie 21 et de la mutation de l’exon 2 du
gène Gata1 (par l’introduction d’un codon stop prématuré) semble
nécessaire au développement du clone mégacaryocytaire. Hitzler et
al. [6] ont mis en évidence la mutation du gène Gata1 sur le
chromosome X, gène permettant de coder pour un facteur de
transcription (en motif doigt de zinc) dont le rôle a été démontré
dans l’érythropoïèse et le développement de la lignée
mégacaryocytaire ;
3) Groupe 3 : anomalies numériques : trisomies dont 1
cas de trisomie 8 comme observé chez notre patiente ;
4) Groupe 4 : t(1;22)(p13;q13) ou transcrit OTT-MAL. Cette
anomalie est retrouvée chez 25 % des LAM-7. Elle est à
caractère péjoratif et se voit surtout chez les enfants en bas âge
(moins d’un an dans 80 % des cas) [8-10]. Cette translocation
implique deux oncogènes : l’oncogène N-ras localisé en 1p13
qui pourrait être activé suite à la translocation et induire la
différenciation des mégacaryocytes en cellules malignes. L’oncogène
c-sis localisé en 22q13 code le platelet-derived growth factor B
qui induit le développement de la myélofibrose ;
5) Groupe 5 : t(9;22)(q34;q11) ;
6) Groupe 6 : 3q21q26 ;
7) Groupe 7 : -5/del(5q) ou -7/del(7q) ou les 2 ;
8) Groupe 8 : i(12)(p10) ;
9) Groupe 9 : autres modifications.
Les groupes 1, 2, 3 et 4 sont exclusivement constitués d’enfants
(excepté 1 adulte dans le groupe 3). Les groupes 5, 6, 7, 8 et 9
sont majoritairement constitués d’adultes. Dans notre cas, la
cytogénétique a montré uniquement une trisomie 8 sur la moelle.
Dans la série de Dastugue et al. [7], 2 patients présentant un
caryotype complexe présentaient une trisomie 8 : un enfant de
18 mois et un adulte de 68 ans. La trisomie 8 est la plus
fréquente des trisomies rencontrées dans les LAM : isolée elle
représente 5,6 % pour Paulsson [11] (n = 4246 LAM) avec
6 % dans les LAM de novo vs 2,8 % dans les LAM
secondaires. La trisomie 8 est observée dans les différents
sous-groupes de LAM (M1 à M7) [12]. Elle représente 10 à 15 %
des anomalies chromosomiques observées sur les LAM.
Conclusion
La LAM-7 est une leucémie aiguë myéloblastique dont l’aspect
cytologique très particulier permet d’évoquer le diagnostic qui est
confirmé par immunophénotypage. La LAM-7 est fréquente en
pédiatrie, plus rare chez l’adulte. Le cas rapporté ici de cette
patiente âgée de 95 ans est un exemple de LAM-7 compliquant un
syndrome myélodysplasique (SMD). C’est une forme d’acutisation peu
fréquente des SMD. La diversité des anomalies chromosomiques
susceptibles d’être détectées chez les patients atteints de LAM-7
et leur association fréquente avec des caryotypes complexes
expliquent la difficulté de compréhension du mécanisme moléculaire
à l’origine de la maladie.
Références
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12 Wolman SR, Gundacker H, Appelbaum FR,
Slovak ML. Impact of trisomy 8 (+8) on clinical presentation,
treatment response, and survival in acute myeloid leukemia : a
southwest oncology Group study. Blood 2002 ; 100 :
29-35.
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