Incompatibilité fœto‐maternelle ABO et maladie hémolytique du nouveau‐né : à propos de deux observations avec érythroblastose

ARTICLE

Auteur(s) : S.Palleau¹, C.Le Tourneau¹, I.Jrad², J.-P. Andreux¹, I.Gouin¹, V.Siguret¹

¹ Laboratoire d’hématologie
² Service de gynécologie-obstétrique, GH Charles Foix-Jean Rostand (AP-HP), Ivry-sur-Seine
virginie.siguret@cfx.ap-hop-paris.fr

Article reçu le 12 décembre 2003, accepté le 20 décembre 2003

Les observations

L’observation n° 1

Madame K., âgée de 21 ans, d’origine guadeloupéenne, est primigeste, primipare. Elle est suivie régulièrement pendant sa grossesse et aucune complication n’est signalée. L’électrophorèse de l’hémoglobine est normale. Elle est de groupe sanguin O Rhésus positif et n’a jamais été transfusée. La recherche d’agglutinines irrégulières, réalisée au premier trimestre, est négative. À 39 semaines d’aménorrhée, devant une dilatation insuffisante du col lors du travail spontanément débuté et une hyperthermie à 38 °C puis à 39 °C observée chez la mère, une césarienne est pratiquée. Le nouveau-né, qui n’a montré aucun signe de souffrance pendant le travail, est une fille de 3 340 g, avec un score d’Apgar à 10 à une minute. Sur le plan infectieux, un streptocoque non hémolytique (Streptococcus anginosus) sera identifié au niveau d’une hémoculture de la mère, du placenta, du liquide gastrique et du méconium, signant une infection materno-fœtale. Le nouveau-né recevra pendant 7 jours une antibiothérapie adaptée (amoxicilline/gentamicine). Dès le premier jour de vie (j1), le nouveau-né développe un ictère sans hépato-splénomégalie ; son état général est par ailleurs normal (bon tonus). La bilirubine sérique totale est élevée (195 µmol/L) (bilirubine directe 13 µmol/L). La numération formule sanguine (NFS) montre une anémie à 11,1 g/dL, à tendance macrocytaire, régénérative, accompagnée d’une érythroblastose considérable (366 érythroblastes pour 100 leucocytes) (tableau I). La formule leucocytaire est normale. Étant donné la précocité de l’apparition de l’ictère et les premiers résultats biologiques, une maladie hémolytique par incompatibilité ABO est recherchée chez ce nouveau-né né d’une mère de groupe O. Le nouveau-né s’avère être de groupe B Rh positif. Le test de Coombs direct utilisant une antiglobuline IgG est positif ; après élution par la chaleur, un anticorps de spécificité anti-B est identifié et le titre des IgG anti-B élués s’élève à 1/8. La recherche d’anti-B circulant est également positive chez le nouveau-né (centre d’hémobiologie périnatale, Paris). Chez la mère, la recherche d’agglutinines irrégulières est toujours négative ; en revanche, le titre des anticorps immuns anti-B est très élevé (1/2048). Le diagnostic d’anémie hémolytique liée à une incompatibilité fœto-maternelle ABO est retenu et il est décidé de placer l’enfant sous photothérapie intensive (bilirubine sérique totale à 84 µmol/L dès j2). L’évolution sera favorable sans majoration de l’anémie, avec une érythroblastose décroissante, 290 pour 100 leucocytes à j2, 168 à j3. Avant sa sortie, l’enfant recevra 5 mg de folinate de calcium.

	Nouveau-né 1	Nouveau-né 2		Valeurs usuelles du nouveau-né à j1
Éléments nucléés* (109/L)	126	85
Leucocytes corrigés** (109/L)	27	20,6		10,5-30,6
Hématies (1012/L)	2,69	3,54		3,9-6,1
Hémoglobine (g/dL)	11,1	15,1		13,5-20,5
Hématocrite (%)	32	46		43-63
VGM (fL)	119	131		97-120
Plaquettes (109/L)	213	114		150-400
Formule leucocytaire
polynucléaires neutrophiles	20 % (5,4 × 109/L)	69 % (14,2 × 109/L)		5,5-25 × 109/L
polynucléaires éosinophiles	2 %	3 %		< 0,85 × 109/L
polynucléaires basophiles	0 %	0 %		< 0,6 × 109/L
lymphocytes	55 % (14,8 × 109/L)	15 % (3 × 109/L)		2-12 × 109/L
monocytes	11 % (2,9 × 109/L)	10 % (2,1 × 109/L)		0,4-3,1 × 109/L
blastes	2 %	–		Discrète myélémie
myélocytes neutrophiles	5 %	1 %
métamyélocytes neutrophiles	5 %	2 %
Érythroblastes pour 100 leucocytes	366	312		Quelques
Anomalies morphologiques des hématies	Anisocytose +++	Anisocytose +++
	Anisochromie +++	Polychromatophilie +++
	Polychromatophilie +++	Macrocytose +++
Réticulocytes (109/L)	554	608		< 250
Bilirubine sérique totale*** (µmol/L)	195	247		10-180

