Myelodysplastic syndromes

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Les syndromes myélodysplasiques sont un groupe hétérogène de désordres hématologiques d'origine clonale, développés à partir d'une cellule souche multipotente myéloïde. Ils se caractérisent par une hématopoïèse inefficace et dysplasique due à la prolifération d'un clone médullaire anormal. Les syndromes myélodysplasiques, dont il existe cinq entités parmi lesquelles les « anémies réfractaires », ont en commun une ou plusieurs cytopénies périphériques, une dysplasie des cellules sanguines périphériques et/ou médullaires d'une ou plusieurs lignées et un risque de transformation en leucémie aiguë myéloblastique (LAM). Les syndromes myélodysplasiques, affections préleucémiques, qu'ils soient d'origine idiopathique ou secondaire à une chimiothérapie, doivent être distingués des dysmyélopoïèses d'origine toxique ou iatrogène, non cancéreuses et réversibles à l'arrêt de l'agent causal. Le diagnostic d'un syndrome myélodysplasique est principalement cytologique et repose sur la reconnaissance d'anomalies quantitatives et qualitatives des cellules du sang et de la moelle. Dans environ un tiers des cas, notamment pour les cytopénies réfractaires simples, les simples critères cytologiques ne suffisent pas et c'est souvent avec 6 à 12 mois de recul que le diagnostic peut être confirmé.

Les syndromes myélodysplasiques affectent le plus souvent des sujets de plus de 60 ans, mais ils peuvent toucher également une population plus jeune, notamment après exposition à des substances toxiques ou à des radiations ionisantes. Les syndromes myélodysplasiques de l'enfant constituent une entité particulière.

Ces dernières années, les études cytogénétiques et moléculaires ont permis de préciser les connaissances sur les syndromes myélodysplasiques. Des protocoles thérapeutiques récents rigoureusement menés ont permis de progresser dans le traitement et la prise en charge des patients atteints de syndrome myélodysplasique.

Classification des syndromes myélodysplasiques

La classification FAB (French-American-British), datant de 1982 et révisée en 1985, est celle actuellement utilisée ; elle repose sur des critères cytologiques [1]. Cinq entités ont été individualisées (tableau 1) : l'anémie réfractaire (AR), l'anémie réfractaire sidéroblastique (ARS ou ARSI), l'anémie réfractaire avec excès de blastes (AREB), l'AREB en transformation (AREBt) et la leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC). Trois critères sont pris en compte :

­ le pourcentage de blastes dans le sang périphérique et dans la moelle,

­ le pourcentage de sidéroblastes en couronne dans la moelle mis en évidence par la coloration de Perls,

­ le nombre absolu de monocytes dans le sang.

La classification FAB n'individualise pas les syndromes myélodysplasiques avec moelle pauvre (10-15 % des syndromes myélodysplasiques) ou myélofibrose (15-20 % des syndromes myélodysplasiques) [2-4].

Une nouvelle classification émanant de l'OMS est aujourd'hui proposée [5]. Dans les syndromes myélodysplasiques sont individualisés :

­ l'anémie réfractaire avec ou sans sidéroblastes en couronne avec myélodysplasie de la lignée rouge uniquement,

­ la cytopénie réfractaire avec myélodysplasie d'au moins deux lignées (rouge, granuleuse ou mégacaryocytaire),

­ l'anémie réfractaire avec excès de blastes (< 20 % dans la moelle),

­ le syndrome 5q^­ (cf. particularités infra),

­ le syndrome myélodysplasique inclassable.

Les syndromes myéloprolifératifs/myélodysplasiques, formes frontières entre les syndromes myéloprolifératifs et les syndromes myélodysplasiques, sont classés à part : ils comprennent la LMMC, la leucémie myéloïde chronique atypique et la leucémie myélomonocytaire juvénile. La classification OMS prend en compte le fait que la LMMC se rapproche, par sa présentation clinique (syndrome tumoral), son évolution et sa prise en charge thérapeutique, d'un syndrome myéloprolifératif avec coexistence d'une dysplasie hématopoïétique.

Enfin, dès que la blastose médullaire est supérieure à 20 et non plus 30 % comme dans la classification FAB, le stade ultime de leucémie aiguë (LA) est atteint. Le stade d'AREBt (AREB en transformation) est abandonné dans la classification OMS.

