Some proposals drawn from results from quality assessment schemes in clinical chemistry

ARTICLE

Nous nous proposons dans ces quelques lignes d'examiner l'évolution de la qualité des résultats produits par les laboratoires d'analyse de biologie médicale (LABM) à travers les informations fournies par différents contrôles de qualité et d'en tirer quelques enseignements.

Les données des contrôles de qualité interne (CQI) montrent une amélioration progressive de la reproductibilité intersérielle au cours des vingt dernières années (tableau 1).

L'origine de cette évolution est sans doute multiple : la meilleure stabilité des étalons, des produits de contrôle et surtout des réactifs a participé à l'amélioration des résultats. De même, la généralisation de l'emploi d'automates, accompagnée d'une maintenance efficace a été une autre cause de progrès. L'assurance qualité exigée par le GBEA a officialisé et conforté cette démarche. C'est donc avec un certain optimisme que de nombreux biologistes considèrent leur production en biochimie clinique. Pour évaluer la validité de cette opinion, il est possible de s'appuyer sur des critères plus objectifs comme ceux présentés dans le document publié par Vassault et al. [1]. La qualité concernée ici, exprimée par le coefficient de variation dans les CQI, est la reproductibilité intersérielle. Le tableau 1 montre que le niveau de performance 2001 du LABM pris ici à titre d'exemple est satisfaisant pour les dix paramètres choisis selon les critères proposés par la SFBC [1] et presque totalement (sauf pour le sodium plasmatique) en prenant en compte la variabilité intra-individuelle selon Frazer [2]. Cet auteur a suggéré que le niveau maximum de reproductibilité intersérielle acceptable ne serait pas dicté par les avis des experts dans les domaines analytiques ou cliniques, avis qui sont pour lui trop subjectifs. Son principe de base est que la variabilité analytique reste suffisamment faible par rapport à la variabilité biologique. Or la reproductibilité inter-sérielle est essentielle pour le suivi biologique. On peut donc dire que le défaut de reproductibilité intersérielle doit rester suffisamment faible par rapport à la variabilité biologique intra-individuelle. Pour cela, Frazer considère que le coefficient de variation analytique (CV_a) doit rester inférieur à la moitié du coefficient de variation biologique intra-individuel (CV_b). Des données présentant la variabilité intra- et interindividuelle sont aujourd'hui disponibles sous la forme de banques de données pour plus de 100 analytes sanguins ou urinaires [3, 4]. En prenant l'exemple de la créatinine plasmatique pour laquelle un CV_b de 4,3 % est admis [4], on peut calculer l'erreur totale (CVtotal) en fonction de CV_a. Frazer a aussi proposé d'intégrer un facteur multiplicatif pour calculer une « différence significative » (2,77 x CVtotal). Cette différence représente la valeur à partir de laquelle on pourra affirmer avec une probabilité de 95 % que deux résultats successifs obtenus chez le même patient par le même LABM sont différents (cf. annexe pour quelques détails). La figure 1 décrit la relation entre la reproductibilité intersérielle observée dans un LABM et les deux paramètres dérivés proposés par Frazer,
à savoir la variabilité totale :



et la différence significative, exprimée en %. On voit que ces deux paramètres augmentent rapidement avec l'imprécision, mais aussi qu'il n'est plus très intéressant de faire des progrès en termes de précision en dessous d'un certain CV_a (dans cet exemple en dessous de 2 %). À partir des données du tableau 1 (CV_a = 1,8 %) et de l'équation utilisée par Frazer, on obtient une différence critique de 12,9 % pour la créatinine plasmatique. Cela signifie que l'on pourra affirmer que 100 et 112,9 µmol/L sont des valeurs différentes avec une probabilité d'au moins 95 %.