L’observation n° 2

Madame J., âgée de 34 ans, d’origine tunisienne, est quatrième geste, quatrième pare. L’électrophorèse de l’hémoglobine est normale. Elle est de groupe sanguin O Rh positif et n’a jamais été transfusée. La recherche d’agglutinines irrégulières réalisée au premier trimestre est négative. Ses précédents enfants ont tous été délivrés par césarienne. Devant les antécédents d’utérus tri-cicatriciel, une césarienne est programmée à 39 semaines d’aménorrhée. Madame J. donne naissance à un garçon de 4 370 g avec un score d’Apgar à 10 à une minute. Le nouveau-né présente, dès le jour de la naissance (j1), une pâleur, un ictère important avec une bilirubine sérique totale à 247 µmol/L (bilirubine directe 19 µmol/L) sans hépato-splénomégalie, ni altération de l’état général. La NFS à j1 ne montre pas d’anémie ; il existe une macrocytose, une réticulocytose élevée, accompagnée d’une érythroblastose très importante (312 érythroblastes pour 100 leucocytes) (tableau I) (figure 1). La formule leucocytaire est normale. Une thrombopénie à 114 × 10⁹/L et une CRP à 34 mg/L font débuter une antibiothérapie probabiliste non documentée sur le plan bactériologique par amoxicilline/gentamicine, poursuivie pendant 5 jours. Devant la sévérité de l’ictère dès j1, le diagnostic de maladie hémolytique du nouveau-né est évoqué. Le nouveau-né se révèle être de groupe A Rh positif. Le test de Coombs direct utilisant une antiglobuline IgG est positif et après élution par la chaleur, un anticorps anti-A est identifié ; le titre des IgG anti-A élués est de 1/16 (Centre d’hémobiologie périnatale, Paris). La recherche d’agglutinines irrégulières chez la mère est toujours négative. Le diagnostic d’anémie hémolytique par incompatibilité fœto-maternelle ABO est retenu. L’anamnèse permet de retrouver un antécédent de maladie hémolytique du nouveau-né liée à une incompatibilité ABO lors de deux des trois naissances précédentes. L’enfant est traité par photothérapie intensive (bilirubine sérique totale à 162 µmol/L à j5). L’évolution sera favorable avec l’apparition d’une discrète anémie (13,4 g/dL à j3). Avant sa sortie, l’enfant recevra 5 mg de folinate de calcium.

