ARTICLE
Auteur(s) : D Swortfiguer1, Y
Bacq2, F Schellenberg1, A de
Muret3, L Benboubker4, E Piver1, J-C
Pagès1
1Service de biochimie et biologie moléculaire, CHRU
Tours
2Service d’hépato-gastro-entérologie, CHRU Tours
3Service d’anatomie pathologique, CHRU Tours
4Service d’oncologie médicale. CHRU Tours
Article reçu le 10 Mai 2005, accepté le 5 Juillet 2005
L’observation
Un homme de 51 ans est hospitalisé en
hépato-gastro-entérologie début juin 2004, pour la prise en charge
d’une cholestase anictérique associée à un syndrome néphrotique. En
octobre 2002, une hyperlipidémie mixte était découverte à
l’occasion d’un dépistage, suscité par l’existence d’antécédents
familiaux d’hypercholestérolémie. Cette dyslipidémie était
réfractaire à un traitement associant régime et atorvastatine
(Tahor®). Le bilan lipidique de février 2003
indiquait : cholestérol total à 6,44 mmol/L (N <
5,70 mmol/L), HDL-cholestérol à 0,99 mmol/L (N >
1,20 mmol/L), le rapport cholestérol total/HDL-cholestérol à
6,51 (N < 4,5), un LDL-cholestérol 4,58 mmol/L et des
triglycérides à 1,92 mmol/L (N < 1,50 mmol/L). La
posologie du traitement par statine était alors augmentée.
En janvier 2004 une asthénie est apparue. L’exploration de la
fonction thyroïdienne montrait une augmentation de la TSH à
7,04 mUI/mL. L’échographie thyroïdienne était normale. Sous
traitement par lévothyroxine, la TSH s’est normalisée. Les autres
examens biologiques réalisés mettaient alors en évidence un
syndrome inflammatoire biologique : vitesse de sédimentation
(VS) augmentée (50 mm la première heure), hyperplaquettose
(465 G/L) et fer sérique abaissé (8,7 μmol/L ; N : 12-30
µmol/L).
En février 2004, au cours de la surveillance du traitement par
une statine, une augmentation de la gamma-glutamyl transférase
(gamma-GT, E.C. 2.3.2.2) à 6 fois la valeur normale (N) était
notée, les autres examens explorant les fonctions hépatiques
mettaient en évidence une élévation de l’alanine-amino-transférase
(ALAT, E.C. 2.6.1.2) à 2 N, l’aspartate-amino-transférase (ASAT,
E.C. 2.6.1.1) était normale. Le dosage de la
créatine-phospho-kinase (CPK) était alors normal. Les sérologies, à
la recherche d’une infection par le virus de l’hépatite B ou C,
étaient négatives. En mai 2004, la persistance de l’augmentation de
la gamma-GT (19 N) a conduit à l’interruption du traitement
hypolipémiant. L’échographie abdominale était normale.
En mars 2004, le patient présentait d’importants œdèmes des
membres inférieurs, blancs, mous, indolores. L’auscultation
pulmonaire était normale, malgré une légère dyspnée. La pression
artérielle était à 120/80 mmHg. L’électrocardiogramme (rythme
sinusal à 82/min, espace PR à 0,24 s) montrait un bloc
auriculo-ventriculaire de premier degré, un microvoltage de QRS
avec un hémibloc de branche antérieur gauche, et un trouble de la
repolarisation, qui se traduisait par une onde T plate et diffuse.
À l’échographie cardiaque il était noté une fuite mitrale modérée
(régurgitation mitrale 2/4) et un épanchement péricardique de
l’ordre du millimètre. L’origine cardiaque des œdèmes n’étant pas
évidente, un syndrome néphrotique était alors suspecté.
L’électrophorèse des protéines sériques (45 g/L) révélait une
hypoalbuminémie à 22,3 g/L et une hypogammaglobulinémie à 2,9 g/L
(N : 5-12), les alpha2-globulines étaient augmentées à 9,2 g/L (N :
5-8,5), les bêtaglobulines augmentées en pourcentage 19 % (N :
9-14). Il existait une protéinurie à 2,81 g par 24 heures.
