ARTICLE
La ménopause est une étape physiologique de la vie des
femmes. Elle est l'objet d'un regain d'intérêt pour trois
raisons principales. Les raisons démographiques sont liées
à l'allongement de l'espérance de vie moyenne des femmes.
Le nombre de femmes ménopausées en France est actuellement
de l'ordre de 10 millions. La demande de confort de vie est de plus en
plus pressante et incite à la médicalisation de la ménopause.
Les raisons médicales sont liées à la pathologie
particulière associée au tarissement des sécrétions
ovariennes qui s'installe progressivement pendant la période périménopausique.
Enfin, les raisons épidémiologiques ont mis en évidence
les grands fléaux de la période ménopausique : cancer
(sein et utérus), ostéoporose, maladies cardiovasculaires.
Pour toutes ces raisons, les études fondamentales sur la ménopause
se multiplient dans le monde entier, l'industrie pharmaceutique investit
dans la mise au point de traitements substitutifs et les congrès
médicaux et internationaux sur ce sujet sont de plus en plus fréquents
et fréquentés. La biologie est de plus en plus sollicitée
pour explorer les étapes de la ménopause [1].
Quelle est la place des examens biologiques dans le bilan et le suivi
de la ménopause en pratique quotidienne ? Que l'on opte ou non
pour le traitement hormonal substitutif, la surveillance de la femme après
50 ans prendra une orientation particulière du fait essentiellement
de l'installation de la carence estrogénique et de ses conséquences
générales et métaboliques. Si un interrogatoire et
un examen clinique de qualité restent les préalables indispensables
à une prise en charge personnalisée de chaque patiente,
des examens complémentaires sont souvent nécessaires, voire
indispensables.
La biologie et le diagnostic
de ménopause
Dans la plupart des cas, le diagnostic de ménopause
est cliniquement évident et ne nécessite pas d'exploration
hormonale
La définition classique de la ménopause est clinique :
c'est une aménorrhée de plus de un an chez une femme âgée
d'environ 50 ans. En pratique, d'autres arguments permettent d'affirmer
la ménopause et il n'est plus possible actuellement d'imposer à
une femme un délai de un an avant de la traiter, a fortiori
si son aménorrhée s'accompagne de troubles fonctionnels
gênants.
À l'heure actuelle, les femmes sont le plus souvent prises en
charge dès la périménopause. Elles consultent pour
des troubles des règles (cycles irréguliers, ménorragies
et/ou métrorragies) et des signes d'insuffisance lutéale
(exagération d'un syndrome prémenstruel, mastodynies, troubles
de l'humeur). Apparaissent souvent ensuite des périodes de plus
en plus fréquentes et longues de spanioménorrhée
avec des signes de carence estrogénique comme ceux que l'on rencontre
en postménopause (bouffées de chaleur, tendance dépressive,
sécheresse vaginale).
Sur le plan hormonal, la périménopause se caractérise
par une instabilité des sécrétions ovariennes et
hypophysaires. Des périodes d'arrêt plus ou moins complet
des sécrétions ovariennes alternent avec des cycles normaux
et avec des périodes d'hyperestrogénie. Le taux des gonadostimulines
peut s'élever transitoirement, puis se normaliser. Un bilan hormonal,
réalisé dans une phase de carence estrogénique, peut
montrer des taux d'estradiol et de FSH typiques d'une ménopause
confirmée et amener à débuter trop précocement
un traitement hormonal substitutif. L'instauration du traitement hormonal
substitutif, si elle coïncide avec la reprise de cycles ovariens
normaux, sera mal tolérée par surdosage en estrogènes
et risque de compromettre la bonne observance thérapeutique ultérieure.
Il faut donc, en périménopause, s'appuyer sur la clinique,
relativiser les résultats des bilans hormonaux et, s'ils sont nécessaires,
éventuellement les répéter [2].
Les troubles de la périménopause sont généralement
amendés par un traitement progestatif. L'installation d'une carence
estrogénique et donc de la ménopause sera marquée
par une aménorrhée à l'arrêt de la progestérone.
Il est classique d'attendre que le test aux progestatifs soit négatif
3 mois consécutifs pour poser le diagnostic de ménopause.
