Biochemical markers of bone turnover : clinical usefulness in osteoporosis

ARTICLE

Le métabolisme osseux est caractérisé par deux activités opposées : la formation d'os nouvellement formé par les ostéoblastes et la dégradation (résorption) de l'os ancien par les ostéoclastes. Ces deux activités sont couplées dans le temps et l'espace et définissent une même unité de remodelage osseux. La masse osseuse dépend à la fois d'un équilibre entre la résorption et la formation au sein d'une unité de remodelage ainsi que du nombre d'unités de remodelage activées par unité de temps.

Le niveau de formation ou de dégradation osseuse peut être évalué soit en mesurant une activité enzymatique des ostéoblastes ou des ostéoclastes, telle que l'activité phosphatase alcaline ou phosphatase acide, soit en mesurant des composants de la matrice osseuse libérés dans la circulation au cours de la formation ou de la résorption telle que l'ostéocalcine ou les pyridinolines (tableau 1). Les marqueurs biochimiques ont été séparés en marqueurs de la formation et marqueurs de la résorption, mais il faut garder à l'esprit que dans des conditions cliniques où ces deux activités sont couplées et varient dans le même sens, l'un ou l'autre de ces marqueurs reflétera l'activité globale du remodelage osseux. Comme nous le verrons plus loin, ces marqueurs n'ont pas la même spécificité ni la même sensibilité. D'autre part, la concentration circulante des marqueurs peut être affectée par des facteurs autres que ceux liés au changement du niveau de remodelage osseux, notamment leur métabolisme périphérique (capture hépatique, excrétion rénale et/ou incorporation dans l'hydroxyapatite de l'os) et l'hétérogénéité de leurs formes circulantes. Ainsi chaque dosage doit être validé dans une pathologie déterminée avant que son intérêt clinique ne soit établi.

Les marqueurs biochimiques de la formation osseuse

Activité phosphatase alcaline totale et isoenzyme osseuse

L'activité phosphatase alcaline totale, mesurée habituellement par l'hydrolyse enzymatique du p-nitrophényl phosphate, est le marqueur de la formation osseuse le plus fréquemment utilisé, mais il manque de sensibilité et de spécificité, notamment chez les patients ostéoporotiques. Néanmoins, plusieurs études ont montré que son activité augmente avec l'âge, et notamment chez la femme après la ménopause. Une augmentation peu importante de l'activité phosphatase alcaline totale est ambiguë car elle peut refléter un défaut de minéralisation osseuse ou une augmentation de l'isoenzyme hépatique des phosphatases alcalines.

Afin d'améliorer sa spécificité et sa sensibilité, plusieurs techniques ont été développées pour différencier les isoenzymes osseuses et hépatiques : activation ou inhibition différentielle des deux isoenzymes par la chaleur, la phénylalanine ou l'urée, précipitation par des lectines ou séparation par électrophorèse. De façon générale, ces techniques n'ont permis qu'une faible amélioration de la sensibilité de ce marqueur car elles sont indirectes, parfois délicates et sont peu reproductibles à long terme. Une amélioration importante a été obtenue par l'utilisation d'anticorps monoclonaux reconnaissant préférentiellement l'isoenzyme osseuse et des dosages immunologiques utilisant ces anticorps ont pu être développés [1, 2]. Dans le sérum de sujets normaux, les isoenzymes osseuses et hépatiques de la phosphatase alcaline participent chacune pour environ 50 % de l'activité totale et leur structure ne diffère que par des modifications post-traductionnelles étant donné qu'elles sont codées par le même gène. Il est donc important de déterminer la réactivité croisée de ces immunodosages avec l'isoenzyme hépatique. Nous avons montré que ces dosages immunologiques présentaient une faible réactivité croisée avec l'isoenzyme hépatique d'environ 15 à 20 % [1 et données non publiées]. Nous avons aussi montré que les concentrations sériques de la phosphatase alcaline osseuse ainsi obtenues étaient fortement corrélées avec la quantification par électrophorèse chez des patients pagétiques [1]. Ces dosages immunologiques de la phosphatase alcaline osseuse constituent un marqueur biochimique sensible de l'augmentation du remodelage osseux après la ménopause et permettent de refléter de façon précise les effets des thérapies antirésorptives sur le remodelage osseux.

