ARTICLE
Auteur(s) : J
Gérard1, F Dubois-Galopin1, M
Gardembas-Pain2, J-B Defaux1, A
Schmidt-Tanguy2, A Godon1, F
Geneviève1, O Blanchet1, N Ifrah2,
M Zandecki1
1Laboratoire d’hématologie biologique, Upres
EA-3863,
2Service des maladies du sang, Centre
hospitalo-universitaire, Angers
Article reçu le 10 Août 2005, accepté le 9 Septembre 2005
Les observations
Observation n° 1
Une patiente de 79 ans est hospitalisée pour le bilan d’une
altération de l’état général depuis 2 mois, associant
asthénie, pâleur et majoration progressive d’un œdème des membres
inférieurs remontant jusqu’aux cuisses et réfractaire au traitement
diurétique. Ses antécédents sont dominés par une hypothyroïdie
ancienne, équilibrée par la lévothyroxine. Un syndrome néphrotique
est objectivé (protéinurie : 5 g/24 h ;
hypoprotidémie : 37 g/L ; hypoalbuminémie : 15 g/L),
impur mais sans insuffisance rénale (créatininémie : 59
μmol/L ; clairance à la créatinine : 80 mL/min). La
diurèse est conservée. Il existe une anémie macrocytaire non
régénérative (réticulocytes : 34 G/L) avec une thrombocytose
majeure (tableau 1( Tableau 1 )), et le
frottis sanguin montre des hématies ponctuées et 1 %
d’érythroblastes (( figure 1A )). Le
myélogramme est richement cellulaire, les mégacaryocytes sont
nombreux et sans particularité morphologique notable, et il n’y a
ni excès de blastes ni dysgranulopoïèse. Le nombre des
érythroblastes est normal (28 % ; N : 15–30 %)
mais la moitié d’entre eux ont un cytoplasme deshémoglobinisé et
souvent ponctué (( figure 1B )) ; la
coloration de Perls met en évidence 59 % de sidéroblastes en
couronne (( figure
1C )). Par ailleurs, le nombre des lymphocytes médullaires
est de 20 % (N < 20 %) mais ils forment une population
morphologiquement monotone suspecte. La biopsie
ostéomédullaire confirme l’infiltration partielle (35 %)
par un lymphome non hodgkinien (LNH) à petites cellules de nature B
(CD20+, CD5-, CD23-, CD10-). La ferritinémie est de 114 μg/L (N =
40-300) et le fibrinogène normal. L’électrophorèse montre un pic
monoclonal estimé à 4,5 g/L, de nature Mλ (immunofixation), et une
protéinurie de Bence Jones (0,6 g/24 h). En échographie
les reins sont normaux, il existe une petite hépatosplénomégalie et
des signes très évocateurs d’une amylose cardiaque. Il n’y a pas de
remaniement génique bcr-abl (technique RT-PCR) et le caryotype est
normal. Le diagnostic d’anémie réfractaire sidéroblastique avec
thrombocytose majeure associée à un LNH à petites cellules est
posé, le syndrome néphrotique est rapporté à une amylose rénale
secondaire à la lymphoprolifération maligne probable mais non
documentée dans le contexte. L’hémogramme réalisé juste avant de
débuter la chimiothérapie est superposable à celui du diagnostic,
7 semaines auparavant. Un traitement volontairement peu
myélotoxique associant de faibles doses de cyclophosphamide,
étoposide et méthylprednisolone est instauré, et une cure complète
est réalisée. Malgré ces précautions, un choc septique (hémoculture
positive pour Morganella morganii) entraîne le décès un mois plus
tard.
