ARTICLE
Ce tableau d'acidose lactique sévère avec atteinte musculaire
chez une patiente traitée par analogues nucléosidiques fait
évoquer en premier lieu une cytopathie mitochondriale, et la patiente
est transférée en soins intensifs.
On note dans ses antécédents la découverte de l'infection
par le VIH en novembre 1997 avec un taux de CD4 initial à 173/mm3
et une charge virale à 48 862 copies/ml (stade A3). La patiente
est traitée par AZT + 3TC et Bactrim Forte® en prophylaxie
primaire de pneumocystose et toxoplasmose. La charge virale devient indétectable
(< 500 copies/ml) jusqu'en février 1999. En mars 1999, on découvre
une tuberculose pulmonaire à Mycobacterium tuberculosis
traitée par Rifater® et Myambutol®.
La NFS montre des leucocytes à 7,2 G/l (N = 4-10) avec 2,6 G/l
polynucléaires neutrophiles (N = 2-7,5). Les CD4 sont à
275/mm3, la charge virale à 1 496 copies/ml. En juin
1999, le traitement antirétroviral est changé entièrement
pour D4T + ddI + névirapine à la suite d'une augmentation
de la charge virale et d'une baisse des CD4. La charge virale redevient
indétectable (< 50 copies/ml) jusqu'en décembre 1999
où elle remonte à 7 800 copies/ml avec un taux de CD4 à
375/mm3 malgré une bonne observance, mais la patiente
a présenté début novembre une colique néphrétique
droite. La lithiase pyélo-urétérale est opérée
début décembre avec des suites opératoires simples.
À son entrée en réanimation,
sa numération montre : leucocytes 8,7 g/l, hémoglobine 12
g/dl, VGM 97 fl, plaquettes 253 g/l. L'observation à J2 d'une hyperleucocytose
à 17,3 G/l avec monocytose à 3,1 G/l (N = 0,2-1) et vacuolisation
inhabituelle des éléments (polynucléaires et monocytes
surtout) (figure 1) et
l'apparition d'une thrombopénie à 119 G/l nous conduit à
pratiquer un myélogramme. Les frottis sont riches. On note une
vacuolisation des myéloblastes et des promyélocytes (figure
2). La lignée érythroblastique est hyperplasique,
avec une dysérythropoïèse marquée : macrocytose,
cytoplasme des érythroblastes acidophiles inhomogène, et
surtout vacuolisation des proérythroblastes et des érythroblastes
basophiles (figure 3).
Ce phénomène de vacuolisation, qui touche principalement
les stades les plus immatures des lignées granuleuse et érythroblastique,
concerne également certains éléments appartenant
à d'autres lignées ou d'autres stades, comme les polynucléaires
basophiles (figure 4).
La coloration de Perls met en évidence la présence de 12
% de sidéroblastes en couronne (figure
5).
Dès son admission en réanimation, la patiente est ventilée
et mise sous sédatif, une perfusion de bicarbonate de sodium est
instaurée, ainsi qu'une hémofiltration et un traitement
comportant riboflavine, ubiquinone, et lévocarnitine. Une anémie
s'installe (hémoglobine à 7,4 g/dl), l'hyperleucocytose
se maintient, une érythromyélémie apparaît,
la thrombopénie se majore (29 g/l). L'acidose lactique s'aggrave
(lactates à 39 mmol/l), l'évolution se fait vers une défaillance
multiviscérale avec insuffisance rénale aiguë, et la
patiente décède à J11.
Le point de vue du biologiste
Quelques dizaines d'observations d'acidose lactique sévère
avec atteinte pluriviscérale ont été rapportées
chez des patients infectés par le VIH traités par inhibiteurs
nucléosidiques de la transcriptase inverse (INRT) [1]. Le tableau
est dominé par une stéatose hépatique, une atteinte
musculaire et hématologique, consécutives à une toxicité
mitochondriale. La microscopie électronique permet de mettre en
évidence les anomalies ultrastructurales des mitochondries [2].
L'accumulation d'acide lactique est due à un défaut de
son métabolisme hépatique par dysfonctionnement de la chaîne
respiratoire cellulaire induit par les inhibiteurs nucléosidiques
de la transcriptase inverse virale qui inhibent l'ADN polymérase
gamma mitochondriale [2]. Il y a blocage de la transformation de lactate
en pyruvate du fait de l'altération des fonctions oxydatives des
mitochondries.
Un phénomène de vacuolisation des éléments
médullaires est décrit au cours de nombreuses maladies constitutionnelles
qui sont dues à des mutations ou des délétions de
l'ADN mitochondrial. Il pourrait correspondre à la dégénérescence
des mitochondries atteintes qui se videraient de leur contenu [3]. Les
principales maladies constitutionnelles sont :
- le syndrome de Pearson, première atteinte hématologique
rapportée à ce type de maladie. Il associe une insuffisance
pancréatique exocrine et une anémie sidéroblastique
avec vacuolisation des précurseurs médullaires érythroblastiques
et myéloïdes. Au niveau des érythroblastes, le dysfonctionnement
de la chaîne respiratoire mitochondriale est responsable d'une accumulation
de fer ferrique, mis en évidence par la coloration de Perls [3],
- les mêmes anomalies hématologiques peuvent s'observer
dans le syndrome de Kearns-Sayre associant ophtalmoplégie, rétinite
pigmentaire et syndrome cérébelleux, et dans des syndromes
non définis.