En juin 2004, le patient est hospitalisé avec un état général
nettement dégradé, une perte de poids de 20 kg au cours des 12
derniers mois est constatée. Il persiste d’importants œdèmes des
membres inférieurs. Les examens biologiques confirment la
cholestase anictérique (gamma-GT 21 N, phosphatase alcaline (PAL
E.C 3.1.3.1) 7,5 N, bilirubine totale normale). La protéinurie,
glomérulaire non sélective, s’élève à 12 g/j avec une albuminurie à
7,2 g/j. Ces anomalies associées à l’électrophorèse des protéines
sériques (albumine à 19,2 g/L, gammaglobulines à 3,2 g/L et
augmentation relative des alpha2 et des bêta-globulines) confirment
le syndrome néphrotique. La dyslipidémie observée (sérum
opalescent, cholestérol à 13,09 mmol/L, triglycérides à 4,94
mmol/L) est une complication couramment observée lors d’un syndrome
néphrotique.
Une échographie abdominale montre une hépatomégalie homogène
sans nodules. Une ponction biopsie hépatique est alors réalisée.
Des dépôts amyloïdes, sous la forme de petits amas globoïdes ou de
lames linéaires, sont visibles au sein des parois artériolaires et
de certaines veines, ainsi que dans les espaces de Disse. Après
coloration à l’hématoxyline-éosine-safran (HES), ces dépôts ont un
aspect amorphe éosinophile (( figure 1A )). Après
coloration au rouge Congo, on note un dichroïsme rouge-vert en
lumière polarisée (( figure 1B )). Le marquage
par un anticorps anti-chaînes légères lambda est intense en
immunofluorescence directe (( figure 1C )). Le dosage
pondéral des immunoglobulines sériques montre une baisse des IgA
(0,78 g/L ; N : 1,06-3,38) et des IgG (3,25 g/L ;
N : 6,4-11,90), les IgM sont normales. L’immunofixation ne met
pas en évidence de composante monoclonale. En revanche, le dosage
néphélémétrique des chaînes légères libres sériques montre une
augmentation du taux de chaînes légères lambda à 93,2 mg/L (N :
5,7-26,3 mg/L) alors que celui des chaînes légères kappa était
normal à 6,3 mg/L (N : 3,3-19,4 mg/L). Le rapport kappa sur lambda
est diminué à 0,07 (N : 0,3-1,6). L’immunofixation urinaire révéle
une fine bande lambda. L’excrétion urinaire des chaînes légères
lambda et kappa est augmentée (0,089 et 0,106 g/L
respectivement ; N < 0,010 g/L). Le myélogramme montre une
plasmocytose modérée (9 %), associant des éléments matures et
dysmorphiques.
L’atteinte d’autres organes est évaluée. L’échographie doppler
cardiaque montre une discrète hypertrophie des ventricules gauche
et droit, avec un aspect infiltré hyperéchogène. Il persistait
également une lame d’épanchement péricardique de 6 mm, visible
en diastole. L’échographie rénale est normale. La fibroscopie
œso-gastro-duodénale montre une gastropathie congestive
d’hypertension portale.
Devant la présence de dépôts amyloïdes hépatiques, le syndrome
néphrotique, la présence anormale des chaînes légères lambda dans
le sang et l’urine, et la plasmocytose médullaire, le diagnostic
d’amylose primitive AL hépato-rénale est posé. Le patient est alors
adressé en oncologie. Le traitement comprend 20 mg/24 h de
melphalan associé à 40 mg/24 h de dexaméthasone et 20
mg/24 h d’oméprazole, à raison d’une cure de 4 jours
toutes les 4 semaines, pour une durée prévue de 18 mois.
Un traitement par furosémide 20 mg/j est également instauré afin de
diminuer les œdèmes. Après 3 cures de chimiothérapie, on note une
amélioration de l’état général. La protéinurie a régressé à 5,98
g/24 h. L’immunofixation des protéines urinaires ne met plus
en évidence l’excrétion de chaînes lambda libres. Le dosage
pondéral des chaînes légères libres dans les urines est
négatif.
Aspects biocliniques
Les amyloses sont des maladies qui se caractérisent par des dépôts
extracellulaires d’une substance amorphe, la substance amyloïde,
formée à partir de différents précurseurs protéiques. On distingue
les amyloses héréditaires, où la protéine présente en concentration
normale est rendue « amyloïdogène » par une mutation
génique, des amyloses acquises liées à un excès du précurseur
protéique. Les amyloses sont classées selon la nature biochimique
du précurseur à l’origine de la synthèse de la substance amyloïde
[1]. On dénombre 21 protéines différentes reconnues comme agent
causal d’une amylose [2]. Ces dépôts, résistants à la protéolyse,
sont composés de fibrilles amyloïdes, du composant sérique amyloïde
P (SAP) non fibrillaire et de glycosaminoglycanes [3] qui
accélèrent la stabilisation des dépôts en structures insolubles.