Tableau 1 Principaux hémogrammes (et ferritinémie) des
deux observations.
|
Obs.1
|
Obs. 2
|
|
|
03/86
|
03/88
|
06/01
|
01/02
|
06/02
|
12/02
|
02/03
|
03/04
|
12/04
|
06/05
|
|
Leucocytes (G/L)
|
14,9
|
5,7
|
4,4
|
8,7
|
8,6
|
11,1
|
14,5
|
12,9
|
23,7
|
22,9
|
23,6
|
|
Hémoglobine (g/dL)
|
9,0
|
10,4
|
10,2
|
11,1
|
10,6
|
10,0
|
9,4
|
8,8
|
6,9
|
10,9
|
10,5
|
|
109
|
105
|
103
|
95
|
93
|
91
|
85
|
88
|
83
|
86
|
87
|
|
32,0
|
32,9
|
32,6
|
33,7
|
32,8
|
32,3
|
33,0
|
33,0
|
32,9
|
31,4
|
31,0
|
|
Plaquettes (G/L)
|
1 233
|
216
|
252
|
268
|
428
|
633
|
773
|
911
|
881
|
1 238
|
1 022
|
|
Neutrophiles (G/L)
|
11,6
|
3,2
|
2,4
|
4,3
|
4,6
|
8,9
|
11,3
|
11,7
|
21,2
|
20,9
|
20,3
|
|
Ferritinémie (μg/L)
|
114
|
ND
|
ND
|
3 955
|
ND
|
2 297
|
ND
|
3 456
|
ND
|
4 151
|
ND
|
Observation n° 2
Un homme de 84 ans sans antécédent notable en dehors d’une
tuberculose rénale pendant l’adolescence et d’un adénome
prostatique depuis 14 ans présente une anémie modérée,
macrocytaire et non régénérative, découverte en 1986 (tableau 1).
Une petite hépatomégalie (flèche de 14 cm) et des
transaminases un peu augmentées (1,5 N) incitent dans un premier
temps à conseiller l’abstinence complète de boissons alcoolisées.
Un nouveau bilan réalisé 6 mois plus tard indique un volume
hépatique inchangé, des transaminases normales, et un hémogramme
identique au précédent. L’absence d’hypothyroïdie, de carence en
vitamine B12 ou en folates (dosages sériques normaux) chez ce
patient qui ne reçoit aucun médicament incite à réaliser un
myélogramme : étalements richement cellulaires, avec nombreux
mégacaryocytes parfois de grande taille mais sans autre
particularité, absence de blastose, absence d’anomalie quantitative
et qualitative des granulocytes, petit excès d’érythroblastes
(39 % ; N : 15–30 %) avec aspect lacunaire du
cytoplasme de la moitié d’entre eux et présence de quelques
mégaloblastes intermédiaires. La coloration de Perls trouve
36 % de sidéroblastes en couronne. Le diagnostic d’anémie
réfractaire sidéroblastique idiopathique est retenu. Une
surveillance simple de l’hémogramme et de la surcharge martiale est
préconisée. La maladie demeure stable pendant 14 ans, avec une
hémoglobine sanguine variant entre 10,7 et 11,4 g/dL. En février
2003, l’élévation régulière de la thrombocytose (tableau 1) motive
un nouveau bilan de la maladie. Le patient est en bon état général,
sans syndrome inflammatoire, infectieux, hémorragique ou anémique,
ni modification de la flèche hépatique depuis 1988. Il n’y a pas
d’adénopathie, mais une très discrète splénomégalie est présente,
confirmée à l’échographie. Les hémogrammes successifs montrent que
l’anémie est devenue normocytaire, avec augmentation progressive de
la numération plaquettaire et de la polynucléose (tableau 1). Sur
le frottis sanguin la présence d’hématies ponctuées est signalée.
