ARTICLE
Éditorial
La maladie d'Alzheimer représente un problème majeur de
santé publique de par sa prévalence importante dans la population
âgée, de par la sévérité de son tableau
clinique, de par l'absence de son traitement curatif. Cette affection
neuro-dégénérative se caractérise par la présence
de substance beta-amyloïde au sein des plaques séniles et
par la dégénérescence neurofibrillaire de certaines
populations neuronales.
La maladie d'Alzheimer a un déterminisme très hétérogène.
Dans les cas les plus rares, à début précoce et à
transmission autosomique dominante, trois gènes ont été
impliqués (mais l'existence d'autre(s) loci est vraisemblable)
: un gène localisé sur le chromosome 21 codant pour la protéine
précurseur du peptide beta, amyloïde (Abeta), un gène
localisé sur le chromosome 14 codant pour la préséniline
1 et un gène situé sur le chromosome 1 codant pour la préséniline
2. Il a été démontré récemment que
ces deux protéines étaient fréquemment mutées
et que leur rôle serait d'intervenir dans la maturation et/ou le
transfert intracellulaire d'une variété du peptide Abeta.
Cependant, de telles données ne sont intéressantes que dans
un petit nombre de cas. Il convient de plus de déterminer un éventuel
facteur de risque impliqué dans la survenue des formes les plus
fréquentes, c'est-à-dire sporadiques tardives.
Dès 1987 était décrite une possible association
entre la maladie d'Alzheimer et un allèle du gène Apo CII
situé sur le chromosome 19 [1]. Une telle association est trouvée
quelques années plus tard au niveau du locus Apo E [2]. L'apolipoprotéine
E (Apo E) est une protéine impliquée dans le transport de
lipides, et notamment de constituants indispensables à la membrane
cellulaire. Dans la population, il y a trois variants du gène Apo
E (situé sur le chromosome 19), dénommés allèles
epsilon2, epsilon3 et epsilon4. Ces variants correspondent à des
substitutions de deux acides aminés. La fréquence de l'allèle
epsilon3 est estimée à 80 % dans la population blanche,
celle de l'allèle epsilon4 à 15 % et celle de l'allèle
epsilon2 à 5 %.
Or de nombreuses études ont confirmé l'observation initiale
de Roses et al. [3] décrivant la fréquence élevée
du génotype epsilon4 chez les patients atteints de maladie d'Alzheimer
et l'association du génotype epsilon2 à une réduction
du risque [4]. Cependant, il faut remarquer que la présence d'epsilon4
n'est ni indispensable, ni suffisante pour entraîner la maladie
d'Alzheimer.
Comment expliquer le rôle de l'isoforme epsilon4 ? Rappelons tout
d'abord que l'Apo E est retrouvée dans le liquide céphalorachidien
et est synthétisée dans le cerveau par les cellules gliales.
D'une manière générale les neurones cholinergiques
sont dépendants, pour la réparation de leurs membranes,
de l'apport de phospholipides et d'acides gras véhiculés
par l'Apo E. Surtout l'Apo E a été détectée
au niveau des plaques séniles. Elle forme des complexes avec le
peptide Abeta et l'Apo E4 serait plus affine que E3 ou E2 pour le peptide
Abeta et le rendrait insoluble, facilitant son agrégation au sein
des plaques séniles [5]. L'Apo E se lierait aussi avec les protéines
Tau qui interviennent dans la stabilité du cytosquelette. L'hypothèse
a été avancée que la liaison Apo E3-protéine
Tau inhiberait la phosphorylation de cette dernière l'empêchant
de participer à la dégénérescence neurofibrillaire
[6]. Il faut enfin rappeler que l'Apo E4 est un facteur de risque cardiovasculaire
et que certaines démences séniles associent lésions
ischémiques, plaques séniles et dégénérescence
neurofibrillaire. Une étude épidémiologique récente
vient de montrer l'association entre athérosclérose et démence,
dont la maladie d'Alzheimer, cette association étant d'autant plus
marquée chez les patients porteurs d'un allèle epsilon4
[7].
