ARTICLE
Les anomalies de fermeture du tube neural sont des défauts congénitaux
de la formation du système nerveux central survenant pendant les
28 premiers jours de la vie intra-utérine, responsables de spina
bifida et, dans la forme la plus grave, d'anencéphalie. Leur incidence
en France est voisine de 1 cas pour 1 000 naissances, semblable à
celle décrite aux États-Unis et au Japon, avec une fréquence
plus élevée dans certaines régions comme la Bretagne
(5 cas pour 1 000). La majorité des cas est sporadique ; cependant,
les femmes qui ont déjà eu un enfant atteint de spina bifida
ont un risque multiplié par dix ou vingt lors d'une grossesse suivante
[1]. Dès 1965, le déficit en acide folique est envisagé
comme facteur de risque de spina bifida [2]. Plus récemment, une
augmentation modérée d'homocystéine plasmatique a
été observée chez les mères dont l'enfant
est affecté de spina bifida [3], de même qu'une diminution
en vitamine B12 [4]. Ces observations suggèrent un ralentissement
de la reméthylation de l'homocystéine en méthionine
dans des grossesses de cas de spina bifida, dont les causes nutritionnelles
peuvent être amplifiées par l'existence des mutations portant
sur les systèmes enzymatiques assurant la transsulfuration ou la
reméthylation.
Le déficit en folate
L'hypothèse qu'un déficit en folate pouvait entraîner
des embryopathies, tel que le spina bifida, a été étayée
par l'observation de la réduction du risque d'avoir un enfant atteint
de spina bifida quand les mères recevaient de l'acide folique au
moment de la conception. Le protocole international multicentrique, British
Medical Research Council Vitamin Study portait sur 1 817 femmes à
risque (ayant porté un fœtus avec une anomalie du tube neural).
Ces femmes recevaient, soit de l'acide folique (4 mg), soit d'autres vitamines
dont la vitamine B6 (1 mg), soit les deux, soit un placebo. Dans le groupe
ayant reçu de l'acide folique, l'effet protecteur fut de 72 % [5].
Cet effet protecteur fut confirmé par les résultats d'un
programme du planning familial hongrois, obtenus chez 2 104 femmes (le
plus souvent primipares) qui recevaient 0,8 mg quotidiens d'acide folique
avec d'autres vitamines dont les vitamines B6 (2,6 mg) et B12 (4 mug)
avant la conception [6].
Cependant, les dosages de folate et de vitamine B12 chez les mères
d'enfants atteints de spina bifida ont donné des résultats
surprenants. Bien qu'inférieurs à ceux des mères
d'enfants normaux, ils demeurent dans l'intervalle des valeurs normales
[3, 7] avec une homocystéinémie en moyenne plus élevée.
Ces études soulignent que, chez les femmes porteuses de fœtus
atteints de spina bifida, le problème est plus complexe qu'un simple
déficit en folate. L'effet protecteur de l'acide folique pourrait
être la correction de besoins accrus par prédisposition génétique.
En effet, le 5-méthyltétrahydrofolate est plus lentement
incorporé dans l'ADN des trophoblastes en cas de spina bifida [8].
Une anomalie des gènes des récepteurs (folate binding
protein) membranaires du folate oxydé, responsable d'un défaut
de pénétration cellulaire, n'a pas été trouvée
[9]. En revanche, récemment, il a été signalé
que le reduced folate carrier (RFC), à affinité pour
le folate réduit (forme active), présentait un polymorphisme
G80A qui, en association avec la mutation C677T homozygote ou hétérozygote
du gène de la méthylène tétrahydrofolate réductase,
diminue les folates érythrocytaires. L'homocystéine est
augmentée quand l'association comporte la mutation G80A homozygote
[10], mais une relation avec le risque de spina bifida n'est pas encore
connue
Le déficit en vitamine B12
La diminution de la vitamine B12 sérique est associée
à un risque accru de spina bifida [4]. Une diminution de sa concentration
dans le liquide amniotique de mères d'enfants atteints de spina
bifida a été observée [11, 12], et il existe une
relation entre acide méthylmalonique sérique et risque de
spina bifida [13].