Données épidémiologiques sur les syndromes myélodysplasiques

Les données épidémiologiques sur les syndromes myélodysplasiques sont rares ou d'exploitation difficile. En effet, la classification FAB date de 1982 et les données antérieures sont issues de séries associant cytopénies d'étiologies variées et leucémies aiguës. Il s'agit d'une pathologie touchant surtout le sujet âgé, plus de 80 % des patients ayant plus de 60 ans au diagnostic [6]. Moins de 10 % des adultes atteints de syndrome myélodysplasique ont un âge inférieur à 50 ans lors du diagnostic, la majorité de ces patients ayant entre 40 et 50 ans. L'incidence annuelle des syndromes myélodysplasiques est estimée entre 2 et 4 cas pour 100 000 habitants dans la population générale. Cette incidence atteint 15 à 50 sujets sur 100 000 par an au-delà de 70 ans [7, 8]. La prévalence globale des syndromes myélodysplasiques chez les sujets de plus de 60 ans est évaluée à 1 pour 500 sujets par an, ce qui, compte tenu de la probable sous-estimation de ce chiffre, notamment chez les plus de 80 ans, en fait une pathologie fréquemment rencontrée en pratique gériatrique.

Les formes de l'enfant sont très rares, associées dans 20 % des cas à des anomalies constitutionnelles (trisomie 21, neurofibromatose de type I). La classification FAB s'applique dans les autres cas, les ARSI étant exceptionnelles. Une prédisposition familiale aux syndromes myélodysplasiques est retrouvée dans 25 à 30 % des cas chez l'enfant contre seulement 2 à 3 % des cas chez l'adulte. Le diagnostic est souvent difficile et l'examen cytogénétique ainsi que l'étude de la clonalité peuvent être des éléments déterminants pour le diagnostic positif. Par ailleurs, deux entités cliniques sont à distinguer, proches des syndromes myéloprolifératifs : la LMMC juvénile, qui atteint surtout les jeunes garçons avant l'âge de 4 ans, et la monosomie 7 sont considérées, par certains auteurs, comme des entités à part [9].

Une légère prédominance masculine est notée chez les patients présentant un syndrome myélodysplasique (rapport hommes/femmes = 1,2). L'incidence globale tend à augmenter ces dernières années, probablement par l'association de plusieurs mécanismes : meilleure connaissance de la pathologie après les efforts de classification, augmentation de l'espérance de vie, plus grande fréquence des facteurs étiologiques de syndromes myélodysplasiques secondaires [7, 10].

Les formes primitives idiopathiques de novo représentent 80 à 90 % des cas [11, 12]. Les formes secondaires semblent en augmentation récente, probablement du fait de l'utilisation plus large de la radiothérapie et de la chimiothérapie anticancéreuse [13]. En particulier, sont incriminés les agents alkylants, surtout s'ils sont utilisés sur de longues périodes. Les syndromes myélodysplasiques secondaires se développent habituellement 3 à 7 ans après l'exposition à la chimiothérapie et sont associés à une perte partielle ou totale du chromosome 7 dans plus de la moitié des cas [14]. Des toxiques, professionnels ou de l'environnement, sont également incriminés. Il s'agit principalement du benzène et de certains de ses dérivés, mais également des insecticides et des pesticides. Une incidence plus importante de syndromes myélodysplasiques a été observée chez les fumeurs et anciens fumeurs, qui pourrait s'expliquer par la présence d'hydrocarbures polycycliques présents dans la fumée de tabac [15].

Physiopathologie des syndromes myélodysplasiques

Les syndromes myélodysplasiques forment un groupe hétérogène d'affections dont la physiopathologie est encore mal connue. Les hypothèses qui sont formulées actuellement ne valent souvent que pour un petit nombre de patients. Il semble que plusieurs étapes marquent l'évolution d'un syndrome myélodysplasique [16]. Le processus serait initié par la lésion de progéniteurs ou la survenue d'un événement mutationnel au niveau de ces progéniteurs. Il s'en suivrait une réponse immunologique affectant la survie de ces progéniteurs via les lymphocytes T cytotoxiques et/ou les macrophages de la moelle. Dans les phases précoces de la maladie, il existerait une prolifération des progéniteurs et des précurseurs de la moelle associée à un avortement intramédullaire par apoptose excessive, ce qui expliquerait le paradoxe hypercellularité médullaire/cytopénie périphérique. L'apoptose excessive serait liée à l'augmentation de la production de cytokines pro-apoptotiques (TNFalpha, FAS ligand). L'émergence d'un clone anormal avec perte télomérique surviendrait au cours de l'évolution. Enfin, dans une phase tardive de la maladie, il existerait une décroissance de l'apoptose des progéniteurs associée à une inactivation de gènes suppresseurs de tumeurs [16].