Récemment, une analyse du taux d'expression du gène Apo
E en fonction de l'allèle epsilon2, epsilon3 ou epsilon4 a montré
que l'expression de epsilon4 était élevée chez les
sujets atteints de maladie d'Alzheimer et que le contrôle de l'expression
du gène Apo E serait un facteur de susceptibilité génétique
s'ajoutant au variant allélique [8].
Aussi, compte tenu de nos connaissances actuelles, les constatations
suivantes [9, 10] peuvent être faites :
- La détermination du génotype epsilon4 ne peut être
considérée comme ayant valeur de test diagnostique. En effet,
des sujets homozygotes epsilon4 n'évolueront pas vers la symptomatologie
de la maladie d'Alzheimer. Il ne peut au mieux que s'agir d'un test supplémentaire
en se rappelant que Apo epsilon4 associé à une démence
n'impose pas le diagnostic de maladie d'Alzheimer, et que l'absence d'Apo
epsilon4 ne peut faire éliminer ce diagnostic.
- L'utilité du génotypage de l'Apo E en tant que risque
prédictif chez des sujets asymptomatiques n'est pas démontrée
et cet examen n'est donc pas recommandé. Une étude plus
extensive et plus longitudinale est encore nécessaire, tenant compte,
entre autres, de l'âge, du sexe, de l'histoire familiale et d'éventuels
traumatismes crâniens.
- En revanche, le génotypage est utile dans le cadre de la recherche
des mécanismes à la base de l'association Apo E et maladie
d'Alzheimer pour comprendre les interactions, les fonctions propres à
l'Apo E et son rôle dans la constitution des plaques séniles
et des anomalies neurofibrillaires.
En conclusion, des millions de personnes risquant de développer
une maladie d'Alzheimer, la possibilité d'identifier les sujets
à risque a des implications éthiques et sociales considérables
et la maladie d'Alzheimer sera dans ce domaine un modèle pour d'autres
maladies à susceptibilité génétique complexe.
REFERENCES
1. Schellenberg GC, Deeb SS, Boehnke M, et al. Association
of an apolipoprotein CII allele with familial dementia of the Alzheimer
type. J Neurogenetics 1987 ; 4 : 97-108.
2. Saunders AM, Strittmatter WJ, Schmechel W, et al. Association
of apolipoprotein allele E4 with late-onset Alzheimer's disease. Neurology
1993 ; 43 : 1467-72.
3. Strittmater WJ, Roses AD. Apolipoprotein E and Alzheimer disease.
National Institute on Aging. Scientific seminar, 7 november 1993b, Washington,
USA.
4. Corder EH, Saunders AM, Risch NJ, et al. Protective
effect of apolipoprotein E type 2 allele for late onset Alzheimer disease.
Nature Genet 1994 ; 7 : 180-4.
5. Strittmatter WJ, Saunders AM, Schmechel D, et al. Apolipoprotein
E : high avidity binding to beta-amyloid and increased frequency of type
4 allele in late-onset familial Alzheimer disease. Proc Natl Acad Sci
(USA) 1993 ; 90 : 1977-81.
6. Strittmater WJ, Saunders AM, Goedert M, et al. Isoform
specific interactions of apolipoprotein E with microtubule associated
protein tau : implications for Alzheimer disease. Proc Natl Acad Sci
USA 1994 ; 91 : 1183-6.
7. Hofman A, Ott A, Breteler MMM, et al. Atherosclerosis,
apolipoprotein E, and prevalence of dementia and Alzheimer's disease in
the Rotterdam study. Lancet 1997 ; 349 : 151-4.
8. Lambert JC, Pérez-Tur J, Dupire M, et al. Human
Molecular Genetics 1997 ; 12 : 2151-4.
9. Consensus Statement : National Institute on Aging Alzheimer's
Association Working Group. Apolipoprotein E genotyping in Alzheimer's
disease. Lancet 1996 ; 347 : 1091-5.
10. Campion D, Brice A, Hannequin D, et al. Les facteurs
génétiques dans l'étiologie de la maladie d'Alzheimer.
médecine/sciences 1996 ; 12 : 723-31.
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