Les dosages hormonaux peuvent être utiles
au diagnostic de ménopause dans certains cas particuliers
Chez la femme hystérectomisée, si apparaissent des troubles
fonctionnels ou en cas de doute d'une carence estrogénique définitive
à partir de 50 ans, un dosage de FSH et d'estradiol permet de faire
le point sur le statut hormonal.
Chez la femme sous contraception orale, les signes de ménopause
étant masqués par la prise d'estroprogestatifs, un dosage
de FSH et d'estradiol à la fin de la période d'arrêt
entre deux plaquettes oriente le diagnostic : le taux de FSH est déjà
élevé et celui d'estradiol reste en principe effondré
si la ménopause est installée. Mais une reviviscence ovarienne
peut toujours être redoutée lors de l'instauration du traitement
hormonal substitutif.
Chez une femme de moins de 45 ans en aménorrhée avec troubles
vasomoteurs, un diagnostic de ménopause précoce peut être
confirmé par un taux élevé de FSH et un taux effondré
d'estradiol. Un dosage de prolactine sera systématiquement associé
pour éliminer une éventuelle hyperprolactinémie avec
ou sans adénome hypophysaire. Le diagnostic de ménopause
précoce peut ne pas être définitif, puisque nous connaissons
tous des cas de reviviscence ovarienne après l'instauration d'un
traitement hormonal substitutif.
La biologie avant la
mise en route du traitement hormonal substitutif
Le traitement hormonal de la ménopause est « substitutif
» : il rétablit autant que possible un niveau hormonal semblable
à celui que produisaient les sécrétions ovariennes.
Il existe une différence fondamentale entre les estrogènes
naturels, utilisés en hormonothérapie substitutive, et les
estrogènes de synthèse utilisés en contraception
orale.
L'éthinyl-estradiol est une molécule d'estradiol porteuse
d'un radical éthinyl fixé sur le carbone 17. Cette alkylation
permet à la molécule de résister à la dégradation
hépatique et donc d'assurer une contraception par freinage hypophyso-ovarien.
Elle est parallèlement responsable de l'impact métabolique
délétère de l'éthinyl-estradiol contenu dans
les pilules contraceptives. Les estrogènes prescrits à la
ménopause n'ont pas à assurer ce rôle contraceptif
; les molécules utilisées se calquent sur le 17beta-estradiol
sécrété par l'ovaire. Dénués d'effets
métaboliques défavorables s'ils ne sont pas administrés
à doses supra-physiologiques, ils corrigeront au contraire toutes
les perturbations provoquées par la carence estrogénique.
À ce niveau, interviendront cependant des différences liées
à la voie d'administration de l'estradiol, la voie orale entraînant
des taux plasmatiques hormonaux plus rapidement élevés,
avec un pic initial, par rapport à la voie cutanée.
Bilan lipidique et glucidique
Si le bilan lipidique est un examen utile chez la femme en période
d'activité génitale, il prend une valeur toute particulière
chez la femme ménopausée, qu'elle soit ou non soumise à
un traitement hormonal substitutif.
La femme, relativement épargnée par les maladies cardiovasculaires
par rapport à l'homme jusqu'à 50 ans, voit son profil lipidique
se modifier sous l'effet de la carence estrogénique avec élévation
du cholestérol total, diminution de la fraction HDL du cholestérol,
élévation des triglycérides. La prise en charge de
la ménopause représente une bonne opportunité de
pratiquer un bilan lipidique à la recherche d'une hypercholestérolémie
et/ou d'une hypertriglycéridémie et de préciser le
type de dyslipémie en cas d'anomalie.
La constatation d'une augmentation du LDL-cholestérol ne constitue
pas une contre-indication à la prescription d'estrogènes
naturels, bien au contraire, puisqu'ils induisent une baisse significative
du LDL-cholestérol, de l'apolipoprotéine B, de la Lp(a)
et une augmentation du HDL-cholestérol, effet non contrecarré
par l'association aux progestatifs utilisés en France [3]. La constatation
d'une hypertriglycéridémie ne représente pas non
plus une contre-indication au traitement hormonal substitutif (sauf pour
des taux très élevés qui demandent à être
au préalable normalisés), mais incite à prescrire
une spécialité administrée par voie cutanée,
puisque la voie orale accentue l'hypertriglycéridémie [4].