La mise en évidence d'anomalies caryotypiques et/ou d'anomalies moléculaires chez certains patients a contribué à l'identification d'oncogènes ou de gènes candidats suppresseurs de tumeurs, potentiellement impliqués dans la pathogenèse des syndromes myélodysplasiques. Ainsi, les délétions du bras long du chromosome 5 permettent d'incriminer différents gènes suppresseurs de tumeurs, le early growth response gene-1 ou EGR-1, ou l'interferon regulatory factor (IRF1) par exemple [17]. La délétion du bras court du chromosome 17 (syndrome 17p^­) implique le gène p53, l'un des principaux gènes suppresseurs de tumeurs connus [14]. Toutefois, aucune anomalie d'un oncogène ou d'un gène suppresseur de tumeur n'est retrouvée de manière constante ou spécifique dans les syndromes myélodysplasiques.

La rareté des translocations équilibrées dans les syndromes myélodysplasiques et la fréquence des délétions rendent difficile l'identification d'anomalies moléculaires affectant des gènes situés au niveau de points de cassure chromosomique. Parmi les mutations identifiées, il faut citer celles touchant les gènes Ras et NF-1 (neurofibromatose de type 1) impliqués dans la transduction du signal, celles inactivant des gènes suppresseurs de tumeurs (p53, hyperméthylation de p15), celles touchant des gènes codant des récepteurs de tyrosine-kinase... [17].

L'association syndrome myélodysplasique-désordres immunitaires vient illustrer certains aspects de la pathogenèse des syndromes myélodysplasiques. Certaines infections semblent volontiers rencontrées durant l'évolution des syndromes myélodysplasiques, tendant à montrer un chimiotactisme des polynucléaires intact mais une activité antibactérienne diminuée (fréquence des collections purulentes) ou un désordre de la fonction macrophagique (fréquence des infections à mycobactéries atypiques) [18]. D'autre part, certaines maladies auto-immunes (polyarthrites séronégatives, vascularites cutanées, polychondrite atrophiante) semblent significativement plus fréquentes au cours des syndromes myélodysplasiques [19, 20].

Diagnostic d'un syndrome myélodysplasique

Les circonstances de découverte d'un syndrome myélodysplasique sont variées. Le diagnostic peut être évoqué devant des anomalies d'un hémogramme réalisé à titre systématique (50 % des cas). Des symptômes d'insuffisance médullaire peuvent être également révélateurs : infection (30 %), signes fonctionnels d'anémie ou, plus rarement, syndrome hémorragique (10 %) [21]. L'examen clinique ne montre pas de syndrome tumoral excepté dans certains cas de LMMC (splénomégalie 20 %, adénopathies périphériques 5 à 10 %, hépatomégalie 5 à 20 %).

Le diagnostic est avant tout cytologique et repose sur l'examen attentif des frottis de sang et de moelle. Les anomalies qualitatives des lignées érythrocytaire, granuleuse et plaquettaire, observées sur le sang permettent d'orienter le diagnostic qui sera confirmé par le myélogramme (tableau 2).

L'hémogramme

L'anémie est l'anomalie la plus fréquente, présente dans 90 % des cas. Elle est typiquement normochrome, normo- ou plus volontiers macrocytaire, arégénérative (réticulocytose souvent < 20 000/mm³). Une macrocytose persistante, sans étiologie évidente, peut être un signe d'appel. Une microcytose ne doit pas faire exclure le diagnostic. Une composante hémolytique est parfois transitoirement observée. Une poïkilocytose, ainsi que la présence de ponctuations basophiles sont, parmi d'autres, des anomalies morphologiques érythrocytaires fréquemment retrouvées sur le frottis et qui doivent attirer l'attention (tableau 2). L'anémie est associée à une ou plusieurs autres cytopénies dans 50 % des cas. Une neutropénie ou une thrombopénie isolée n'est notée que dans 5 % des cas. Des polynucléaires hyposegmentés de type pseudo « Pelger Huet », ou hypersegmentés avec plus de 5 lobes, des polynucléaires dégranulés ou, au contraire, hypergranuleux, et des anomalies de condensation de la chromatine peuvent être également observés. Concernant la lignée plaquettaire, une anisocytose, des macrothrombocytes peuvent être observés (tableau 2). Une hyperplaquettose est parfois présente dans les anémies sidéroblastiques et dans le syndrome 5q^­ (délétion du bras long du chromosome 5). L'existence ou non de blastes circulants ainsi que leur pourcentage sont déterminants dans la classification FAB (tableau 1). De même une monocytose isolée persistante (> 1 000/mm³) est un signe d'appel en faveur du diagnostic de LMMC (tableau 1).