Le bilan inflammatoire est sans particularité (CRP < 5
mg/L ; fibrinogène : 2,6 g/L), et la ferritinémie
toujours très élevée (tableau 1). Un nouveau myélogramme est
réalisé en février 2003 : moelle riche, avec nombreux
mégacaryocytes sans anomalie morphologique particulière,
dysgranulopoïèse modérée et dysérythropoïèse franche (cytoplasmes
lacunaires et/ou ponctués). La coloration de Perls retrouve
38 % de sidéroblastes en couronne et 50 % de
sidéroblastes avec plus de trois grains. Le caryotype médullaire
est normal. Quelques mois plus tard ce patient est hospitalisé pour
fracture péritrochantérienne, et la chirurgie réparatrice sera
suivie de diverses complications (sepsis de hanche, puis volumineux
hématome après reprise chirurgicale) au cours desquelles 8
concentrés érythrocytaires seront transfusés sur une période de
2 mois. Une insuffisance rénale (IR) aiguë sur IR chronique
probablement secondaire à une nécrose tubulaire aiguë est
objectivée 7 mois plus tard, mais sans mise en place de
traitement spécifique car la clairance de la créatinine s’améliore
spontanément en quelques jours. La dépendance transfusionnelle
devient importante (1 à 2 concentrés érythrocytaires par mois) et
une valeur relativement faible de l’érythropoïétine (EPO) sérique
(8,9 mU/mL ; N : 5-24,6) incitent dans ce contexte à
proposer en juillet 2004 un traitement avec une EPO recombinante et
une chélation du fer pour limiter l’hémochromatose. L’adjonction
d’aspirine est proposée pour son effet antiagrégant plaquettaire
compte tenu de la thrombocytose majeure. En juin 2005 les besoins
transfusionnels ont diminué de moitié.
Le point de vue du biologiste
La présence de sidéroblastes en couronne au myélogramme et ses
rapports avec les syndromes myélodysplasiques (SMD)
La coloration de Perls met en évidence le fer non héminique
dans les macrophages et les érythroblastes. De nombreuses
dysérythropoïèses se caractérisent par l’accumulation de fer non
héminique dans le cytoplasme des érythroblastes, souvent sous la
forme de petites granulations d’hémosidérine. Quand cet excès de
fer se localise aux mitochondries, témoin d’une perturbation de la
synthèse d’hémoglobine, et que ces mitochondries viennent se
localiser autour du noyau, visibles à la coloration de Perls sous
la forme de granulations colorées par le bleu de Prusse et
disposées sur au moins un tiers du pourtour nucléaire, on définit
le sidéroblaste en couronne, caractéristique nécessaire à la
définition d’une anémie sidéroblastique. La présence d’un excès de
sidéroblastes et de sidéroblastes en couronne n’est pas
spécifiquement liée aux myélodysplasies, les principales étiologies
sont reprises dans le tableau 2( Tableau
2 )[1]. La classification franco-américano-britannique
(FAB) identifiait en 1982 un groupe particulier de SMD : les
anémies réfractaires sidéroblastiques idiopathiques (ARSI), pour
lesquelles le nombre de sidéroblastes en couronne devait dépasser
15 % des érythroblastes médullaires [2]. Cette définition des
ARSI a été maintes fois critiquée, car il apparaissait que certains
patients pouvaient évoluer vers une leucémie aiguë myéloïde
terminale, alors que pour d’autres la maladie avait une évolution
très prolongée, une dépendance transfusionnelle notable et un
risque essentiellement lié à l’hémochromatose secondaire. Ces modes
d’évolution différents soulignaient l’existence probable d’au moins
2 catégories d’ARSI, d’autant que les signes de dysplasie étaient
présents surtout chez les patients évoluant vers une LA [3]. La
classification de l’OMS a tenu compte de ces particularités et a
redéfini les ARSI et leurs rapports avec la présence d’un excès de
sidéroblastes [4]. L’ARSI vraie est restreinte aux patients
présentant une anémie isolée, macrocytaire ou normocytaire (ou avec
2 pics macrocytaire et microcytaire), non régénérative, sans autre
cytopénie ni blastose sanguine, avec une moelle osseuse présentant
une hyperplasie érythroblastique isolée (ni excès de blastes, ni
dysmégacaryopoïèse, ni dysgranulopoïèse), présence d’une
dysérythropoïèse et d’au moins 15 % de sidéroblastes en
couronne [4]. Quand une dysplasie multilignée est observée, avec ou
sans excès de blastes, ce sont les signes de myélodysplasie ou
l’excès de blastes qui prévalent sur la présence de sidéroblastes.