Ostéocalcine sérique

L'ostéocalcine est une protéine non collagénique de petite taille, spécifique du tissu osseux et de la dentine. Sa fonction physiologique précise reste inconnue, bien que certaines données récentes suggèrent qu'elle pourrait in vivo limiter la formation osseuse [3]. Elle est synthétisée par les ostéoblastes et partiellement incorporée dans la matrice osseuse extracellulaire. Une fraction de la protéine nouvellement synthétisée est libérée dans la circulation où elle peut être mesurée par dosage radio-immunologique (RIA) [4]. L'ostéocalcine circulante a une demi-vie très courte et est rapidement excrétée par le rein [5]. La concentration circulante d'ostéocalcine est corrélée à la vitesse de croissance osseuse au moment de la puberté et s'élève dans plusieurs maladies caractérisées par une augmentation du remodelage osseux, telles que l'hyperparathyroïdie primaire et secondaire, l'hyperthyroïdie, la maladie de Paget et l'acromégalie. En revanche, elle est diminuée dans l'hypothyroïdie, l'hypoparathyroïdie, chez les patients traités par des corticoïdes et chez certains malades souffrant d'hypercalcémie maligne ou de myélome.

Les dosages radio-immunologiques de l'ostéocalcine humaine circulante utilisaient le plus souvent l'ostéocalcine bovine en tant que traceur standard, et pour la production d'anticorps car l'ostéocalcine humaine et l'ostéocalcine bovine ne diffèrent que par 5 acides aminés sur un total de 49. Les épitopes reconnus par ces anticorps ne sont pas caractérisés, mais il a été montré que la plupart des antisérums utilisés dans ces dosages RIA reconnaissent la région C-terminale de la molécule qui est identique dans l'espèce humaine et dans l'espèce bovine. Quel que soit l'épitope reconnu par ces antisérums, la plupart de ces dosages ne croisent pas à 100 % avec l'ostéocalcine humaine, ce qui se traduit par de mauvais tests de dilution avec certains échantillons. Dans le sérum plusieurs formes circulantes non caractérisées de l'ostéocalcine ont été trouvées chez des sujets normaux chez des patients souffrant d'insuffisance rénale et chez des sujets pagétiques [6].

Dans la séquence de l'ostéocalcine humaine les séquences arginine-arginine situées au niveau des résidus 19-20 et 43-44 sont susceptibles de subir une protéolyse par la trypsine. Les peptides 1-19, 20-43, 45-49, 1-43, et 20-49 sont donc les produits de dégradation les plus probables de l'ostéocalcine. En utilisant une batterie d'anticorps monoclonaux dirigés contre différents épitopes de l'ostéocalcine humaine, nous avons montré que la molécule intacte représente environ un tiers de l'immunoréactivité totale circulante dans le sérum de sujets normaux. Un tiers est représenté par plusieurs fragments de petites tailles et un autre tiers par un fragment N-terminal-mid de grande taille [6] (figure 1). Ce fragment de grande taille (43 acides aminés sur un total de 49 pour la molécule intacte) n'est pas libéré au moment de la dégradation de la matrice osseuse car nous avons montré que sa concentration circulante reste inchangée après un traitement à court terme avec un bisphosphonate, qui est un inhibiteur spécifique et puissant de la résorption osseuse. Nous avons montré qu'après quelques heures d'incubation à température ambiante d'échantillons sériques, une fraction importante de l'ostéocalcine intacte est convertie en ce fragment N-terminal-Mid, ce qui entraîne une perte importante d'immunoréactivité lorsque l'ostéocalcine est mesurée par les dosages conventionnels utilisant l'ostéocalcine bovine. En effet, ces dosages reconnaissent la partie C-terminale de la molécule absente sur ce fragment. L'hétérogénéité des formes circulantes de l'ostéocalcine ainsi que l'instabilité de la molécule intacte sont probablement à l'origine des discordances observées entre les différentes études. D'un point de vue pratique, en mesurant à la fois la molécule intacte et le fragment N-terminal-mid, on peut obtenir un dosage beaucoup plus robuste quant aux conditions d'échantillonnage. De plus, un tel dosage permet de réduire de 50 % la variabilité intra-individuelle des mesures sur une période de plusieurs mois, et d'améliorer la sensibilité de la mesure de l'ostéocalcine pour détecter des variations du remodelage osseux [8].

