ARTICLE
Première observation
Monsieur G., aujourd’hui âgé de 70 ans, est adressé
par son médecin traitant en consultation spécialisée
suite à la découverte de perturbations franches de son hémogramme.
Une polyglobulie primitive ou maladie de Vaquez a été diagnostiquée
il y a 23ans, suite à l’apparition de signes fonctionnels
(céphalées fréquentes et prurit généralisé)
et d’une splénomégalie palpable. L’hémogramme
au diagnostic est reporté au tableau
1. Un traitement initial par le busulfan a été instauré
sur une période de 3 ans en cures discontinues, et a permis le
contrôle de la maladie (diminution du volume de la rate et disparition
des signes fonctionnels). Deux poussées ultérieures, espacées
de dix ans, marquées par la réinstallation d’une petite
splénomégalie (débord de 1,5 cm) et d’acouphènes,
ont été contrôlées respectivement par de l’hydroxyurée
seule et par une association hydroxyurée et pipobroman. Ce patient,
sans thérapeutique spécifique depuis 4 ans, revoit son médecin
traitant pour asthénie depuis plusieurs semaines, amaigrissement
(7 kg en 3 mois) et pesanteur de l’hypochondre gauche. L’examen
clinique retrouve une volumineuse splénomégalie (débord
de 6 cm). L’hémogramme réalisé le jour de la
consultation (tableau 1)
met en évidence une anémie (Hb = 9,6 g/dL) normochrome normocytaire,
avec hyperleucocytose et thrombopénie. La formule sanguine montre
une polynucléose neutrophile avec myélémie importante
(18 %), une érythroblastémie, ainsi qu’une blastose
modérée (8 %). Ces derniers (figure
1) sont de taille moyenne, avec un rapport nucléocytoplasmique
élevé, sans signe morphologique de différenciation
; la cytochimie de la myéloperoxydase est négative. L’examen
attentif du frottis sanguin visualise en outre quelques micromégacaryocytes
(figure 1), des anomalies
morphologiques des hématies (anisopoïkilocytose, hématies
en larme) et des macroplaquettes. La ponction médullaire sternale
est irréalisable (aspiration blanche), mais une biopsie ostéo-médullaire
iliaque postérieure est possible : la richesse médullaire
est à peine diminuée et toutes les lignées sont bien
représentées, sans excès de blastes, mais il existe
une myélofibrose réticulinique et collagène diffuse
dans tous les espaces médullaires (fibrose de type mutilante dans
certains espaces). Aucun traitement n’est initialement proposé.
Huit mois plus tard, l’hémogramme reste inchangé et
le patient est en bon état général.
Seconde observation
Monsieur F., aujourd’hui âgé de 51 ans, est hospitalisé
pour altération de l’état général. Il
présente depuis 9 ans une maladie de Vaquez, diagnostiquée
suite à une crise d’angor. L’hémogramme réalisé
à l’époque montrait une élévation franche
de l’hématocrite et de l’hémoglobine, avec des
numérations leucocytaire et plaquettaire subnormales (tableau
1). La détermination de la masse sanguine réalisée
par méthode isotopique permettait le diagnostic, avec un volume
globulaire total de 49 mL/kg (normale pour l’homme : 32-36 mL/kg).