Les points de vue du biologiste et du clinicien

Devant l’apparition précoce, c’est-à-dire dès les 48 premières heures de vie, d’un ictère chez un nouveau-né à terme, le diagnostic d’anémie hémolytique par incompatibilité fœto-maternelle ABO doit être évoqué en premier lieu si la mère est de groupe O et s’il n’existe pas d’incompatibilité Rhésus [1, 2]. Le dosage de la bilirubine sérique totale, indispensable, permet d’objectiver l’intensité de l’ictère. Le groupage sanguin ainsi qu’un test de Coombs direct doivent alors être pratiqués chez le nouveau-né. Une recherche d’agglutinines irrégulières chez la mère est également indispensable [1-3].
Dans les deux observations présentées, le diagnostic était simple : il existait une incompatibilité entre les mères, toutes deux de groupe O, et les nouveau-nés, de groupe non O, avec la mise en évidence, à la surface des hématies des nouveau-nés, d’anticorps IgG dirigés contre les antigènes du système ABO de leurs propres hématies. L’anémie était absente dans un cas mais présente dans l’autre ; à noter qu’il est rare d’observer un taux d’Hb inférieur à 12 g/dL en cas d’incompatibilité ABO à la naissance [3]. La réticulocytose élevée et l’érythroblastose spectaculaire dans les deux cas témoignaient d’une érythropoïèse très active, pour compenser l’hémolyse. Elles sont beaucoup plus modérées habituellement [3].
Le diagnostic d’incompatibilité ABO n’est pas toujours aussi aisé. En effet, le test de Coombs direct est négatif dans près de 50 % des cas chez le nouveau-né présentant une maladie hémolytique par incompatibilité ABO [3]. Cette fausse négativité est liée au fait que les hématies du nouveau-né n’expriment que faiblement les antigènes A ou B à leur surface. De plus, les IgG ne se lient que partiellement à la surface des hématies et, par conséquent, la quantité d’IgG fixées est insuffisante pour pouvoir être détectée par le test de Coombs direct. L’élution des anticorps par la chaleur suivie de leur identification et de leur titrage est un test plus sensible qui peut permettre de mettre en évidence un anticorps même si le test de Coombs direct est négatif [3, 4]. Enfin, également en cas de négativité, la recherche d’anticorps immuns anti-A ou anti-B peut être effectuée dans le sérum de la mère, après dénaturation des IgM, par un test de Coombs indirect en milieu physiologique [3].
Si la recherche de ces anticorps reste négative, le diagnostic de l’incompatibilité fœto-maternelle ABO devient un diagnostic d’exclusion [1]. Il faut exclure une incompatibilité fœto-maternelle dans un système autre qu’ABO (Rhésus...), d’où l’importance de la recherche d’agglutinines irrégulières chez la mère. Il faut éliminer une hyperbilirubinémie physiologique marquée, due à l’immaturité hépatique du nouveau-né ; toutefois, l’ictère physiologique du nouveau-né n’est jamais présent à la naissance et n’apparaît classiquement qu’à partir de la 36^e heure pour atteindre un maximum au 3^e-4^e jour, et disparaître avant le 10^e jour. Enfin, il faut exclure une autre cause d’ictère néonatal. Un ictère lié à une hyperhémolyse est fréquent dans certaines anémies hémolytiques congénitales (déficit en glucose 6 phosphate déshydrogénase [G6PD], sphérocytose héréditaire...), en cas de polyglobulie. Certains syndromes infectieux s’accompagnent d’ictères. Enfin, en cas d’ictères prolongés, d’autres étiologies sont à rechercher parmi lesquelles une cholestase, un ictère « au lait de mère ». Enfin, il faut savoir que dans près de 50 % des cas, aucune étiologie précise n’est retrouvée [4]. Les examens complémentaires seront alors adaptés en fonction du contexte clinique [1]. Ainsi, par exemple, chez les nouveau-nés d’origine asiatique, africaine ou méditerranéenne, la mesure de l’activité de la G6PD érythrocytaire est un test important à pratiquer, notamment chez les garçons, compte tenu du mode de transmission récessif lié au sexe de cette pathologie. Ainsi, le déficit en G6PD est systématiquement recherché dans certaines maternités [4] : à Marseille, il atteint 2,1 % de la population mâle et le risque relatif de développer un ictère pathologique chez ces enfants est de 2,6.

Éléments physiopathologiques de l’anémie hémolytique par incompatibilité fœto-maternelle ABO