Les peptides d'extension du collagène de type I

À chaque fois qu'une molécule du procollagène de type I est synthétisée par les ostéoblastes, une molécule de collagène de type I va être incorporée dans la matrice osseuse et une molécule de propeptide d'extension aminoterminale (PINP) et C-terminale (PICP) est libérée dans la circulation. Ces peptides circulants pourraient donc représenter un marqueur utile de la formation osseuse car le collagène de type I est le principal constituant de la matrice osseuse organique. Dans l'ostéoporose vertébrale, les concentrations sériques de PICP sont faiblement corrélées aux mesures histomorphométriques de la formation osseuse avec des valeurs de coefficient de corrélation variant de 0,36 à 0,50 [9]. La ménopause s'accompagne d'une faible augmentation du PICP (+ 20 %) qui n'est pas corrélée avec la perte osseuse mesurée par densitométrie [10].

Le PINP présente deux formes circulantes majoritaires : le PINP intact, qui est produit au cours du clivage du procollagène en collagène de type I, et un peptide de taille plus petite correspondant à la partie NH₂ terminale du PINP intact qui est la plus antigénique (domaine Col I). Ces deux formes circulantes pourraient avoir des origines tissulaires et un métabolisme périphérique différents. Récemment, un dosage RIA reconnaissant spécifiquement la forme intacte du PINP a été développé [11] et nous avons montré que ce marqueur était très sensible pour détecter l'augmentation du remodelage osseux après la ménopause ainsi que pour évaluer l'efficacité des traitements antirésorptifs de l'ostéoporose avec des performances similaires à celles de l'ostéocalcine [12].

Les marqueurs biochimiques de la résorption osseuse

Excrétion urinaire de calcium, hydroxyproline et glycosides de l'hydroxylysine

L'excrétion urinaire de calcium à jeun corrigée par la créatinine est le marqueur le plus simple de la résorption osseuse. Ce test permet de détecter des variations importantes de la résorption osseuse comme dans l'ostéolyse maligne, mais il manque de sensibilité, notamment dans des conditions caractérisées par de faibles modifications du remodelage osseux comme l'ostéoporose. L'excrétion urinaire de calcium reflète la quantité de calcium libérée durant la résorption osseuse, mais aussi la réabsorption rénale de calcium qui est influencée par les hormones calciotropes et aussi par les œstrogènes.

L'hydroxyproline est retrouvée principalement dans les collagènes et représente environ 13 % de la totalité des acides aminés de la molécule [13]. L'hydroxyproline provient de l'hydroxylation post-traductionnelle de la proline. Étant donné que l'hydroxyproline libre libérée durant la dégradation du collagène ne peut être réutilisée pour la synthèse du collagène, la majorité de l'hydroxyproline présente dans les liquides biologiques provient de la dégradation des différentes formes de collagène et non de leur synthèse. Étant donné que la moitié de la quantité totale de collagène chez l'homme se trouve dans l'os et que le remodelage du tissu osseux est probablement plus rapide que celui des tissus mous, l'excrétion urinaire d'hydroxyproline est considérée comme un marqueur de la résorption osseuse, bien que la fraction C1q du complément contienne des quantités importantes d'hydroxyproline qui peuvent représenter jusqu'à 40 % de l'excrétion urinaire totale d'hydroxyproline [14]. L'hydroxyproline est fortement métabolisée au niveau rénal et hépatique et l'excrétion totale d'hydroxyproline dans les urines représente seulement 10 % de la quantité totale de collagène dégradé au niveau tissulaire. Dans les urines l'hydroxyproline est présente sous trois formes : libre, associée à des peptides dialysables qui représentent 90 % de l'excrétion totale d'hydroxyproline et associée à des polypeptides non dialysables [13]. Généralement, on mesure l'excrétion totale d'hydroxyproline par une technique colorimétrique sur un échantillon urinaire hydrolysé. Étant donné le manque de spécificité tissulaire de l'hydroxyproline et son métabolisme périphérique important, son excrétion urinaire est faiblement corrélée avec la résorption osseuse mesurée par les études de cinétique du calcium ou par histomorphométrie [15].