Le myélogramme

Classiquement, le myélogramme montre une moelle de richesse normale ou augmentée contrastant avec une cytopénie périphérique, signe d'une hématopoïèse inefficace. L'importance des cytopénies périphériques n'est pas toujours corrélée au degré de la dysmyélopoïèse médullaire. De plus, la cytopénie peut prédominer sur une lignée et les anomalies qualitatives sur une autre lignée à l'examen de la moelle.

Les anomalies de la lignée érythroblastique, souvent hyperplasique, sont souvent les premières à attirer l'attention, puisqu'elles sont observées dans la plupart des syndromes myélodysplasiques (tableau 2, figure 1).

La coloration de Perls, qui permet de mettre en évidence les sidéroblastes, doit être systématiquement mise en œuvre en cas de suspicion de syndrome myélodysplasique, en particulier dès lors que la lignée érythroblastique est hyperplasique (> 30 %). Les sidéroblastes sont des érythroblastes renfermant des grains de fer, correspondant à des dépôts de fer intramitochondrial. Une moelle normale comprend 10 à 30 % de sidéroblastes de type I ou II (un ou plusieurs petits grains de fer). Les sidéroblastes en couronne sont définis par la visualisation de très nombreux grains de fer disposés autour du noyau, sur au moins un tiers de sa circonférence (figure 2). La présence de sidéroblastes en couronne témoigne d'une dysérythropoïèse, quelle qu'en soit la cause. Quand le pourcentage de sidéroblastes en couronne dépasse 15 %, le diagnostic de syndrome myélodysplasique est hautement probable (tableau 1).

Au niveau de la lignée granuleuse, il convient d'observer attentivement les anomalies de maturation. En effet, un excès de cellules jeunes (blastes + myéloblastes + promyélocytes) doit être souligné dès lors qu'il dépasse 8 % des éléments nucléés de la moelle. Ce pourcentage élevé contraste avec un pourcentage modéré des éléments plus matures, myélocytes, métamyélocytes et polynucléaires, témoin ici d'un avortement intramédullaire. De plus, le pourcentage de blastes + myéloblastes est primordial dans la classification FAB (tableau 1). Les dysmorphies sont inconstantes et plus ou moins marquées. Une hyposegmentation des polynucléaires avec une chromatine hyperdense associée à la présence de vacuoles cytoplasmiques évoquent une anomalie cytogénétique du type 17p^­, qui est retrouvée dans 5 % des syndromes myélodysplasiques [15].

La lignée mégacaryocytaire, souvent hyperplasique, est presque toujours anormale qualitativement, avec la présence de mégacaryocytes hypolobés ou, au contraire, hyperlobés. L'hypolobulation est définie comme la présence de plus de 50 % de mégacaryocytes ayant moins de trois lobes nucléaires (figure 3). La présence de micromégacaryocytes, mégacaryocytes de petite taille, au noyau arrondi, à la chromatine dense, au cytoplasme réduit à une mince couronne irrégulière, est très caractéristique.

Un cas particulier est celui du syndrome 5q^­, caractérisé par la présence de mégacaryocytes de taille normale avec un cytoplasme abondant thrombocytogène et un noyau unique hypolobé et très excentré [22]. Ce syndrome prédominant chez les femmes apparaît le plus souvent autour de 60 ans, et associe une anémie macrocytaire, un chiffre de plaquettes normal ou élevé (supérieur à 350 000/mm³ chez 50 % des patients). Une thrombopénie n'est présente que dans 20 % des cas. Une érythroblastopénie en dessous de 10 % peut être retrouvée dans la moitié des cas. Le pronostic est assez bon, le risque de transformation en leucémie aiguë étant plus faible que dans les autres syndromes myélodysplasiques.

La biopsie médullaire

Elle n'est pas indispensable au diagnostic, elle est réservée aux moelles très hypoplasiques ou en cas de fibrose médullaire importante rendant l'aspiration de moelle impossible.