Parallèlement, les données des enquêtes externes de qualité (EEQ nationales, régionales) montrent qu'au cours des deux dernières décennies la cohérence interlaboratoire en biochimie clinique ne s'est pas toujours (ou trop peu souvent) améliorée. Le tableau 2 a été constitué à partir des données relatives aux dix mêmes analytes que dans le tableau 1 et provenant d'enquêtes réalisées au niveau national (CQN). Nous avons pris en compte les CV tronqués pour des concentrations se rapprochant des valeurs usuelles. Le tableau est alors moins réjouissant puisque pour cinq des dix paramètres retenus (glucose, urée, triglycérides, calcium, ASAT), on ne décèle pas d'évolution favorable. De plus, pour la moitié des analytes (créatinine, triglycérides, sodium, calcium total, ASAT) le niveau de qualité souhaité [erreur totale acceptable = erreur de précision + erreur de justesse] définie à partir de la variabilité biologique interindividuelle n'est pas atteint [3, 4]. La cause est apparemment un défaut de justesse, si nous généralisons à l'ensemble des LABM la constatation faite dans le laboratoire (tableau 1), c'est-à-dire si nous admettons que la reproductibilité intersérielle des LABM est acceptable. La réalité des données présentées dans le tableau 2 peut être discutée, car il n'est pas sûr que les produits de contrôle reflètent parfaitement les spécimens provenant de patients (manque possible de commutabilité). Rappelons aussi que la cohérence interlaboratoire évaluée par un coefficient de variation indique une proportion de LABM présentant un niveau de performance donné. Par exemple, un CV interlaboratoire égal au CV d'erreur totale acceptable pour un analyte signifie que 68 % des LABM participant à une enquête présentent un niveau de cohérence satisfaisant si la répartition est gaussienne. C'est à peu près ce que l'on constatait pour les triglycérides en 1997 en rappelant que la troncature des résultats (telle que celle utilisée par l'Agence du médicament) aboutit à éliminer ceux fortement discordants (quelques %).

Que faire face à cette situation ?

Remarquons tout d'abord que lorsque la reproductibilité intersérielle est satisfaisante, il n'est pas très efficace de s'acharner à vouloir faire des progrès dans ce domaine. En revanche, il nous semble nécessaire de mieux valider et utiliser les données des CQI et des EEQ de manière à mieux maîtriser la justesse. Par ailleurs, si la reproductibilité intersérielle est essentielle pour le suivi des patients grâce à des déterminations réalisées dans le même LABM, la justesse est nécessaire pour interpréter des résultats de LABM en termes diagnostiques à partir d'observations épidémiologiques ou réalisées par d'autres LABM. Pour évaluer et améliorer la justesse, quelques souhaits peuvent être adressés soit aux producteurs de matériaux de contrôle, soit aux utilisateurs, c'est-à-dire aux biologistes des LABM.

Parmi les demandes présentées aux fabricants de matériaux de contrôle certaines nous paraissent fondamentales :

1) la stabilité des matériaux utilisés pour les contrôles : cette qualité est importante pour les CQI comme pour les EEQ. Pour ces dernières il est très utile, sans doute nécessaire, de réutiliser certains matériaux de contrôle dans deux ou plusieurs enquêtes différentes de manière à définir l'évolution de la qualité dans un LABM ou un groupe de LABM. Nous aurions donc besoin d'augmenter la stabilité des matériaux de contrôle ;

2) l'identité de la matrice pour des produits de contrôle utilisés dans la même enquête. Cela représente un impératif pour confectionner un diagramme de Youden pour les comptes rendus d'EEQ. L'identité de la matrice permettrait d'améliorer la qualité des informations fournies par les EEQ en évitant des erreurs d'interprétation ;

3) l'identité du mode de production des lots : la solution semble passer par un engagement auprès des organisateurs d'EEQ que le mode de production des lots restera identique ou qu'une information leur sera donnée s'il est modifié ; cela servira à sélectionner plus objectivement les matériaux de contrôle pour des périodes ultérieures en tenant compte des résultats précédents, notamment en termes de cohérence interlaboratoire ;

4) l'identité entre différents lots de la source des analytes ajoutés à la matrice. Cela est nécessaire pour les protéines et notamment les enzymes qui peuvent exister sous des isoformes différentes.

Le respect de ces quatre conditions permettra aux biologistes de considérer les informations des EEQ comme des alarmes et de suivre l'évolution de la qualité de leur production, le résultat d'une action corrective qu'ils auront entreprise à la suite d'une alarme. Notons que les conditions 2, 3 et 4 ne sont à notre connaissance pas encore remplies.