L'hydroxylysine est un autre acide aminé présent uniquement dans le collagène et les protéines contenant des séquences collagen-like. Comme l'hydroxyproline, elle ne peut pas être réutilisée pour la synthèse du collagène et, bien qu'elle soit présente en quantité moins abondante que l'hydroxyproline, elle représente un marqueur potentiel de la dégradation du collagène [16]. Elle se présente sous deux formes : galactosyl-hydroxylysine (GHYL) et glycosyl-galactosyl-hydroxylysine (GGHYL). L'excrétion urinaire de galactosyl-hydroxylysine augmente avec l'âge, chez les patients souffrant de la maladie de Paget et semble être plus sensible que l'hydroxyproline dans l'ostéoporose post-ménopausique. La sensibilité de ce marqueur dans l'ostéoporose nécessite néanmoins d'être confirmée dans d'autres études. L'utilisation à grande échelle de la mesure de la galactosyl-hydroxylysine est jusqu'à présent limitée par la technique de dosage qui fait appel à la chromatographie liquide à haute performance (CLHP). Des dosages immunologiques de la GHYL sont en cours de développement.

La phosphatase acide tartrate résistante

La phosphatase acide est une enzyme lysosomiale qui est présente dans l'os, la prostate, les plaquettes, les érythrocytes et la rate. Les différentes isoenzymes présentes dans ces tissus peuvent être séparées par des méthodes électrophorétiques qui manquent de sensibilité et de spécificité. La phosphatase acide présente au niveau de l'os est résistante à l'acide L(+) tartrique alors que l'isoenzyme prostatique est inhibée par ce composé [17]. La phosphatase acide circule dans le sang et l'activité est plus importante dans le sérum que dans le plasma à cause de la libération de l'isoenzyme plaquettaire au cours de la formation du caillot. Dans le plasma de sujets normaux, la phosphatase acide tartrate résistante (TRAP) correspond à l'isoenzyme n° 5 qui provient en partie de l'os étant donné que les ostéoclastes contiennent une enzyme tartrate résistante libérée dans la circulation. La concentration plasmatique de TRAP est augmentée dans plusieurs maladies osseuses caractérisées par une augmentation du remodelage, ainsi qu'après ovariectomie et dans l'ostéoporose vertébrale, mais il n'est pas encore démontré que ce marqueur soit plus sensible que l'excrétion urinaire d'hydroxyproline [18]. Le manque de spécificité de l'activité plasmatique TRAP pour les ostéoclastes, son instabilité au cours de la congélation des échantillons, ainsi que la présence dans le sérum d'inhibiteurs enzymatiques, empêchent actuellement le développement de dosages enzymatiques de la TRAP. Néanmoins, grâce au développement récent de dosages immunologiques utilisant des anticorps reconnaissant spécifiquement l'isoenzyme osseuse de la TRAP, on devrait bientôt disposer d'un marqueur intéressant pour évaluer l'activité des ostéoclastes dans l'ostéoporose.