Les fibrilles sont principalement organisées en feuillets bêta.
L’accumulation de ces dépôts insolubles de substance amyloïde dans
les espaces extracellulaires conduit au dysfonctionnement du ou des
organes touchés. Le diagnostic d’amylose repose sur des critères
anatomopathologiques après coloration par le rouge Congo et
observation en lumière polarisée.
Les amyloses AL ou amyloses immunologiques sont les plus
fréquentes des amyloses systémiques, avec une incidence d’environ
0,9 cas pour 100 000 personnes par an [4]. Les fibrilles amyloïdes
ont pour précurseur des chaînes légères d’immunoglobulines, de type
lambda plus souvent que kappa, synthétisées par un clone
plasmocytaire [5]. L’âge moyen des patients lors du diagnostic se
situe autour de 60 à 70 ans, avec une prédominance masculine
[1]. Les amyloses AL peuvent être idiopathiques, primitives ou
associées à un myélome multiple dans 12 à 15 % des cas [3].
D’après une étude de l’Italian amyloidosis study group incluant 445
patients, les organes les plus fréquemment atteints sont le rein
(51 %), le cœur (26 %), le foie (7 %), le système
nerveux périphérique (4 %) et le tube digestif (4 %) [1].
Les signes inauguraux de l’amylose AL sont souvent une protéinurie
isolée ou un syndrome néphrotique. L’atteinte rénale peut évoluer
vers une insuffisance rénale terminale, imposant la dialyse chez
20 % des patients [6]. L’atteinte cardiaque se manifeste par
une insuffisance cardiaque réfractaire, des troubles de la
conduction ou une cardiomyopathie obstructive. Les manifestations
fonctionnelles hépatiques sont tardives et plus minimes. Les
neuropathies périphériques peuvent s’exprimer par un syndrome du
canal carpien, une hypotension orthostatique ou des troubles
digestifs (constipation, diarrhée).
Le diagnostic clinique de l’amylose AL est difficile. Il s’agit
d’une pathologie rare, d’évolution lente, longtemps asymptomatique
[7]. Dans un premier temps, des signes peu spécifiques peuvent, à
tort, paraître indépendants. Le diagnostic est alors retardé,
exposant à un risque d’atteintes irréversibles. Il convient donc de
rechercher une amylose devant toute pathologie polyorganique
[1].
Le diagnostic est essentiellement anatomopathologique [8]. La
coloration au rouge Congo donne, en lumière polarisée, une
biréfringence rouge-verte caractéristique [9]. La biopsie de
l’organe symptomatique est l’examen de choix, mais la dissémination
des dépôts permet la réalisation de biopsies moins invasives. Si la
biopsie rectale fût longtemps utilisée, deux autres techniques,
moins invasives, conduisent également au diagnostic : la
ponction de graisse sous-cutanée [10] et la biopsie de glandes
salivaires accessoires. Pour ce qui concerne l’amylose AL une
équipe de la Mayo Clinic retrouve 90 % des biopsies positives
en couplant une ponction de graisse sous-cutanée et une biopsie
médullaire [11]. Une élévation modérée (< 10 %) de la
population plasmocytaire est observée dans la moelle osseuse [8].
La scintigraphie au 123I-SAP permet de visualiser les
dépôts amyloïdes dans le corps entier, certaines localisations sont
difficiles à explorer, notamment le cœur et le rein [4].
Les techniques immuno-histochimiques permettent de déterminer le
type de chaînes légères, lambda ou kappa [12]. Les chaînes légères
libres peuvent être mises en évidence par électrophorèse des
protéines sériques et urinaires, cette technique est peu sensible.
L’immunofixation, plus sensible, permet de typer les chaînes
d’immunoglobulines. La technique de référence est le dosage
pondéral par néphélémétrie [13].
Le traitement de l’amylose AL repose sur les agents alkylants. À
ce jour, les meilleurs résultats sont obtenus sous melphalan à
fortes doses, suivi d’une autogreffe de cellules souches
hématopoïétiques. La toxicité élevée de cette thérapie nécessite
une sélection des patients. Sont éligibles les patients n’ayant
qu’un ou deux organes atteints et ne souffrant pas d’amylose
cardiaque majeure [14]. La médiane de survie est, après
intensification thérapeutique, de 4,6 ans [15]. Les
traitements plus “ classiques ” allient melphalan et
prednisone, avec un taux de réponse de 28 % [4].