Le bilan des autres facteurs de risque vasculaire (antécédents,
poids, activité physique, tabagisme, tension artérielle)
inclura la recherche d'un diabète. Il aura pour but d'orienter
le choix de la voie d'administration des estrogènes, la voie cutanée
étant celle qu'il convient d'utiliser chez les femmes à
risque [5, 6].
Le bilan d'hémostase
La ménopause non traitée est associée à
une tendance à la hausse des taux de fibrinogène, de facteur
VII ainsi que d'inhibiteur de l'activateur du plasminogène type
1.
L'estrogénothérapie substitutive est encore à l'heure
actuelle contre-indiquée chez la femme à risque thromboembolique
veineux. Un interrogatoire bien conduit doit permettre de limiter les
explorations de l'hémostase aux femmes ayant un antécédent
de thrombose veineuse profonde, si possible documenté, ainsi qu'aux
femmes ayant dans leurs antécédents familiaux des thromboses
veineuses survenues à un jeune âge. Ce bilan associera à
l'hémogramme un dosage de l'antithrombine III, de la protéine
C, de la protéine S, ainsi que la recherche de la résistance
à la protéine C activée, pour le diagnostic de déficits
congénitaux en inhibiteurs de la coagulation et éventuellement
TP, TCA et recherche d'anticorps antiphospholipides pour la détection
d'un anticorps circulant.
Les estrogènes naturels induisent une élévation
des facteurs VII (activité coagulante et fraction antigénique)
et des fragments de la thrombine. Ces modifications s'avèrent plus
marquées avec les estrogènes per os que par voie
cutanée, la voie orale induisant également une diminution
de l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène, du complexe thrombine-antithrombine
et de l'antithrombine III [7].
Le bilan thyroïdien
L'insuffisance thyroïdienne est une pathologie fréquemment
observée à la ménopause. En effet, son sex-ratio
est de cinq femmes pour un homme et l'âge de prédilection
se situe vers la quarantaine, voire la cinquantaine. L'hypothyroïdie
est souvent méconnue à cette période car la symptomatologie
peut rester extrêmement frustre et certains signes peuvent être
attribués à tort à la ménopause par la femme
elle-même et aussi par son médecin. L'insuffisance thyroïdienne
et la carence estrogénique connaissent de nombreux symptômes
communs autant cliniques que biologiques (hypercholestérolémie
par exemple). Le moindre doute impose le dosage de la TSH complété,
en cas d'anomalie, du dosage des hormones périphériques
et, dans le cadre du bilan étiologique, du dosage des anticorps
anti-thyroglobuline et antiperoxydase [8]. La découverte d'une
hypothyroïdie ne modifie pas la conduite du traitement hormonal substitutif
de la ménopause.
Les marqueurs biochimiques du remodelage osseux
Chez certaines patientes, il peut être utile d'identifier au moment
de la ménopause le risque d'ostéoporose et de dépister
plus particulièrement celles présentant une perte osseuse
accélérée : chez les femmes ne supportant que de
faibles posologies d'estrogènes, peu motivées, demandeuses
d'une interruption thérapeutique ou chez lesquelles une estrogénothérapie
est contre-indiquée [9].
La résorption osseuse peut être appréciée
indirectement par le rapport de l'excrétion urinaire du calcium
et de l'hydroxyproline sur la créatinine, mesurée sur des
urines de 2 heures recueillies le matin chez un sujet à jeun depuis
12 heures (index de Nordin), ainsi que par la désoxypyridinoline
urinaire et le dosage plasmatique des phosphatases acides tartrate résistantes.
La formation osseuse peut être appréciée par le
dosage de l'activité phosphatase alcaline du plasma et le dosage
de l'ostéocalcine.
En dehors de l'index de Nordin, dont une valeur supérieure à
0,20 indique un remodelage osseux élevé [10], le coût
de cette approche biochimique de la perte osseuse n'en permet pas une
utilisation courante par les gynécologues. Elle reste réservée
aux patientes à risque confiées à nos confrères
rhumatologues.
La
biologie et la surveillance du traitement hormonal substitutif
L'estradiolémie devrait être un moyen utile en clinique
pour adapter le traitement estrogénique et s'assurer d'une bonne
substitution hormonale.
L'estradiolémie dépend du mode
d'administration
Si, chez la femme en période d'activité génitale,
le taux d'estradiol est relativement stable au cours du nycthémère,
sous traitement estrogénique, il est très variable selon
la voie de prescription. La pharmacocinétique de l'estradiol micronisé
administré par voie orale montre une extrême variabilité
des taux d'estradiol plasmatique, expliquée par le métabolisme
hépatique et la biodisponibilité extrêmement faible
de l'estradiol donné par voie orale [11].
