Therapeutic drug monitoring: a challenge for biologists

ARTICLE

Le suivi thérapeutique des médicaments est une aide précieuse pour le clinicien : néanmoins cet outil n'est véritablement fiable que si un certain nombre de règles est bien respecté, en particulier dans la phase préanalytique du dosage des médicaments. Pour les années à venir, le développement de nouveaux médicaments, les demandes croissantes de suivi d'études cliniques concentration-effet et l'ouverture prometteuse de la pharmacologie clinique sur la biologie moléculaire sont autant de défis pour les techniciens de laboratoire, les pharmacologues et les biologistes afin d'optimiser la surveillance thérapeutique des médicaments.

Importance de la phase préanalytique

Le prélèvement des échantillons sanguins est la phase cruciale du suivi thérapeutique sur laquelle repose l'interprétation correcte des concentrations sanguines des médicaments. Le moment du prélèvement est fondé sur de nombreux paramètres. Les propriétés pharmacocinétiques du médicament, son temps de demi-vie, sa longueur de phase de résorption et/ou de distribution, sa biodisponibilité, sa voie d'administration (voie orale, intramusculaire, intraveineuse), sa forme galénique et sa fréquence de prise sont autant de facteurs importants. Les raisons cliniques qui motivent la demande [1] constituent un autre facteur : doute sur l'efficacité du traitement, sur la compliance du patient, toxicité, interférences médicamenteuses, changement de forme galénique et/ou de posologie. Le moment du prélèvement doit être rigoureusement respecté pour les aminosides administrés par voie intraveineuse : 30 min avant (vallée) et 30 min après (pic) l'administration. Ce paramètre peut être très variable pour d'autres médicaments (forme orale liquide, solide, à libération rapide ou prolongée). Par exemple, l'évaluation de la dose d'entretien de digoxine par voie orale ou parentérale doit se faire à l'état d'équilibre, après 3 à 5 demi-vies d'élimination, soit au moins 8 h après l'administration. Un prélèvement effectué au mauvais moment va donner une concentration plus élevée ou plus faible que celle attendue et va fausser l'adaptation de la posologie par le clinicien, pouvant entraîner un risque d'inefficacité ou de toxicité. Cela est d'autant plus important pour les médicaments à zone thérapeutique étroite.

Le mode de prélèvement est également important par le type de tube utilisé et par le choix du site de prélèvement : l'utilisation de tubes adéquats [2], verre ou plastique, tube hépariné ou sec, doit être respectée en fonction des recommandations du laboratoire et le prélèvement doit se faire sur le membre opposé au site d'injection d'une perfusion. Le respect de ces points essentiels évite d'avoir à « reprélever » et peut éviter un allongement de l'hospitalisation. Enfin, la transmission au laboratoire d'un certain nombre d'informations essentielles présentes sur la feuille de demande d'examen [3] permet un travail de collaboration étroite entre la clinique et le laboratoire, en particulier lorsque le sujet a des traitements médicamenteux associés, traitements qui peuvent induire des interactions médicamenteuses physiologiques et/ou analytiques [4] qui ne sont pas nécessairement connues des cliniciens. Toute cette préparation préanalytique va permettre un traitement individualisé de chaque demande de dosage de médicament [5] et s'intègre dans un travail de contrôle de qualité pour respecter le Guide de bonne exécution des analyses de biologie médicale [6] que doivent respecter le biologiste et les techniciens de laboratoire.

Suivi thérapeutique dynamique

En général, la mesure de la concentration minimale du médicament est la méthode traditionnelle, simple et pratique de monitorage en routine de nombreux médicaments. D'autres méthodes de monitorage permettent toutefois d'optimiser le suivi thérapeutique des médicaments, en particulier la courbe concentration/temps avec plusieurs ou un nombre limité d'échantillons. Des programmes informatiques de prédiction permettent de calculer pour chaque individu les posologies et les paramètres pharmacocinétiques et de prédire les concentrations de médicaments [7], ils sont très utiles en clinique. Enfin, le monitorage pharmacodynamique, par exemple en ce qui concerne la ciclosporine, in vivo, de marqueurs de l'immunosuppression [8] ou pour les médicaments antirétroviraux comme la charge virale et le taux de CD4 sont en plein développement et sont des compléments précieux à la mesure de la concentration sanguine du médicament.