L'excrétion urinaire des molécules de pontage du collagène (pyridinolines)
et de leurs peptides associés

La pyridinoline (Pyr) et la déoxypyridinoline (D-Pyr), aussi appelées respectivement hydroxylysylpyridinoline et lysylpyridinoline, sont deux molécules de pontage non réductibles du collagène [19]. Elles résultent de modifications post-traductionnelles des résidus lysine et hydroxylysine qui n'intéressent que les molécules de collagène et d'élastine. Elles permettent de lier différentes molécules de collagène entre elles assurant ainsi la stabilité de la matrice extracellulaire. La concentration de Pyr et D-Pyr dans les tissus conjonctifs est faible et est très variable d'un tissu à l'autre. La plus grande quantité de Pyr (exprimée en molécules par molécules de collagène) se trouve dans le cartilage articulaire alors que la D-Pyr est présente en très faible quantité dans ce tissu. Pyr et D-Pyr sont présentes dans le tendon et l'aorte mais sont absentes de la peau, une source très importante de collagène de type I. Comme le tissu osseux est la plus importante source de matrice collagénique et que son remodelage est élevé par rapport à d'autres tissus conjonctifs comme le cartilage, la plus grande partie de Pyr et D-Pyr dans les liquides biologiques provient probablement de la dégradation de l'os. La proportion relative de Pyr et D-Pyr dans la matrice osseuse est variable selon l'espèce. Chez l'homme, le rapport Pyr/D-Pyr osseux est de 3. Pyr et D-Pyr sont libérées dans la circulation au cours de la dégradation de la matrice osseuse par les ostéoclastes. Étant donné que ces deux molécules de pontage résultent de modifications post-traductionnelles des molécules de collagène, elles ne peuvent pas être réutilisées pour la synthèse de nouvelles molécules de collagène. Bien qu'il existe très peu de données dans la littérature, il semble que Pyr et D-Pyr ne subissent pas de métabolisme in vivo, contrairement à l'hydroxyproline. Aussi, la concentration urinaire totale de D-Pyr sur 24 heures reflète directement la quantité de tissus osseux qui est dégradée dans une journée. Dans les urines, Pyr et D-Pyr sont présentes sous forme libre (environ 40 %) et associée à des peptides (60 %) (figure 2). La concentration totale peut être mesurée par fluorimétrie sur un échantillon urinaire hydrolysé après extraction des molécules de pontage sur une colonne de cellulose et purification finale par CLHP [19]. Chez les patients souffrant d'ostéoporose vertébrale, l'excrétion urinaire des molécules de pontage et notamment de D-Pyr est corrélée avec le remodelage osseux évalué par cinétique du calcium et par histomorphométrie osseuse [20], contrairement à l'excrétion urinaire d'hydroxyproline. Après seulement deux jours de traitement de sujets pagétiques par le pamidronate, l'excrétion urinaire de Pyr et de D-Pyr diminue très rapidement, contrairement à la concentration des marqueurs de la formation osseuse qui, elle, ne change pas, démontrant que Pyr et D-Pyr sont spécifiques de la résorption osseuse [21].

Plusieurs dosages immunologiques (tableau 1) utilisant des anticorps dirigés soit contre les formes libres de la pyridinoline [22, 23], soit contre les peptides associés aux molécules de pontage du collagène de type I ont été développés. Pour les formes peptidiques, les anticorps sont dirigés soit contre les N-télopeptides [24] ou les C-télopeptides [25] (figure 2). Ces différents dosages immunologiques reconnaissent donc des formes urinaires ou sériques différentes pour lesquelles l'origine métabolique ainsi que l'excrétion restent encore pour l'essentiel inconnues. Il est probable que ces différents dosages immunologiques apportent des informations cliniques différentes et ils doivent donc être validés dans chaque maladie osseuse. L'excrétion urinaire des formes libres et peptidiques de la pyridinoline est sujette à un rythme nycthéméral marqué. Il existe un pic d'excrétion entre 3 h et 8 h du matin, une diminution moyenne de 30 % entre 8 h et 11 h et un minimum entre 15 h et 19 h. La conséquence pratique de ces variations est que l'heure de prélèvement doit être standardisée (urines de la nuit ou spot urinaire le matin avant 10 h) pour évaluer de façon fiable les modifications intra-individuelles du niveau de résorption osseuse. Par ailleurs, il existe aussi une variation intra-individuelle de jour en jour qui est aussi assez importante de l'ordre de 20 à 30 % [26, 27], mais qui reste néanmoins nettement inférieure à la variabilité inter-individuelle (environ 60 %) et aux modifications induites par les traitements antirésorptifs (de 60 à 90 %). Pour éviter le recueil d'urine peu pratique en routine clinique, supprimer la correction des valeurs de la pyridinoline urinaire par la créatininurie et obtenir des valeurs plus reproductibles de jour en jour chez un même individu, un dosage immunologique des C-télopeptides sériques vient d'être développé [28]. Les premiers résultats obtenus avec ce dosage sont très encourageants avec une reproductibilité intra-individuelle qui pourrait être meilleure que celle des dosages urinaires.