La biopsie ostéomédullaire montrait une moelle osseuse de
richesse légèrement augmentée, sans fibrose réticulinique
ou collagène ni augmentation des lignées granulocytaires
et mégacaryocytaires. L’instauration immédiate de saignées
est prescrite pour faire baisser puis maintenir l’hématocrite
en deçà de 0,45. Cependant l’apparition 6 mois après
le diagnostic de céphalées rebelles et une difficulté
à faire baisser l’hématocrite nécessitent l’ajout
d’un traitement cytoréducteur (pipobroman), et pendant 9 ans
la maladie a été parfaitement stabilisée par l’association
pipobroman + saignées. Il y a 7 mois, l’apparition d’une
neutropénie modérée (1,33 G/L) avec myélémie
(6 %) lors d’un hémogramme de contrôle a motivé
dans un premier temps l’arrêt du pipobroman. Devant la persistance
de la leucopénie, une biopsie ostéo-médullaire a
été réalisée quelques semaines plus tard et
a révélé une hyperplasie myéloïde avec
65 % d’érythroblastes et dysérythropoïèse,
mais sans fibrose. L’hémogramme réalisé lors
de l’hospitalisation (tableau
1) montre une anémie avec leucopénie, une blastose élevée
(30 %) et des hématies en larme (figure
1). Le myélogramme est d’aspiration facile, avec 57 %
de blastes (population homogène de cellules de grande taille, avec
un noyau souvent nettement nucléolé et un cytoplasme abondant,
basophile et dépourvu de granulations ; la cytochimie de la myéloperoxydase
est positive dans 7 % des blastes). L’immunophénotype conforte
le caractère myéloblastique peu différencié
de l’infiltration médullaire (CD33 positif, CD13 négatif,
CD34 positif, CD117 positif ; absence de marqueurs lymphoïdes B,
T ou plaquettaires). Le caryotype est un échec. Le diagnostic de
leucémie aiguë myéloblastique (LAM2 selon la classifi-
cation FAB ou LAM avec maturation selon la classification OMS) est porté.
La mise en place d’une polychimiothérapie se solde par un
échec, et le patient décède 4 semaines après
le diagnostic de la leucémie aiguë.
Le diagnostic de la polyglobulie primitive ou
maladie de Vaquez
C’est une hémopathie maligne clonale qui appartient à
la catégorie des syndromes myéloprolifératifs chroniques,
conséquence de l’atteinte de la cellule souche hématopoïétique
multipotente, avec hyperplasie des trois lignées myéloïdes
prédominant sur la lignée érythroblastique [1-4].
Il en résulte une augmentation du nombre absolu des hématies
(polycythémie), de l’hématocrite et du volume sanguin
total. Son incidence annuelle est de 2 à 2,5 cas / 100 000 habitants,
et serait plus élevée chez les individus d’origine
juive. Le sex ratio varie de 1,2 à 2,2 selon les études.
L’incidence maximale se situe entre 60 et 80 ans, mais un âge
inférieur à 40 ans n’exclut pas le diagnostic (5 %
des patients) [1, 2]. La symptomatologie clinique est en grande partie
liée aux conséquences de la polycythémie : augmentation
du volume globulaire total (VGT) et de la viscosité sanguine. Une
splénomégalie modérée est palpable dans 75
% des cas, parfois associée à une hépatomégalie.
Une érythrose cutanéo-muqueuse est fréquente, prédominant
au niveau de la face et aux extrémités des membres, et donne
un aspect pourpre aux téguments (réseau capillaire distendu).
Une hypertension artérielle (HTA) est habituelle. Les signes fonctionnels
sont dominés par les manifestations neurologiques (céphalées,
vertiges, acouphènes, troubles visuels, syncopes, érythromélalgies).
L’interrogatoire rapporte une fois sur deux un prurit généralisé,
classiquement après exposition à l’eau chaude (prurit
aquagénique) [4]. Dans la plupart des cas l’hémogramme
montre un nombre d’hématies > 6 T/L, un taux d’hémoglobine
entre 18 et 24 g/dL chez l’homme (> 16 g/dL chez la femme) et
un hématocrite ³ 0,55 (0,48 chez la femme). Le signe d’appel
le plus fiable est l’hématocrite [5], car son élévation
accroît la viscosité sanguine de façon exponentielle,
et donc ralentit le flux sanguin cérébral : un hématocrite
³ 0,55 représente un risque d’accident vasculaire cérébral
(même au cours des polyglobulies secondaires) [2]. La morphologie
des hématies est habituellement normale et le nombre des réticulocytes
n’est pas significativement augmenté, sauf en cas d’hémorragie