L'indication par le fabricant d'une fourchette thérapeutique pour un médicament donné résulte des essais cliniques concentration-effets cliniques qui ont précédé la mise sur le marché du médicament et la réception de l'autorisation de mise sur le marché. Cette fourchette est loin de représenter une valeur figée et la collaboration clinicien-biologiste permet de la faire évoluer de manière dynamique. L'expérience clinique a montré au cours des années une démarche rétrospective pour l'établissement de la fenêtre thérapeutique de médicaments comme la phénytoïne, la digoxine ou l'acide valproïque, en comparant les concentrations sanguines de médicaments quand le patient est cliniquement stable et quand il est malade. D'autres approches [9] sont utilisées pour déterminer et affiner la fenêtre thérapeutique. Une démarche prospective de protocoles suivis par plusieurs centres médicaux, sur un nombre statistiquement significatif de sujets, en mesurant les concentrations sanguines et en notant les événements cliniques, est couramment suivie. Une autre approche est représentée par les essais cliniques en double aveugle, randomisés, où les patients sont assignés à une concentration cible pendant une période de temps définie. Les concentrations sanguines (vallée, pic) sont mesurées et la posologie est ajustée pour maintenir la concentration cible. À la fin de l'étude, les événements cliniques dans chaque zone thérapeutique sont dévoilés. Cela permet d'obtenir une bonne information des liens entre les taux thérapeutiques et les phénomènes cliniques. Cette démarche peut procurer une excellente base de référence pour le clinicien, en particulier en ce qui concerne les nouveaux médicaments comme les immunosuppresseurs, les anti-épileptiques et les anticancéreux. Dans de nombreux pays, il existe un organisme de suivi thérapeutique ; en France, il s'agit d'une commission de la Société française de pharmacologie qui se réunit régulièrement pour établir des lignes directrices du suivi thérapeutique des médicaments.

La liste des médicaments dosés est longue et ne saurait être exhaustive ici. L'utilité du suivi thérapeutique est indéniable pour les médicaments à index thérapeutique étroit comme les psychotropes, les anti-épileptiques, certains anti-arythmiques, pour lesquels il est essentiel pour vérifier la compliance du patient ou la toxicité du traitement. En ce qui concerne les psychotropes, la fenêtre thérapeutique a été établie pour certains antidépresseurs, barbituriques, lithium, méprobamate, clozapine, olanzapine, et le monitorage est très important en raison de la grande variabilité génétique dans leur métabolisme [10]. Pour certains médicaments comme les neuroleptiques, la relation concentration sérique-effet thérapeutique est très discutée, mais des essais cliniques ont permis de proposer des valeurs cibles comme pour l'halopéridol [11]. Les anti-épileptiques (carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, acide valproïque), qui ont souvent une fourchette thérapeutique encore plus étroite, sont aussi suivis en routine. L'intérêt du suivi thérapeutique pour les médicaments anti-arythmiques a fait l'objet d'une revue récente [12] où est soulignée la nécessité d'un suivi pour la digoxine, la digitoxine et la perhexilline ainsi que pour les anti-arythmiques comme la quinidine (classe I de la classification de Vaughan-Williams) et l'amiodarone (classe III), qui ont une étroite marge de sécurité et de grandes variations intra et interpatients. Le suivi thérapeutique a aussi un rôle important chez les toxicomanes au moment de l'inclusion et lors de la vérification de leur compliance au traitement de substitution, buprénorphine ou méthadone [13]. Le coût du traitement de substitution et du suivi dans cette population nécessite des prélèvements adéquats et des tests fiables et rapides. Le monitorage des concentrations d'antibiotiques (vallée et pic) est une pratique commune en milieu hospitalier et le devient aussi en ambulatoire [14] tant pour les aminoglycosides (tobramycine) que pour les antibiotiques glycopeptidiques (vancomycine).

Lors d'intoxications médicamenteuses, l'importance du monitorage est réduite et représente un plus à l'interrogatoire et à l'examen clinique. Toutefois, il prend toute son importance quand le patient est asymptomatique avec des concentrations sanguines à la limite de la toxicité [15] ou quand les signes cliniques sont tardifs comme lors d'une intoxication au paracétamol.

Le développement constant de nouveaux médicaments renforce le rôle prépondérant de la surveillance thérapeutique dynamisée par la mise au point de méthodes de dosage validées en chromatographie liquide haute performance (CLHP) et spectrométrie de masse, l'amélioration de leur performance, l'introduction de nouvelles technologies et la synthèse de nouveaux réactifs [16].