L'étude cytogénétique

L'analyse du caryotype est un élément majeur, notamment dans le pronostic du syndrome myélodysplasique. L'analyse chromosomique par la technique Fish (fluorescence in situ) facilite désormais la mise en évidence d'anomalies comparativement au caryotype conventionnel. La fréquence des anomalies caryotypiques est évaluée à 35 % des syndromes myélodysplasiques de novo contre 85 % des syndromes myélodysplasiques secondaires [17, 23]. Les anomalies les plus fréquentes sont des délétions complètes ou partielles d'un chromosome tandis que les translocations équilibrées, contrairement aux leucémies aiguës, sont rares. Les principales anomalies caryotypiques et leur fréquence figurent dans le tableau 3. Dans 15 à 20 % des cas de syndrome myélodysplasique de novo, les anomalies caryotypiques sont complexes associant au moins trois anomalies cytogénétiques ; un tel caryotype complexe est retrouvé dans plus de 50 % des syndromes myélodysplasiques secondaires [17, 23].

L'analyse combinée du caryotype et de la cytologie a permis de dégager des entités comme les syndromes 5q^­ ou 17p^­ [15, 22]. Le syndrome 17p^­ est associé à un mauvais pronostic (médiane de survie à 3 mois) [15]. L'intérêt pronostique de la délétion d'une partie du bras long du chromosome 5 varie selon qu'il s'agit d'une anomalie isolée dans un tableau de myélodysplasie, réalisant ce qu'on appelle le « syndrome 5q^­ », ou qu'elle est associée à d'autres anomalies du caryotype et/ou à d'autres types d'hémopathies [22].

Il n'existe pas de corrélation stricte entre anomalies caryotypiques et groupe de la classification FAB : tout juste peut-on noter une prédominance relative des délétions 5q^­ ou 20q^­ dans les anémies réfractaires, et de la monosomie 7 ou des anomalies complexes dans les AREB et AREBt.

La culture des progéniteurs

Les cultures de progéniteurs donnent des résultats variables dans les syndromes myélodysplasiques. Les colonies érythroblastiques et granuleuses sont souvent en nombre diminué, formant parfois des agrégats cellulaires de petite taille ou « clusters » [17]. Dans les LMMC et la leucémie myélomonocytaire juvénile, au contraire, il existe plutôt une prolifération spontanée des colonies de progéniteurs CFU-GM (granulocytes-macrophages) [17].

Les autres paramètres biologiques

Des signes d'hémolyse à bas bruit peuvent être observés dans les syndromes myélodysplasiques. Ils se traduisent par une augmentation modérée de la bilirubine non conjuguée, une baisse modérée de l'haptoglobine. Une hyperuricémie peut être également observée.

Des anomalies métaboliques des trois lignées sont parfois notées. Concernant la lignée érythrocytaire, des modifications de l'expression des antigènes du système ABO peuvent être à l'origine de difficultés de groupage, d'une augmentation de l'antigène i et d'une sensibilité accrue à un sérum anti-I. L'hémoglobine F (HbF) peut être augmentée (supérieure à 1 %) et l'hémoglobine A2 diminuée. Il est intéressant de noter que l'augmentation de l'expression de l'antigène i ou celle du taux d'HbF témoignent d'un retour à l'hématopoïèse fœtale et/ou correspondent à une maturation différente de divers clones. Certaines enzymes érythrocytaires sont déficitaires, en particulier la pyruvate kinase, d'autres ont une activité accrue. Les polynucléaires présentent parfois un déficit en phosphatase alcaline leucocytaire et une diminution, voire une absence, d'activité myéloperoxydasique, dépistée par certains automates. La lignée plaquettaire peut être déficitaire en peroxydase.

Diagnostics différentiels

La difficulté du diagnostic réside souvent dans l'intrication de plusieurs pathologies, notamment chez le sujet âgé. Ainsi il convient de différencier les syndromes myélodysplasiques, affections préleucémiques, des dysmyélopoïèses secondaires, affections bénignes facilement accessibles à la thérapeutique ou à l'arrêt d'un toxique.