Du fait de leur spécificité osseuse, les pyridinolines et leurs dérivés peptidiques constituent indiscutablement le marqueur le plus sensible de la résorption osseuse. Contrairement à l'hydroxyprolinurie, le dosage des formes libres et peptidiques des pyridinolines n'est pas influencé par la gélatine alimentaire, permettant un dosage fiable sans restriction alimentaire. Ces marqueurs, qui sont pour l'instant dosés manuellement par technique Elisa/RIA, vont très prochainement être disponibles sur automate.

Utilisation des marqueurs biochimiques pour l'évaluation
du risque ostéoporotique

Prédiction de la perte osseuse post-ménopausique

L'ostéoporose est une maladie caractérisée par une masse osseuse abaissée et des détériorations de la micro-architecture de l'os qui sont responsables d'une fragilité osseuse accrue et donc d'un risque augmenté de fracture. Le niveau de masse osseuse (principal déterminant de la solidité osseuse) 10 à 20 ans après la ménopause, c'est-à-dire lorsque les fractures ostéoporotiques surviennent, est fonction à la fois du maximum de masse osseuse atteint en fin de croissance et de la vitesse de perte osseuse post-ménopausique. Il peut être évalué de façon fiable par mesure de la densité minérale osseuse en utilisant l'absorptiométrie à rayons X double énergie (DXA). En revanche, cette technique ne permet pas d'identifier les femmes qui vont perdre très rapidement de l'os et donc qui sont à fort risque fracturaire. Le principal facteur responsable de la vitesse de perte osseuse étant l'augmentation du niveau de remodelage osseux qui survient après la ménopause, il a été suggéré que les marqueurs osseux pourraient prédire la vitesse de perte osseuse et donc être utiles à l'identification des femmes à risque élevé d'ostéoporose.

Plusieurs études transversales ont montré que le remodelage osseux augmente de façon rapide après la ménopause avec une augmentation de 50 à 100 % de la concentration sérique d'ostéocalcine et de phosphatase alcaline osseuse, une augmentation de 50 à 150 % de l'excrétion urinaire de pyridinoline et une augmentation plus faible mais significative de la TRAP plasmatique et de l'hydroxyprolinurie (figure 3). Les marqueurs biochimiques du remodelage osseux sont négativement corrélés avec la masse osseuse, mesurée par DXA, et ces corrélations deviennent de plus en plus significatives lorsque l'âge augmente. Ainsi nous avons montré, dans une importante population de femmes ménopausées depuis plus de 20 ans, que celles qui avaient une masse osseuse abaissée, c'est-à-dire dans le quartile de masse osseuse le plus faible, avaient un niveau de remodelage osseux 25 à 85 % plus important que celles dont la masse osseuse était élevée, c'est-à-dire dans le quartile de masse osseuse le plus haut [29]. Ces données transversales suggèrent qu'un niveau de remodelage osseux élevé, qui se maintient dans une période éloignée de la ménopause, va être associé à une perte osseuse post-ménopausique accélérée et donc à une masse osseuse abaissée chez la femme âgée, alors qu'un niveau de remodelage osseux faible sera associé à une perte osseuse post-ménopausique lente.