[1]. Les signes de carence martiale (hypochromie, microcytose) se rencontrent
en cas de saignements répétés ou après traitement
par les saignées [1]. Une polynucléose neutrophile modérée
est habituelle, ne dépassant 15 G/L que dans 15 % des cas. Il n’y
a habituellement ni myélémie, ni érythroblastémie,
ni blastose sanguine [1]. La thrombocytose est fréquente (>
50 % des cas) [4], mais typiquement < 1 000 G/L. Des anomalies de la
fonction et de la morphologie plaquettaires (macroplaquettes, fragments
de mégacaryocytes) peuvent se rencontrer [1]. D’autres signes
biologiques sont parfois retrouvés, liés à l’hyperviscosité
(forte diminution de la VS) ou au syndrome myéloprolifératif
(hyperuricémie). Les temps de coagulation sont faussement élevés,
du fait d’un rapport anticoagulant/volume plasmatique augmenté
: en pratique, le volume de l’anticoagulant doit être proportionnellement
réduit si l’hématocrite est > 0,55. Le diagnostic
de maladie de Vaquez n’est pas toujours aisé : le groupe international
d’étude de la polyglobulie primitive (Polycythemia vera
study group ou PVSG) a défini en 1975 plusieurs critères
pour le diagnostic positif, avec des propositions récentes de modification
de ces critères pour une meilleure adaptabilité (tableau
2). En effet la maladie de Vaquez pose souvent un problème
de diagnostic différentiel avec les polyglobulies secondaires,
et c’est parfois un faisceau d’arguments qui permet le diagnostic,
car il n’existe aucun élément de certitude [1-5]. d
c b a
Le traitement et l’évolution de la maladie de Vaquez La
survie médiane est de l’ordre de 18 mois en l’absence
de traitement, principalement liée aux complications thrombotiques
[6], mais elle est supérieure à 10 ans avec les schémas
thérapeutiques actuels [1]. La nécessité d’un
traitement, à adapter au cas par cas, apparaît donc primordiale.
Les saignées permettent une réduction rapide de l’hématocrite
et donc des symptômes. Elles induisent en outre à long terme
une déplétion en fer qui limite partiellement la prolifération
érythroblastique. La viscosité sanguine est le facteur principal
du risque thrombogène : l’hématocrite en est le meilleur
reflet et donc le meilleur critère de surveillance. L’efficacité
des saignées se jugera sur ce paramètre, qui doit rester
< 0,45 (0,42 chez la femme ; 0,36 chez la femme enceinte) [3, 5]. Les
saignées n’ont pas d’action sur la leucocytose ni la
thrombocytose et peuvent au contraire exacerber de manière réactionnelle
l’hyperplaquettose [2]. Le phosphore radioactif (32P) par voie veineuse
est rapidement absorbé par les tissus à haut potentiel mitotique
et irradie localement le tissu hématopoïétique. Grâce
à une demi-vie de 14,3 jours, il permet une rémission hématologique
pouvant atteindre plusieurs années. Son effet est lent et la baisse
du nombre d’hématies ne s’amorce pas avant 30 à
60 jours, et l’efficacité ne se juge donc qu’à
3 mois. La surveillance étroite de l’hémogramme est
nécessaire pour détecter une éventuelle toxicité
(anémie, leucopénie, thrombopénie). En effet, les
conséquences thérapeutiques sont importantes : un hématocrite
élevé sans leucopénie ni thrombopénie peut
faire discuter une seconde injection, contre-indiquée en cas de
toxicité (effet cumulatif). Une fois le résultat obtenu,
un hémogramme est utile tous les 3 mois. Les chimiothérapies
le plus souvent employées sont l’hydroxyurée et le
pipobroman. Leur délai d’action est rapide (3-5 j) [4], mais
leur efficacité est toujours brève et le traitement doit
être maintenu au long cours. Une surveillance régulière
de l’hémogramme est indispensable (hebdomadaire lors du traitement
d’attaque, puis plus espacée) : elle doit permettre de modifier
à temps les posologies en cas de cytopénie (neutropénie,
thrombopénie, pancytopénie). Le traitement par hydroxyurée
entraîne de façon constante une macrocytose importante (indépendamment
de toute carence en vitamine B12 ou en folates) : ce signe biologique,
qui apparaît dès le 2e mois de traitement, constitue de ce
fait un excellent critère de compliance du patient. Il entraîne
en outre une hypersegmentation des polynucléaires neutrophiles.
La macrocytose est plus inconstante en cas de traitement par le pipobroman.