Les ARSI vraies, « reclassées » de cette manière ont un
risque de transformation en LA de 1 à 2 % et une survie
médiane de 6 ans, tandis que les cytopénies réfractaires avec
dysplasie multilignée et les anémies réfractaires avec excès de
blastes + sidéroblastes en couronne ont un risque de transformation
en LA de 11 à 30 % et une survie médiane de 10 à 30 mois
selon la catégorie [4].
La classification OMS fait apparaître, en outre, une nouvelle
classe de maladies, ayant à la fois des signes de myélodysplasie et
de myéloprolifération [4]. Cette catégorie de syndromes
myélodysplasiques/prolifératifs est dominée par la leucémie
myélomonocytaire chronique (de l’adulte et de l’enfant), mais
comporte aussi un groupe intitulé « maladies
myélodysplasiques/myéloprolifératives inclassables », pour
lesquelles la myélodysplasie est associée soit à une
hyperleucocytose nette (> 13 G/L) soit à une thrombocytose
chronique > 600 G/L. Il est ainsi proposé une entité provisoire
intitulée « anémie réfractaire avec sidéroblastes en couronne
et thrombocytose majeure » : aux critères de définition
de l’ARSI s’ajoute l’existence d’une prolifération mégacaryocytaire
[4]. Les mégacaryocytes peuvent y présenter divers aspects
morphologiques, et parfois ceux décrits dans la thrombocytémie
essentielle (TE) : formes géantes multilobées avec quelques
noyaux en forme de « ramure de cerf » [4].
Tableau 2 Principales étiologies des anémies
sidéroblastiques.
|
Héréditaires
|
|
Rares, diagnostiquées en général avant 10 ans :
|
|
- liées à l’X (déficit en ALA synthétase)
|
|
- autosomiques (dominantes ou récessives)
|
|
- associées à d’autres maladies héréditaires (Syndrome de
Pearson)
|
|
Secondaires
|
|
1) Primitives, idiopathiques :
|
|
Syndromes myélodysplasiques :
|
|
- A R S I pure
|
|
- autres SMD avec excès de sidéroblastes :
|
|
• cytopénies réfractaires avec dysplasie multilignée
|
|
• anémie réfractaire avec excès de blastes
|
|
Syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs
inclassables :
|
|
- A R S I + thrombocytose (entité provisoire)
|
|
2) Splénomégalie myéloïde chronique (myélofibrose idiopathique)
|
|
3) Réversibles :
|
|
- alcoolisme
|
|
- médicaments (isoniazide, cyclosporine, thiamphénicol, nombreux
cytostatiques dont l’imurel)
|
|
- saturnisme
|
|
- autres situations (exceptionnelles : déficit en cuivre,
hypothermie, porphyries)
|
La thrombocytose et ses relations avec la thrombocytémie
essentielle et les SMD
Une thrombocytose (> 400 G/L) est soit transitoire soit
chronique, le tableau 3( Tableau 3 ) en
reprend les principales étiologies [5]. En dehors de l’entité
provisoire décrite ci-dessus, une thrombocytose est observée dans
certains SMD, notamment ceux associés à une délétion partielle du
bras long du chromosome 5 (5q-) et ceux impliquant la région
chromosomique 3q (translocation, inversion ou insertion) [4]. En
outre, une thrombocytose > 400 G/L ou > 500 G/L peut
s’observer respectivement dans 40 % et 15 % des ARSI [6,
7]. L’incidence de l’entité provisoire ARSI + thrombocytose
> 600 G/L est difficile à définir, mais elle est certainement
faible. Une analyse rétrospective de 317 patients consécutifs ayant
un SMD retrouve une thrombocytose comprise entre 400 et 600 G/L
chez 4,1 % des patients et > 600 G/L chez 2,8 % des
patients, le terme de ARSI + thrombocytose majeure pouvant être
retenu 6 fois, correspondant à 1,9 % des SMD [8]. En reprenant
le problème de manière inverse, les ARSI + thrombocytose
représentent 2,7 % de l’ensemble des thrombocytémies
essentielles (TE) [9] ce qui, compte tenu de l’incidence des TE (2
nouveaux cas / 100 000 habitants/an) rend compte de la rareté de
cette maladie.