Les études longitudinales mettant en corrélation les dosages de marqueurs osseux et la vitesse de perte osseuse évaluée par mesure répétée de densité minérale osseuse ont donné des résultats contradictoires. Il est à noter toutefois que la plupart d'entre elles souffrent de problèmes méthodologiques. En effet, la majorité de ces études sont rétrospectives, d'une durée de seulement 2 ans et sont caractérisées par une erreur importante sur l'estimation de la vitesse de perte osseuse et sur la mesure des marqueurs osseux. Récemment, nous avons montré que les nouveaux marqueurs biochimiques comme l'ostéocalcine, le PINP et les formes peptidiques de la pyridinoline sont corrélés avec la vitesse de perte osseuse évaluée sur 4 ans, dans une population de 305 femmes ménopausées non traitées âgées de 50 à 89 ans. Les femmes dont le niveau de marqueurs était au-dessus de la limite supérieure des taux des femmes non ménopausées avaient une vitesse de perte osseuse 2 à 10 fois plus importante que celles présentant des taux normaux de marqueurs (tableau 2) [30]. Une autre étude réalisée sur une période plus longue a confirmé l'importance de la vitesse de perte osseuse sur le déterminisme de la masse osseuse mesurée à nouveau 12 ans après la ménopause, c'est-à-dire à l'âge où surviennent les fractures [31]. En effet, les femmes dont la vitesse de perte osseuse (évaluée indirectement par les marqueurs biochimiques) était rapide (fast bone losers) avaient perdu 12 ans plus tard 50 % d'os en plus que les femmes avec perte osseuse lente (slow bone losers). Ces résultats, qui doivent être confirmés, suggèrent que le risque d'une masse osseuse abaissée chez les femmes âgées dépend à la fois du « pic » de masse osseuse au moment de la ménopause et de la vitesse de perte osseuse post-ménopausique, très variable d'un individu à l'autre. Une mesure combinée de la masse osseuse par ostéodensitométrie et du remodelage osseux par dosage d'un marqueur de la formation et/ou d'un marqueur de la résorption devrait donc permettre un diagnostic plus efficace du risque ostéoporotique au moment de la ménopause chez les femmes dont la densité osseuse n'est pas franchement abaissée (entre + 1 et ­ 1 écart-type par rapport à la norme ajustée pour l'âge).

Néanmoins, ni la densitométrie osseuse, ni les marqueurs osseux ne sont des critères de décision pour commencer une œstrogénothérapie substitutive qui a démontré son efficacité non seulement dans l'ostéoporose, mais aussi pour réduire les symptômes de la ménopause et pour prévenir les risques cardiovasculaires.

Remodelage osseux et risque de fracture ostéoporotique

Riis et al. [32] ont montré dans une étude prospective sur 15 ans que les femmes présentant dans les trois ans qui suivaient la ménopause une vitesse rapide de perte osseuse (donc un niveau élevé des marqueurs biochimiques du remodelage) avaient deux fois plus de risque de subir une fracture périphérique ou vertébrale que celles dont la vitesse de perte osseuse était normale ou lente. Par ailleurs, les femmes qui, à l'entrée de l'étude, avaient à la fois une masse osseuse abaissée et une vitesse rapide de perte osseuse avaient un risque de fracture de la hanche durant le suivi nettement plus élevé que celles qui avaient uniquement soit une masse osseuse abaissée, soit une perte osseuse accélérée. Des données concordantes ont récemment été obtenues dans une autre étude française sur les facteurs de risque des fractures de la hanche conduite dans une importante population de femmes âgées (étude prospective Epidos). Nous avons montré que, chez les femmes qui subissaient une fracture de la hanche durant les deux années de suivi, l'excrétion urinaire des télopeptides C-terminaux du collagène de type I (CrossLaps™) et de déoxypyridinoline libre (Pyrilink-D™), deux marqueurs de la résorption osseuse mesurés en début d'étude avant la survenue des fractures, était supérieure à celle des sujets témoins non fracturés. Par ailleurs, un taux de ces marqueurs supérieur aux valeurs des femmes normales non ménopausées était associé à un risque accru de fracture de la hanche et cela même après ajustement pour la densité minérale osseuse de la hanche [33] (figure 4). Ces données suggèrent donc que les marqueurs biochimiques pourraient être utiles pour prédire le risque des fractures ostéoporotiques en association avec une mesure de masse osseuse.