La base physiopathologique du diagnostic d’anémie hémolytique par incompatibilité fœto-maternelle ABO est une incompatibilité de groupe entre la mère, qui est toujours de groupe O et le nouveau-né, de groupe non O [3]. Comme l’illustre le cas n° 1, une incompatibilité fœto-maternelle ABO peut se manifester dès la première grossesse à l’inverse de l’incompatibilité fœto-maternelle Rhésus. Mais alors comment une femme primipare de groupe O n’ayant jamais été transfusée peut-elle avoir des anticorps en circulation capables de détruire les globules rouges A ou B de son fœtus ? Dans le tableau d’une incompatibilité fœto-maternelle ABO, les anticorps anti-A ou anti-B responsables d’anémie hémolytique du nouveau-né sont des anticorps immuns IgG, synthétisés après contact avec l’antigène. Il ne faut pas confondre ces anticorps immuns avec les anticorps anti-A et anti-B naturels, dits « de groupe », présents chez tout individu ne possédant pas les antigènes correspondants sur la membrane de ses propres hématies, et n’ayant jamais été en contact avec eux ; ces anticorps naturels sont généralement des IgM, qui ne passent donc pas la barrière placentaire. Le développement d’anticorps immuns anti-A ou anti-B chez une femme se produit : 1) soit par allo-immunisation par voie transplacentaire lors d’une grossesse antérieure ou après une transfusion ; 2) soit, dans 95 % des cas, par hétéro-immunisation après contact avec des agents de l’environnement portant les substances A et B ou ayant une communauté antigénique avec ces substances : pollens, bactéries et micro-organismes de la flore intestinale, bactéries utilisées dans certains vaccins, extraits tissulaires à usage thérapeutique et certains produits alimentaires d’origine végétale ou animale [3]. Ce dernier processus d’hétéro-immunisation explique pourquoi la maladie hémolytique peut aussi bien se développer chez une femme primipare que multipare. À noter que les anticorps immuns dirigés contre les substances A ou B peuvent être des IgA, des IgG, ou des IgM, mais seuls les IgG nous intéressent ici, puisqu’ils sont les seuls à traverser la barrière placentaire. Les anticorps immuns IgG anti-A ou anti-B peuvent persister un à deux ans dans la circulation de la mère. Cette persistance transitoire permet de comprendre pourquoi la maladie hémolytique peut n’atteindre qu’un seul enfant d’une même fratrie. Dans certains cas, les IgG persistent plus longtemps et à un titre plus important. Par exemple, lors d’infections à répétition, les bactéries exprimant des substances A et B, ou des substances ayant une analogie structurale avec ces substances, stimulent fréquemment le système immunitaire. Chaque réponse sera alors amplifiée et plus rapide que la précédente, entraînant un titre élevé d’anticorps.
Il a été remarqué que l’incidence de la maladie hémolytique du nouveau-né par incompatibilité ABO est plus fréquente chez les sujets noirs ou arabes que chez les sujets de race blanche [5]. En fait, 85 % des sujets d’Afrique noire sont de groupe O Rhésus positif. De plus, la sensibilité des hématies à l’hémolyse semble plus élevée chez les Asiatiques et Noirs Américains que chez les Blancs. En revanche, la sévérité de la maladie hémolytique ne semble pas être différente.
L’incompatibilité fœto-maternelle ABO concerne 15 % des grossesses correspondant aux femmes de groupe O accouchant d’enfants de groupe A ou B. Cependant, la maladie hémolytique ne se déclare cliniquement chez l’enfant que dans 3 % de ces cas, ce qui en fait une pathologie plutôt rare (0,45 % des naissances) [5]. Ce faible pourcentage est lié à la spécificité des anticorps maternels en cause et à leur faible potentiel à interagir avec les hématies du nouveau-né. La nature des anticorps maternels rend la fixation imparfaite aux antigènes présents sur la membrane des hématies du nouveau-né. L’immunisation pouvant s’être produite grâce à des substances A et B de l’environnement, les épitopes ne sont alors pas strictement identiques à ceux présents à la surface des érythrocytes du nouveau-né. L’affinité est donc faible entre les anticorps immuns et les antigènes de groupe, ce qui contribue à expliquer l’inefficacité des anticorps à provoquer une hémolyse (ce phénomène contribue également à la négativité du test de Coombs direct). Cependant, certains nouveau-nés possèdent une plus grande communauté antigénique entre leurs antigènes de groupe et les substances A ou B de l’environnement. Dans ce cas, la fixation antigène-anticorps est beaucoup plus forte et l’activité hémolytique des IgG beaucoup plus puissante.
Contrairement aux antigènes Rhésus présents uniquement à la surface des hématies, les antigènes de groupe sanguin A ou B sont exprimés à différents niveaux de l’organisme : cellules endothéliales vasculaires, tissus, plaquettes avec parfois présence de substances A ou B solubles dans le sérum de l’enfant. Les IgG de la mère ayant traversé la barrière placentaire sont donc partiellement neutralisées par l’expression de ces antigènes à différents niveaux. Cela minimise la destruction intravasculaire des hématies. Il faut également préciser que les IgG ne persistent que deux à trois jours dans la circulation du nouveau-né. Sans un titre relativement élevé des anticorps, il n’y aura pas d’hémolyse chez le nourrisson ou l’hémolyse restera très modérée, car les anticorps ne seront pas assez puissants pour activer le complément et ainsi provoquer l’hémolyse.

Prise en charge thérapeutique

La prise en charge des nouveau-nés dépend de la sévérité de l’ictère ; dans la plupart des cas, un traitement par photothérapie intensive est mis en place, dont l’efficacité est appréciée par le suivi régulier de la concentration de bilirubine sérique totale [1]. Chez le nouveau-né à terme, les cas d’anémie sévère et/ou d’ictère nucléaire (complication possible en cas de bilirubine sérique totale > 340 µmol/L) sont rarissimes dans le cas d’incompatibilité ABO. La nécessité d’une exsanguino-transfusion n’est rapportée que dans 1 cas pour 1 000 à 1 cas pour 4 000 [5]. En cas d’anémie et/ou de régénération prolongée, une supplémentation en folinate est conseillée.

Références

1. Sender A, De Lachaux V. Diagnostic de l’ictère du nouveau-né. Encycl Méd Chir Pédiatrie 1992 ; 4-002 R30.

2. Newman TB, Maisels MJ. Evaluation and treatment of jaundice in the term newborn : a kinder, gentler, approach. Pediatrics 1992 : 89 : 809-18.

3. Poissonnier MH, Brossard Y, Soulié JC, Maynier M, Larsen M, De Lachaux V. Incompatibilité fœtomaternelle érythrocytaire. Encycl Méd Chir Gynécologie/Obstétrique 1998 : 5-020-A20 ; Pédiatrie 4-002 R-25.

4. Nathan D, Oski F. Hematology of infancy and childwood. Philadelphia : WB Saunders Company, 1993 : 1 : 66.

5. Badens C, Leclaire M, Collomb J, et al. Déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase et ictère néonatal. Presse Med 2001 ; 30 : 524-6.