Défis pour les biologistes

Le perfectionnement du suivi thérapeutique passe par l'individualisation du traitement avec une chimiothérapie guidée par les concentrations sanguines des médicaments, tant pour les immunosuppresseurs et le succès de la greffe, que pour les médicaments anticancéreux et la chance de rémission [17]. Des études prospectives dans ces domaines vont permettre d'obtenir des valeurs prédictives de l'efficacité du traitement et s'appliquent aussi à d'autres médicaments comme les antirétroviraux ou les nouveaux anticonvulsivants (lomotrigine, gabapentin, topiramate). Les perspectives de l'immunosuppression médicamenteuse utilisée depuis 20 ans (ciclosporine, azathioprine, corticoïdes) sont en pleine évolution avec l'arrivée de nouvelles molécules (tacrolimus, sirolimus, mycophénolate mofétyl, dacliximab, rapamycine...) et leur utilisation, non seulement en transplantation d'organes ou greffe de moelle osseuse, mais aussi pour certaines maladies auto-immunes [18]. Le suivi thérapeutique des immunosuppresseurs est essentiel car leur pharmacocinétique est très variable, avec un facteur de variabilité interpatient de 10 dans une étude avec le mycophénolate mofétyl [19], essentiel en période de post-greffe d'organe quand le risque de rejet est le plus élevé. Aussi le suivi thérapeutique est-il un garde-fou pour permettre une immunosuppression adéquate en évitant la zone de toxicité. Au-delà du rôle de contrôle, le suivi thérapeutique est essentiel dans le devenir clinique du patient, le rejet ou non après transplantation étant fortement dépendant de la prise d'immunosuppresseurs [20, 21], d'autant plus que ces médicaments sont fréquemment donnés en association. Le prescripteur fait face à un obstacle de taille, la variabilité individuelle vis-à-vis des médicaments qui n'est en général pas connue avant de commencer le traitement et peut en gêner l'instauration adéquate. Ce handicap va pouvoir être contourné dans les années à venir grâce à la pharmacogénétique. Cette variabilité individuelle peut en effet être due à un changement au niveau d'un gène qui modifie l'efficacité des enzymes qui transforment les médicaments et la pharmacogénétique va permettre de déterminer le génotype du patient et d'identifier les mutations sur ces enzymes par biologie moléculaire. La connaissance sur le polymorphisme génétique du métabolisme de certains médicaments depuis les années 1950, comme la primaquine, l'isoniazide, la débrisoquine, s'étend aujourd'hui à un nombre considérable de médicaments, mais l'identification des différents allèles est encore à faire. Cela est certainement le défi le plus stimulant pour les biologistes. Encore une fois, la collaboration du clinicien et du biologiste peut permettre, par une prévision du métabolisme du médicament, avant sa prescription, une meilleure pharmacovigilance, une réduction des échecs thérapeutiques et des intoxications médicamenteuses et une meilleure gestion du coût financier des thérapeutiques [22].

Des efforts sont faits pour faciliter et optimiser le suivi thérapeutique tant du côté du laboratoire que du côté clinique. Un allégement du nombre de prélèvements (vallée et pic) en ce qui concerne les antibiotiques est discuté et certains auteurs estiment que les mesures de la seule concentration minimale de vancomycine (vallée) est suffisante chez des patients ayant une fonction rénale normale [23]. De même la recherche s'oriente vers le développement de nouvelles méthodes analytiques avantageuses pour le patient à partir d'autres prélèvements que le sang, en particulier avec la salive pour la gentamicine administrée une fois par jour [24] ou les anti-épileptiques [25], afin de permettre une approche moins invasive surtout chez les enfants, avec toutefois des difficultés quant à l'obtention d'un échantillon de qualité. Le suivi thérapeutique n'est pas facile et présente quelques points faibles qui mériteront d'être améliorés. Les concentrations thérapeutiques recommandées des médicaments peuvent être très différentes selon les laboratoires, comme l'a montré une étude effectuée en Grande-Bretagne. Les résultats d'un programme de contrôle de qualité a montré que la gamme de concentrations-cibles était très large pour certaines molécules comme la digoxine et le lithium [26]. De plus, différentes méthodes de monitorage sont utilisées et une étude a montré, de manière inquiétante, qu'elles diffèrent beaucoup dans leurs recommandations de posologie au clinicien [27]. Un autre point concerne l'absence de valeurs thérapeutiques cibles et toxiques pour le sujet de plus de 65 ans. Cela résulte du manque d'études chez le sujet âgé sain, mais aussi chez le sujet âgé et très âgé qui est souvent polymédiqué. Les changements physiologiques, les modifications pharmacodynamiques et pharmacocinétiques liés à l'âge sont des facteurs qui modifient de façon substantielle le métabolisme de nombreux médicaments et leur élimination chez le sujet âgé [28]. Enfin, un autre facteur, dont il est très peu tenu compte dans la détermination optimale de la concentration sanguine des médicaments, est représenté par les changements chronobiologiques de l'action et du métabolisme des médicaments. Le devenir du médicament est en effet fortement dépendant, pour beaucoup de molécules, du moment de sa prise [29]. Dans tous ces différents axes, le biologiste a un rôle primordial d'information et de recherche à effectuer.

CONCLUSION

REFERENCES

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