L’interféron a a récemment été introduit
dans le traitement de la maladie de Vaquez avec thrombocytose : son mécanisme
d’action est mal connu, vraisemblablement lié à un
effet antiprolifératif sur les cellules souches hématopoïétiques.
Une rémission hématologique est obtenue en 3 à 26
semaines [4]. La surveillance biologique se fait par l’hématocrite
(< 0,45 dans 60 % des cas). Des neutropénies ou thrombopénies
peuvent apparaître, mais aucun effet leucémogène n’a
actuellement été rapporté [3, 4]. Dans les premières
années suivant le diagnostic de la maladie de Vaquez, ce sont essentiellement
les complications thrombotiques qu’il faudra appréhender au
mieux, car elles constituent la première cause de mortalité
(1/3 des cas), essentiellement dans les trois premières années
d’évolution [2, 3]. Leur survenue est directement proportionnelle
à l’élévation de l’hématocrite au-delà
de 0,55 par hyperviscosité sanguine, et se manifeste aussi bien
au niveau des artères que des veines (localisations de tous types).
L’hyperplaquettose ne joue qu’un rôle secondaire [4],
à la différence de l’âge [1, 7]. Les décès
par complications hémorragiques sont beaucoup moins fréquents
(2 à 6 %) et sont liés à un trouble fonctionnel plaquettaire
ou à la prise d’aspirine à hautes doses [1]. Ces hémorragies
peuvent survenir en n’importe quel territoire, mais sont fréquemment
digestives (du fait de la plus grande fréquence de l’ulcère
gastroduodénal au cours de la maladie de Vaquez). C’est souvent
après la dixième année que diverses modi- fications
hématologiques vont apparaître. La maladie se stabilise progressivement,
avec diminution ou arrêt des besoins thérapeutiques. La rate
peut augmenter de volume et l’hématocrite diminuer par hémodilution.
Dans une partie des cas la polyglobulie est suivie d’une anémie
avec déformation érythrocytaire (hématies en larme,
anisopoïkilocytose), une hyperleucocytose d’importance variable
et une érythromyélémie modérée. Une
hématopoïèse prend place dans la rate qui peut devenir
monstrueuse. Une thrombopénie ainsi que des blastes circulants
peuvent se rencontrer. La biopsie ostéo-médullaire montrera
l’installation progressive d’une myélofibrose collagène
puis d’une véritable ostéomyélosclérose
avec insuffisance médullaire. La métaplasie myéloïde
avec myélofibrose (MMM) ou splénomégalie myéloïde
chronique est ainsi une complication tardive de la maladie de Vaquez :
elle touche 20 à 30 % des patients suivis pendant plus de 20 ans
[4, 7]. Elle ne représente que 4 % des causes de décès
[1, 7], mais elle accroît le risque de conversion leucémique
[6], et le décès survient en moyenne 2 à 3 ans après
l’apparition de la MMM (souvent sous forme d’une leucémie
aiguë terminale). L’évolution en leucémie aiguë
(LA) constitue une cause importante de mortalité, représentant
entre 15 et 20 % des causes de décès selon les études
[1, 4, 8]. Son incidence varie considérablement en fonction des
traitements. Elle survient chez 1,5 % des patients traités uniquement
par saignées [9], chez 10 à 15 % des patients traités
par le 32P [1] et chez environ 10 % chez des patients traités par
le pipobroman, qui a une action de type alkylant [10]. L’hydroxyurée
a longtemps été considérée comme l’agent
myélosuppresseur le moins leucémogène [6], mais cette
notion est actuellement controversée [6, 10] : le risque de LA
serait de 10 % environ à la 13e année (calcul actuariel),
se rapprochant ainsi de celui du pipobroman [10]. Par ailleurs l’association
de l’hydroxyurée avec un autre traitement myélosuppresseur
(pipobroman ou 32P) semble bien potentialiser l’effet leucémogène
[6-8]. Il s’agit dans une très grande majorité de cas
d’une LA myéloïde, qui se présente le plus souvent
avec une pancytopénie progressive, avec blastose sanguine d’importance
très variable. Parfois il s’agira de la complication d’une
splénomégalie myéloïde. Le pronostic est redoutable
car elle est peu sensible au traitement. Signalons que des lymphomes non
hodgkiniens [10] et des cancers non hématologiques, favorisés
par les traitements myélosuppresseurs au long cours, sont responsables
d’une part non négligeable de décès tardifs
[1]. Les plus fréquents sont gastro-intestinaux et cutanés
[2].