Une autre qualité, la commutabilité des matériaux de contrôle avec les spécimens provenant de patients est très importante et insuffisamment évaluée. La commutabilité d'un matériau est son aptitude à réagir de manière identique aux spécimens provenant de patients lorsque les conditions de mesure sont modifiées, par exemple lorsque des méthodes de mesure différentes sont employées. Autrement dit, nous pouvons espérer que l'utilisation de matériaux commutables permette de définir plus exactement la qualité réelle des résultats d'analyses d'un groupe de LABM. Nous proposons de faire tester la commutabilité des matériaux par un organisme indépendant avant leur utilisation dans les EEQ. Des assurances données par les fabricants pour les conditions 1, 2, 3 et 4 permettraient de limiter la fréquence des études de commutabilité.

Nous proposons aussi de redonner aux sociétés savantes leur responsabilité dans les avis scientifiques à formuler dans le domaine de l'assurance qualité. Cela dépasse le cadre classique de la standardisation pour aller vers celui de la traçabilité et de la transférabilité des résultats (voir GBEA). Rappelons ici qu'une « exigence essentielle » de traçabilité a été formulée par l'Union européenne pour les calibrateurs et les solutions de contrôle chaque fois que celle-ci peut être mise en œuvre [5].

Par ailleurs, les biologistes doivent réaliser les analyses concernant leurs contrôles dans les mêmes conditions que celles retenues pour les spécimens provenant de patients pour utiliser au mieux leurs résultats de CQI ou d'EEQ. La seconde approche consiste à concentrer nos efforts sur les phases pré- et postanalytique. Il s'agit notamment d'éviter la confusion entre les résultats des deux échantillons de contrôle présentés lors d'une EEQ, confusion qui peut être due à des erreurs d'identification d'échantillons ou de transcription de résultats, des erreurs dans l'utilisation des unités ou de non actualisation du codage des méthodes employées. La phase préanalytique est aussi concernée par la reconstitution des échantillons de contrôle. L'exactitude du volume de reconstitution des matériaux de contrôle, l'agitation, le mode et la durée de la conservation sont des étapes particulières au contrôle de qualité qu'il importe de maîtriser aussi parfaitement que possible.

Si, comme nous le croyons, les problèmes de reproductibilité sont le plus souvent réglés, comment améliorer la justesse des mesures ? Il faut d'abord que la traçabilité des calibrateurs aux matériaux de référence produits et acceptés au niveau international soit assurée. La démarche exemplaire réalisée par les fabricants d'appareils et de réactifs avec le CRM 470 pour un grand nombre de protéines du sérum est une démonstration de la faisabilité de cette approche [6]. Par ailleurs, l'opération de calibrage est réalisée moins fréquemment que dans le passé dans les LABM à la suite des progrès dans la stabilisation des réactifs. Le calibrage est toutefois fondamental pour améliorer la justesse et doit être réalisé avec soin. Pour ceci, remarquons simplement qu'il est préférable d'effectuer des mesures répétées pour calibrer un système analytique. Ce mode opératoire est d'ailleurs proposé sur plusieurs systèmes analytiques. Il s'agit donc de le généraliser ou de privilégier les automates permettant de réaliser cette approche.

En conclusion, reproductibilité et justesse représentent deux qualités indépendantes. Le temps de la justesse nous paraît arrivé pour des raisons réglementaires et d'efficacité de la production des LABM, et donc pour une amélioration de la qualité.

Références

1. Vassault A, Grafmeyer D, de Graeve JR, Beaudonnet A, Bienvenu J. Analyses de biologie médicale : spécifications et normes d'acceptabilité à l'usage de la validation de techniques. Ann Biol Clin 1999 ; 57 : 685-95.

2. Frazer CG. Analytical goals are applicable to all. JIFCC 1990 ; 2 : 84-6.

3. Ricos C, Cava F, Garcia-Lario JV, et al. Current databases on biologic variation: pros, cons, and progress. Scand J Clin Lab Invest 1999 ; 59 : 491-500.

4. Sebastian-Gambaro MA, Liron-Hernandez FJ, Fuentes-Arderiu X. Intra- and interindividual biological variability data bank. Eur J Clin Chem Biochem 1997 ; 35 : 845-52.

5. Directive du Parlement européen et du Conseil européen du 27 octobre 1998 relative aux dispositifs de diagnostic in vitro 98/79/EC.

6. Bienvenu J, Doche C, Later R, et al. Améliorations apportées par le matériau de référence CRM 470 dans la standardisation du dosage des protéines sériques : données à partir du Contrôle de qualité national. Ann Biol Clin 1997 ; 55 : 37-40.