L'hyperhomocystéinémie
L'hyperhomocystéinémie est certes un marqueur sensible
de la diminution du folate [14] ; elle est également observée
dans les déficits en cobalamine (vitamine B12) et en vitamine B6
[15], mais des causes génétiques en sont également
responsables.
* Gènes de la méthylène
tétrahydrofolate réductase et de la cystathionine beta-synthase
Les résultats d'une étude portant sur une cohorte de 216
cas de spina bifida ont montré que, non seulement la mutation C677T
du gène de la méthylène tétrahydrofolate réductase
est un facteur de risque (25,9 % des 216 cas sont homozygotes pour la
mutation, fréquence plus élevée que celle de 15,8
% trouvée chez les 552 témoins), mais que ce risque est
fortement accru par sa coexistence avec une autre mutation à l'état
hétérozygote : la mutation 844ins48 sur le gène de
la cystathionine beta-synthase, qui, isolée, n'a pas de conséquence
pathologique [16].
* Gène de la méthionine synthase
Quelques mutations sur le gène de la méthionine synthase
ont été décrites dont une est présente à
l'état hétérozygote chez 15 % des témoins,
la mutation A2756G [17]. Cette mutation ne semble pas entraîner
d'hyperhomocystéinémie et ne serait pas un facteur de risque,
tout au moins de maladies cardio-vasculaires [18]. Cependant, une étude
rapporte que la mutation homozygote est associée à une hyperhomocystéinémie
modérée, principalement si la vitamine B6 est diminuée
(ce qui est paradoxal, car la méthionine synthase est B12-dépendante)
[19].
* Gène de la méthylène tétrahydro-folate
déshydrogénase
Des mutations ponctuelles ont été décrites sur
le gène méthylène tétrahydrofolate déshydrogénase
: G931A, G1958A et G2011A. Cependant, elles apparaissent comme des polymorphismes
bénins qui n'entraînent pas d'hyperhomocystéinémie
et qui ne semblent pas accroître le risque de spina bifida [20,
21]. En revanche, la mutation G878A a été détectée
chez un patient avec une forme familiale de spina bifida, alors qu'elle
n'a pas été retrouvée chez 300 témoins [21].
* Gène de la méthionine synthase
réductase
La méthionine synthase réductase est l'enzyme qui active
la méthionine synthase. Un polymorphisme a été mis
en évidence : A66G, dont la fréquence allélique est
élevée : 0,51. Ce polymorphisme augmente le risque de spina
bifida quand la valeur sérique de la vitamine B12 est abaissée
[22]
Prévention des anomalies de fermeture
du tube neural
À la suite des études épidémiologiques qui
ont montré qu'un supplément en acide folique réduit
le nombre de naissances d'enfants avec un spina bifida, un programme de
supplémentation des céréales en acide folique (140
mug par 100 g de produits céréaliers) a été
instauré aux États-Unis en janvier 1998. Ce supplément
pourrait cependant être insuffisant dans les cas avec hyperhomocystéinémie
importante [23]. En effet, après une supplémentation des
céréales en acide folique, environ 10 % des sujets de la
cohorte Framingham Heart Study présentaient encore une hyperhomocystéinémie
[24]. Ces sujets ont probablement une susceptibilité génétique
qui accroît les besoins en folate [7, 25] ou en d'autres vitamines.
Le cas de la mutation C677T sur le gène de la méthylène
tétrahydrofolate réductase illustre l'effet interactif des
facteurs génétiques et des facteurs nutritionnels [26, 27].
Actuellement, cette mutation est la seule cause génétique
reconnue d'hyperhomocystéinémie modérée et
de spina bifida. En cas d'homozygotie, une folatémie située
dans la partie inférieure de l'intervalle des valeurs normales
est insuffisante pour normaliser l'homocystéinémie. La présence
d'autres polymorphismes pourrait, dans un environnement particulier comme
la carence en vitamine B12 ou en vitamine B6, devenir des facteurs de
risque de spina bifida.
Remerciements.
À D. Grisoni et L. Duhaut pour leur aide à la préparation
de cet article, et à J.-L. Dhondt pour ses conseils rédactionnels.
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