Reprenant 38 patients présentant une thrombocytose > 500 G/L
et > 15 % de sidéroblastes en couronne au myélogramme, sur
des arguments évolutifs et sur l’examen attentif de la morphologie
mégacaryocytaire, une équipe [9] évoque qu’il s’agit d’un ensemble
hétérogène de maladies plutôt que d’une entité unique et pense que
la majorité (75 %) des patients se rapproche d’un syndrome
myéloprolifératif (TE ou splénomégalie myéloïde chronique (SMC)),
les autres patients correspondant plutôt à des syndromes
myélodysplasiques. Dans cette même série, la médiane de survie des
patients avec ARSI + thrombocytose est de 100 mois alors
qu’elle est de 170 mois pour des patients atteints de TE [9].
Les autres articles de la littérature sont globalement peu
contributifs : soit il s’agit d’études anciennes, avant la
proposition de cette entité provisoire, soit il s’agit
d’observations biaisées, comme par exemple dans l’étude ci-dessus
[9] qui reprend des patients avec thrombocytose > 500 G/L et non
> 600 G/L, ou une autre qui présente 4 cas, dont 1 seul associe
à la fois hyperthrombocytose > 600 G/L et > 15 % de
sidéroblastes en couronne [7].
La première observation que nous présentons correspond bien à la
définition d’ARSI + thrombocytose majeure ; l’association d’un
LNH à petites cellules à un contexte de myélodysplasie est bien
documentée [10]. L’évolution de la patiente a été rapidement
défavorable, possiblement liée aux suites de la chimiothérapie,
bien que le traitement du lymphome utilisé ici soit peu
myélosuppressif. La seconde observation est celle d’une ARSI, qui
devient hyperthrombocytaire après une longue période indolente
(14 ans) : cette évolution se fait dans un sens
myéloprolifératif, car une polynucléose neutrophile apparaît, de
même qu’une petite splénomégalie. Selon Fenaux et al. [6] 10 %
des patients porteurs d’ARSI ont ce type d’évolution. Le patient
présente donc secondairement un diagnostic d’ARSI + thrombocytose
majeure, confirmant que la frontière entre myélodysplasie et
myéloprolifération n’est pas définitivement tranchée. Parmi les
patients présentant une ARSI + thrombocytose, est-il envisageable
que certains d’entre eux aient présenté au préalable une ARSI
indolente ?
Tableau 3 Principales étiologies des thrombocytoses.
- Thrombocytoses réactionnelles
- (transitoires ; 90 % des cas ; souvent < 800
G/L)
|
Entraînement (stress, accouchement, chirurgie...)
|
|
Inflammation/infection (infections sévères, polyarthrite, colite
ulcéreuse...)
|
|
Carence martiale (rarement > 500 G/L)
|
|
Suite de splénectomie (jusque 1 000-1 200 G/L)
|
- Pathologie maligne
- (10 % des cas)
|
Thrombocytémie essentielle (syndrome myéloprolifératif chronique
(SMP))
- thrombocytose chronique > 600 G/La
|
|
Autres situations (400-1 200 G/L) :
|
|
- Autres SMP :
|
|
• LMC = 50 % des cas
|
|
• Polyglobulie primitive ≥ 50 % des cas
|
|
• Splénomégalie myéloïde = 50 % des cas
|
|
• Thrombocytose apparaissant au cours de l’évolution d’une LMC et
annonciatrice d’une transformation blastique
|
|
- Syndromes myélodysplasiques (SMD) :
|
|
• Syndrome 5q-
|
|
• Anomalie 3q (SMD, mais également LA myéloïdes)
|
|
• ARSI (400-600 G/L)
|
|
- SMD/SMP :
|
|
• Anémie réfractaire sidéroblastique avec thrombocytose > 600
G/L (classement provisoire OMS)
|
acertains auteurs retiennent une thrombocytose > 400
G/L chronique pour évoquer le diagnostic de thrombocytémie
essentielle.