Le taux d'absorption de l'estradiol administré sous forme de
gel dépend de la quantité appliquée et de la surface
d'application. Il existe donc de grandes disparités des taux plasmatiques
obtenus d'un sujet à l'autre et dans le temps. L'estradiolémie
atteindrait un « état relativement stable » lorsque le
traitement est instauré depuis plusieurs jours [12]. Pour Schenkel
et al. [13], après 5 jours de traitement à la dose
de 1,5 mg/j, la concentration en estradiol est de 40 à 50 µg/l
(147 à 184 nmol/l) avec des extrêmes de 20 à 150 µg/l
(73 à 551 nmol/l).
La libération de l'estradiol par les systèmes transdermiques
à réservoir ou matriciel est relativement stable durant
toute la durée de l'application. L'estradiol libéré
respectivement aux doses de 0,025, 0,05 et 0,1 mg par jour donne des concentrations
plasmatiques avec un taux d'équilibre moyen respectivement à
25, 40 et 75 µg/l (92, 147 et 275 nmol/l) [14].
Malgré un index de fluctuation plus faible pour les systèmes
transdermiques comparés au gel et aux formes orales, un dosage
plasmatique isolé d'estradiol n'est pas un bon reflet du taux hormonal
circulant moyen [15].
Il semble, par ailleurs, que les résultats des dosages d'estradiol
plasmatique soient peu comparables d'une méthode et/ou d'un laboratoire
d'analyse à l'autre [15, 16].
L'estradiolémie ne paraît pas être
le meilleur critère d'efficacité thérapeutique
Les études concernant la prévention de l'ostéoporose
ont fixé à 60 µg/l (220 nmol/l) le taux plasmatique
minimal d'estradiol nécessaire pour éviter la perte osseuse.
En pratique clinique, on constate qu'individuellement le taux d'estradiol
ne peut être corrélé à la perte ou au gain
osseux. Des patientes recevant des doses très faibles d'estradiol
voient leur capital osseux s'améliorer tandis que 10 à 15
% de non répondeuses au traitement continueront à perdre
de l'os, malgré la certitude de la bonne adaptation des doses.
Enfin, il nous faut tenir compte de la tolérance individuelle.
Si l'on cherche à obtenir un taux circulant d'estradiol, optimal
en théorie, ce sera pour certaines patientes au prix de seins tendus,
de règles abondantes et d'un inconfort qui, à terme, les
incitera à interrompre définitivement cette estrogénothérapie
avant tout préventive. Le confort clinique apporté par le
traitement et l'examen clinique attentif sont a priori des critères
d'efficacité suffisants.
Pour toutes ces raisons, il apparaît donc inutile, en pratique
courante, de doser l'estradiolémie pour la surveillance d'un traitement
substitutif. Si ce dosage peut s'avérer utile, chez les femmes
à risque, pour s'assurer de l'absence de surdosage, il sera effectué
après plusieurs jours de traitement, 12 h après l'application
du gel et 48 h après le changement du patch.
CONCLUSION
Les dosages hormonaux apparaissent de peu d'utilité dans le diagnostic
de la ménopause et l'appréciation de la tolérance
du traitement hormonal substitutif. Les bilans biologiques sont, en revanche,
nécessaires pour dépister les perturbations fréquemment
associées aux bouleversements hormonaux de la périménopause
et de la ménopause confirmée. Ils contribuent, avec la clinique,
à cerner le profil métabolique des femmes. Le bilan glucidolipidique,
en particulier, permet d'éliminer tout trouble métabolique
qui, constaté lors du bilan initial ou lors du suivi, impose le
respect de règles thérapeutiques : recours à l'administration
par voie extradigestive de l'estradiol, utilisation de molécules
progestatives dénuées d'effets métaboliques délétères
[17].
En pratique, qu'on lui prescrive ou non un traitement hormonal substitutif,
toute femme devrait, après 50 ans, bénéficier d'un
bilan biologique régulier, au même titre que l'on conseille
à intervalle régulier une mammographie et un frottis de
dépistage.
Article reçu le 6 octobre 1997, accepté le 19 décembre
1997
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