Les marqueurs osseux ne peuvent pas remplacer la mesure de densité minérale osseuse pour prédire la survenue des fractures, mais ils apportent une information dynamique complémentaire susceptible d'améliorer l'identification des femmes à très haut risque.

Marqueurs osseux pour le suivi thérapeutique des patients ostéoporotiques

Les thérapies antirésorptives telles que les œstrogènes et les bisphosphonates entraînent une diminution des marqueurs de la résorption et de la formation qui retournent dans les valeurs des femmes non ménopausées après 3 à 6 mois de traitement, la diminution de la résorption osseuse étant plus rapide que celle de la formation. Plusieurs études ont montré que les marqueurs du remodelage osseux pourraient être utilisés pour suivre l'efficacité de ces traitements antirésorptifs sur la densité minérale osseuse. Étant donné la faible reproductibilité des mesures de masse osseuse par absorptiométrie double énergie à rayons X (DXA) relatives aux changements de densité minérale osseuse induites par les traitements, l'évaluation de l'efficacité thérapeutique chez un patient donné nécessite le plus souvent d'attendre deux ans de traitement avant que les modifications de la densité osseuse soient significatives et permettent de conclure à l'efficacité ou à l'inefficacité du traitement administré. En revanche, en mesurant les marqueurs biochimiques au temps 0 et après 3 à 6 mois de traitement, on pourrait obtenir une information rapide sur l'efficacité future du traitement. Ainsi, la diminution des marqueurs après 6 mois de traitement par le bisphosphonate alendronate (Fosamax^®) chez les femmes ostéoporotiques est significativement corrélée avec le gain osseux mesuré par ostéodensitométrie à deux ans [26] (figure 5). La comparaison du niveau des marqueurs avant et après 3 à 6 mois de traitement permet de distinguer les malades efficacement traités de ceux qui ne le sont pas (répondeurs versus non répondeurs) avec un très faible taux de faux positifs et de faux négatifs. Des modèles de prédiction basés non seulement sur le pourcentage de diminution du marqueur après 3 à 6 mois de traitement mais aussi sur sa valeur absolue sont en cours d'étude et devraient permettre une identification fiable et rapide des futurs répondeurs et non-répondeurs.

CONCLUSION

L'ostéocalcine, la phosphatase alcaline osseuse et le PINP pour la formation, le dosage de la pyridinoline urinaire et de ses peptides pour la résorption, représentent indiscutablement les marqueurs les plus intéressants dans l'évaluation des ostéoporoses. Plusieurs études transversales et longitudinales suggèrent qu'une augmentation du remodelage osseux est associée avec une perte osseuse post-ménopausique importante et une masse osseuse abaissée chez la femme âgée conduisant probablement à une augmentation du risque de fracture ostéoporotique. Les marqueurs biochimiques du remodelage osseux pourraient alors être combinés à une mesure de masse osseuse afin d'améliorer l'évaluation du risque ostéoporotique. Étant donné les faibles changements de masse osseuse induits par les thérapies antirésorptives par rapport à la variabilité à long terme des mesures par absorptiométrie double énergie à rayons X, le suivi de l'efficacité thérapeutique par mesure ostéodensitométrique reste difficile. En mesurant de façon répétée au cours du traitement les marqueurs biochimiques du remodelage osseux, on pourra certainement améliorer l'évaluation de l'efficacité thérapeutique et l'observance chez les malades ostéoporotiques.

Article reçu le 31 octobre 1998,accepté le 17 décembre 1998.

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