Le point de vue du clinicien
La transformation d’une maladie de Vaquez en myélofi- brose
avec métaplasie myéloïde représente toujours
un événement grave. En pratique, l’allogreffe de cellules
souches hématopoïétiques, lorsqu’elle est possible,
constitue le seul espoir de guérison, car elle est capable à
la fois de faire régresser la myélofibrose et de contrôler
le(s) clone(s) leucémique(s). Elle peut être précédée
d’une tentative d’obtention d’une rémission complète
pour les formes leucémiques. L’approche thérapeutique
dépend de l’âge du patient, du degré de l’hématopoïèse
résiduelle et de l’importance de la splénomégalie.
Le traitement peut être purement symptomatique chez le sujet âgé,
et/ou lorsque les agents cytoréducteurs perdent leur utilité,
la prolifération - notamment blastique - n’étant pas
au premier plan. Ainsi, dans la première observation, l’âge
du malade ne permet pas de retenir l’indication d’une allogreffe
; l’absence de rate douloureuse, de signe d’insuffisance cardiaque,
d’hypertension portale ou encore de thrombopénie menaçante
n’incite pas à envisager une splénectomie, dont la
morbidité voire la mortalité sont très élevées.
La seconde observation illustre la réelle difficulté à
obtenir une rémission complète après un traitement
d’induction classique. Ce fait bien connu rapproche de telles observations
du cadre général des leucémies secondaires. La morbidité
qui accompagne alors une période d’aplasie plus longue que
lors du traitement des LA de novo donc grevée davantage
d’infections sérieuses contre-indique alors souvent la réalisation
d’une allogreffe avec conditionnement classique. La place des greffes
à conditionnement atténué, et plus encore de celles
qui recourent à des donneurs alternatifs (donneurs volontaires
non apparentés, sang de cordon) demeure du domaine de l’investigation.
La prise en charge est alors réduite, comme dans la majorité
des cas, à des mesures palliatives.
Conclusion
L’apparition de blastes sanguins au cours de la maladie de Vaquez
marque donc un tournant de la maladie. La découverte d’une
bi- ou d’une pancytopénie avec blastose sanguine plusieurs
années après le diagnostic de la maladie de Vaquez doit
immédiatement alerter le biologiste. Ce dernier doit évoquer
deux diagnostics : évolution en LA ou myélofibrose avec
métaplasie myéloïde (MMM). L’évolution
vers une MMM peut être suspectée sur plusieurs critères
: présence de dacryocytes (hématies en larme), d’un
excès de granulocytes basophiles, d’une érythromyélémie,
de blastes circulants et d’une splénomégalie devenue
très volumineuse. Cependant un tel aspect du frottis sanguin n’exclut
pas formellement une évolution en LA, car une érythroblastémie
(ou une érythromyélémie) peut se rencontrer dans
les deux complications, et le taux de blastes sanguins n’est pas
toujours majeur dans une LA. Le diagnostic doit donc être confirmé
par un examen de la moelle osseuse : ponction aspiration, voire biopsie
ostéo-médullaire du fait de la myélofibrose. Une
LA se définit par un taux de blastes médullaires supérieur
à 20 % (selon la classification de l’OMS), alors que dans
la MMM, toutes les lignées sont représentées, sans
excès de blastes, avec myélofibrose importante et parfois
ostéomyélosclérose. La myélofibrose n’est
cependant pas totalement spécifique et, si elle est présente
dans plus de 90 % des MMM, elle peut également se rencontrer dans
certains cas de LA ou de myélodysplasies (10 %) [1]. Quel que soit
le diagnostic finalement retenu quand on découvre des blastes dans
le sang d’une maladie de Vaquez " vieillie ", les possibilités
thérapeutiques restent aujourd’hui bien limitées.
Article reçu le 22 avril 2002, accepté le 31 mai 2002
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