Le point de vue du clinicien
Le diagnostic de cette « entité provisoire » est avant
tout biologique, car il n’y a pas de signe clinique spécifique (le
retentissement de l’anémie est variable, la splénomégalie
inconstante et de volume modéré). Le dépistage est amélioré par la
prescription systématique d’une coloration de Perls associée au
myélogramme lors de l’exploration d’une thrombocytose chronique. Il
n’y a pas de consensus concernant la prise en charge des ARSI +
thrombocytose sur le plan hématologique. Les deux volets de la
maladie doivent donc être appréhendés. En premier lieu la
thrombocytose, car elle dépasse parfois 1 000 G/L, et
nécessite au moins l’accompagnement d’un antiagrégant plaquettaire
(aspirine) [5]. Les formes dépassant 1 200 G/L sont
exceptionnelles [9] et la nécessité d’une thérapeutique
cytoréductrice se révèle très rare. L’hydroxycarbamide et à un
moindre degré l’anagrélide ont des effets secondaires sur la lignée
érythroblastique et ne devraient être utilisés qu’avec une extrême
prudence. Les indications thérapeutiques sont d’autant plus
prudentes que l’évolution vers une splénomégalie myéloïde a été
décrite [9]. Le second point à considérer est celui de l’anémie
sidéroblastique. Dans l’observation 2, qui a un recul important,
l’absence de dépendance transfusionnelle pendant de nombreuses
années a incité dans un premier temps de réaliser un simple suivi
assez rapproché (hémogramme, ferritinémie). Les transfusions de
concentrés érythrocytaires sont proposées pour une hémoglobine <
8 g/dL (compte tenu de l’âge du patient). L’apparition d’une
dépendance transfusionnelle peut justifier comme dans cette
observation le recours à une EPO recombinante, dont l’efficacité
est très variable. La chélation du fer devient nécessaire quand le
risque d’hémochromatose devient patent (ferritinémie > 2 000
μg/L).
Conclusion
Les ARSI + thrombocytose majeure sont des maladies rares, dont la
définition diagnostique est aussi aisée que la démarche
thérapeutique hasardeuse et non codifiée. La physiopathologie de
cette maladie n’apparaît pas clairement, reliée à un syndrome
myéloprolifératif (TE ou SMC) par l’aspect ou la disposition des
mégacaryocytes dans la moelle, autant qu’à un véritable syndrome
myélodysplasique par l’existence d’une dysérythropoïèse marquée
voire d’une dysmyélopoïèse (normalement absentes d’une TE
classique). L’existence d’ARSI pouvant évoluer vers un tableau
analogue souligne qu’un lien, au moins évolutif, existe entre
myélodysplasies et syndromes myéloprolifératifs (SMP). Au-delà des
examens complémentaires souhaitables pour conforter le diagnostic
(cytogénétique, biopsie ostéomédullaire) une étude moléculaire
pourrait s’envisager aujourd’hui. En effet, il a été rapporté
récemment une mutation homozygote ou hétérozygote du gène codant
pour la tyrosine kinase JAK2 dans 97 % des maladies de Vaquez,
mais aussi dans 50 % des SMC et 57 % des TE [11]. Définir
le statut muté de cette kinase dans les SMD, dans les SMD/SMP, et
particulièrement dans les observations comme celles présentées ici,
serait sans doute une grande avancée dans la recherche d’une
relation (ou non) entre syndromes myéloprolifératifs et
myélodysplasiques.
Références
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|
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