L’association, melphalan et fortes doses de déxaméthasone, permet
d’obtenir un taux de réponse de 67 %, dont 33 % de
rémission hématologique complète [16]. Lorsqu’un seul organe vital
est atteint, une transplantation peut être proposée [8]. En
l’absence de traitement, la médiane de survie est de 1 à 2 ans
[4]. L’association à une atteinte cardiaque, ou à un myélome
multiple, constitue un facteur de mauvais pronostic. La médiane de
survie des patients est alors inférieure à 6 mois [17]. Une
fois le diagnostic d’amylose AL établi, la survie globale à
10 ans, après traitement par un alkylant, est de 5 %
[18].
L’appréciation de l’efficacité thérapeutique repose sur la
stabilisation ou l’amélioration fonctionnelle du et des organes
atteints. Il existe une bonne corrélation entre le taux de chaînes
légères libres et l’évolution de la maladie. Une diminution de plus
de 50 % de la concentration sérique des chaînes légères est
associée à un taux de survie de 88 % à 5 ans, contre
39 % lorsque la diminution est inférieure à 50 % [19]. Le
dosage sérique des chaînes légères est préférable au dosage
urinaire. La concentration urinaire dépend plus de l’élimination
rénale que de la synthèse, alors que l’augmentation de la
concentration sérique peut s’expliquer par la progression de la
maladie et/ou l’altération de la fonction rénale. En cas
d’insuffisance rénale, l’évolution de la maladie peut être suivie à
l’aide du ratio kappa/lambda sérique. Si l’augmentation de la
concentration sérique des chaînes légères est due à une diminution
de l’élimination rénale, ce ratio ne change pas alors qu’il varie
lors de la surproduction du clone malin [20].
Commentaires
Chez Monsieur D., la persistance de l’hyperlipidémie avec
aggravation en dépit d’un régime et d’un traitement aurait pu
conduire à la recherche d’une étiologie autre. Ici, il est possible
que le syndrome néphrotique soit la cause des perturbations
lipidiques initiales. Par ailleurs, les anomalies décelées lors du
dosage de la gamma-GT auraient dû entraîner un dosage des
phosphatases alcalines, cet examen révélant alors la cholestase
anictérique. La plupart des amyloses AL touchent 1 ou 2 organes
[1]. Notre patient souffre d’un syndrome néphrotique associé à une
atteinte hépatique. Par ailleurs, les anomalies thyroïdiennes et
cardiaques rencontrées chez ce patient pourraient aussi être en
rapport avec son amylose. Les dépôts amyloïdes peuvent infiltrer la
thyroïde et entraîner une hypothyroïdie chez 10 à 20 % des
patients atteints [17]. L’hypothyroïdie dont souffre notre patient
pourrait ainsi être liée à l’amylose, à condition qu’il s’agisse
d’une véritable dysthyroïdie, l’augmentation de la TSH n’étant que
modérée et observée une unique fois, aucune autre exploration de la
fonction thyroïdienne n’ayant été effectuée. D’autre part, les
atteintes cardiaques ne sont pas rares au cours de l’amylose AL.
L’aspect hyperéchogène associé aux troubles de la repolarisation,
observés chez Monsieur D., doivent faire craindre une localisation
cardiaque de son amylose.
Conclusion
Dans cette observation, l’expression clinique de l’amylose AL est,
rétrospectivement, assez classique. Le plus souvent, le diagnostic
de l’amylose est retardé car les signes cliniques peuvent revêtir
de multiples formes du fait de l’atteinte de plusieurs organes,
isolément ou en association. Dans le cas présent, il s’est écoulé
deux ans entre les signes initiaux et le diagnostic, ce en partie
du fait de l’absence d’une association des symptômes résultant de
l’atteinte de plusieurs organes. L’amylose doit être
systématiquement évoquée devant toute manifestation clinique
d’atteinte multiviscérale. Par ailleurs, c’est l’exploration
hépatique biologique complète qui aurait pu permettre d’orienter le
diagnostic. La recherche d’anomalies hépatiques doit comprendre la
détection d’une cholestase. Ce qui ne fût le cas que tardivement.
De plus, la persistance d’une dyslipidémie après un traitement bien
conduit doit faire rechercher une éventuelle dyslipidémie
secondaire et donc évoquer un syndrome néphrotique et plus rarement
une cholestase.
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