Toutes ces pathologies liées à des anomalies mitochondriales
ont en commun une vacuolisation des précurseurs médullaires
et une acidose métabolique.
Les anomalies hématologiques observées chez cette patiente
présentant une cytopathie mitochondriale liée aux INRT correspondent
tout à fait à ce qui est décrit dans les pathologies
constitutionnelles type syndrome de Pearson. Le myélogramme peut
ainsi apporter un argument diagnostique positif en faveur de l'hypothèse
de cytopathie mitochondriale chez un patient sous INRT présentant
une acidose lactique.
Le point de vue du clinicien
Le diagnostic retenu est celui de cytopathie mitochondriale secondaire
au traitement par INRT. Le rôle des INRT est évoqué
d'emblée en l'absence d'autre cause d'acidose : diabète,
hypoxie, état de choc, insuffisance cardiaque bas débit
ou haut débit, comme dans le béri-béri, toxiques,
sepsis, insuffisance hépatique sévère, anomalies
métaboliques congénitales... [1].
La patiente présente un tableau clinique évocateur d'acidose
lactique, associant douleurs abdominales, troubles digestifs (nausées,
vomissements, diarrhée), dyspnée avec polypnée, état
d'agitation et asthénie. Ce tableau est en général
d'apparition brutale, mais il peut exister dans les jours ou semaines
précédant un état d'asthénie avec des signes
digestifs à type de nausées, des myalgies, une sensation
de malaise, tableau cependant peu spécifique.
L'intervalle libre entre le début du traitement par INRT et l'apparition
de signes cliniques (variable de quelques semaines à plusieurs
années) peut s'expliquer par la nécessité d'une accumulation
d'une quantité d'ADN mitochondrial tronqué au-delà
d'un certain seuil pour pouvoir observer une expression clinique de ces
anomalies.
L'incidence de ce syndrome est mal connue et probablement largement
sous-estimée. Il n'existe pas de circonstances favorisantes évidentes
mais certains auteurs ont rapporté que l'existence d'une surcharge
pondérale initiale, d'une hépatopathie sous-jacente ou d'un
alcoolisme chronique pourrait augmenter ce risque. Il semble plus fréquent
chez la femme. Le taux de CD4 et la charge virale ne semblent pas influer
sur l'apparition de cette toxicité. Cette complication a été
décrite avec les différents INRT utilisés chez les
patients infectés par le VIH. On discute le caractère favorisant
d'une association de plusieurs molécules.
Les examens complémentaires retrouvent
une acidose lactique avec baisse du pH artériel, des bicarbonates
plasmatiques, de la PaCO2, et hyperlactacidémie. Il
existe fréquemment des anomalies hépatiques et pancréatiques
associées (explorées par les dosages d'amylase et de lipase).
Lorsqu'une biopsie hépatique est possible, on retrouve des lésions
de stéatose massive à prédominance macrovacuolaire.
La biopsie musculaire est également contributive.
L'évolution est fatale dans 50 à 70 % des cas à
ce stade, en quelques jours, avec défaillance respiratoire, défaillance
hémodynamique, atteinte neurologique, hépatique ou rénale.
La prise en charge thérapeutique en réanimation repose
sur l'arrêt des antirétroviraux, la correction des défaillances
respiratoire et hémodynamique, l'hémodialyse. Certaines
équipes ont proposé l'utilisation de protocoles thérapeutiques
par L carnitine, riboflavine. Les résultats cliniques ne sont pas
évalués pour l'instant.
Si le diagnostic d'acidose lactique est évoqué d'emblée
devant un tel tableau chez un patient traité par INRT, il est plus
difficile à mettre en évidence lorsqu'un patient ne se plaint
que de banales nausées, myalgies ou asthénie évoluant
depuis plusieurs semaines. Dans quelle mesure des dosages prospectifs
des lactates, du pyruvate et du rapport lactate/pyruvate permettent-ils
de prévoir une évolution vers un syndrome aigu ? Une augmentation
des lactates sériques et du pyruvate avec élévation
du rapport doit entraîner l'arrêt systématique des
antirétroviraux chez un patient présentant des signes à
l'interrogatoire et à l'examen clinique. La normalisation biologique
est progressive, de même que la régression des symptômes.
Les études en cours permettront de préciser l'intérêt
de dosages systématiques des lactates et du pyruvate chez les patients
traités par INRT, et l'attitude à adopter dans le cas de
résultats anormaux chez un patient ne présentant aucun signe
: faut-il arrêter le traitement ? D'un point de vue pratique, les
modalités rigoureuses de prélèvement et le coût
de ces analyses doivent être pris en considération.
REFERENCES
1. Mégarbane B, Brivet F, Guérin JM, Baud FJ. Acidose
lactique et défaillance multi-viscérale secondaire aux thérapeutiques
antirétrovirales chez les patients infectés par le VIH.
Presse Méd 1999 ; 28 : 18-25.
2. Charton-Bain MC, Flamant M, Aubertin JM, et al. Acidose
lactique et altérations mitochondriales hépatiques au cours
d'un traitement par zidovudine. Gastroentérol Clin Biol
1997 ; 21 : 979-81.
3. Tchernia G, Breton-Gorius J, Bader-Meunier B, Miélot
F, Rötig A. Cytopathies mitochondriales et anémies sidéroblastiques.
Hématologie 1997 ; 3 : 25-32.
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