Ainsi, les carences en vitamines B12 et/ou folates sont à l'origine de dysmyélopoïèse avec cytopénies : une anémie macrocytaire ou mégaloblastique, avec des asynchronismes de maturation nucléo-cytoplasmique, un gigantisme cellulaire, une hypersegmentation des polynucléaires sont caractéristiques. Les dosages sériques de la vitamine B12 et des folates à distance de toute supplémentation vitaminique permettent d'établir le diagnostic. En cas de carence avérée, il convient d'observer la disparition des signes hématologiques après correction de celle-ci, parfois au bout de plusieurs mois, pour éliminer un diagnostic de syndrome myélodysplasique.

Certains médicaments (isoniazide, chloramphénicol, pyrazinamide, dapsone, et surtout les chimiothérapies cytotoxiques) sont à l'origine de dysmyélopoïèses qui sont réversibles à l'arrêt des médicaments.

Enfin, il existe des signes de dysmyélopoïèse dans des pathologies variées comme par exemple l'intoxication alcoolique, certaines hépatopathies chroniques, l'hypersplénisme, le saturnisme, l'infection par le VIH...

Le diagnostic de LMMC est le plus souvent un diagnostic d'exclusion. Selon l'importance de la monocytose, plusieurs diagnostics différentiels seront discutés. En cas de monocytose faible isolée, le diagnostic différentiel devra se faire avec une monocytose réactionnelle associée à des infections, cancers, cirrhose, sarcoïdose, collagénoses, entéropathies... Dans tous ces cas, les manifestations cliniques de l'affection responsable prédominent. En cas de monocytose plus importante (> 3 000/mm³), le diagnostic de leucémie myéloïde chronique (LMC) devra avoir été éliminé par l'absence du chromosome Philadelphie et/ou de la translocation bcr-abl.

Pronostic

La classification FAB est l'élément dominant dans l'évaluation du pronostic d'un syndrome myélodysplasique (tableau 4). Plusieurs équipes ont proposé des scores pronostiques estimant la survie et le risque de transformation leucémique afin d'orienter les choix thérapeutiques. Ils ont comme indices principaux le degré d'insuffisance médullaire et le taux de blastes médullaires. Les scores pronostiques les plus récents incorporent l'étude cytogénétique [24-26]. Nous ne détaillerons que l'index pronostique international (IPSS : International Prognostic Scoring System). Cependant, le pourcentage de blastes médullaires, inversement proportionnel à la survie, est certainement le facteur pronostique le plus important. Le nombre et la profondeur des cytopénies ont une valeur pronostique majeure, indépendamment du chiffre des blastes médullaires. Ainsi, les AREB et AREBt ont une médiane de survie courte, les anémies réfractaires et ARS une survie prolongée et les LMMC une issue intermédiaire. Par ailleurs, l'analyse cytogénétique du caryotype a également une valeur pronostique indépendante (tableau 5). Les facteurs pronostiques de transformation en leucémie aiguë sont essentiellement l'augmentation du taux de blastes médullaires et la présence d'anomalies cytogénétiques complexes.

Les complications dépendent en premier lieu de la pathologie elle-même. Les infections, bactériennes et mycosiques, sont responsables de 35 % des décès [27]. Les hémorragies résultent des anomalies quantitatives mais aussi qualitatives des plaquettes [21]. L'intensité de l'anémie reste un des facteurs pronostiques essentiels, notamment dans les anémies réfractaires. Dans l'ARS par exemple, la maladie est bien supportée dans la moitié des cas et l'espérance de vie est de 15 ans. Si l'anémie est intense, l'espérance de vie est réduite à 8 ans. La sévérité du pronostic des AREB et AREBt est liée au risque de transformation aiguë et aux conséquences des cytopénies, le risque infectieux étant prédominant. Concernant la LMMC, son évolution, le plus souvent chronique, est relativement stable durant de nombreux mois, voire plusieurs années. Trois types d'évolution sont observés : absence d'évolution pendant plusieurs années ou bien aggravation lente avec augmentation du volume de la rate, élévation de la leucocytose, accentuation de l'anémie et de la thrombopénie, ou encore, transformation en leucémie aiguë type LAM4 ou LAM5. En règle générale, les facteurs de mauvais pronostic sont les suivants : excès de blastes médullaires et circulants, hyperleucocytose, monocytose élevée, anémie, thrombopénie.

Les complications des traitements tiennent une grande place dans la prise en charge des syndromes myélodysplasiques. Il s'agit des effets délétères des drogues cytotoxiques et des complications post-transfusionnelles. Parmi ces dernières, il faut citer l'hémochromatose secondaire, responsable de 15 % des décès dans les anémies réfractaires et ARS, mais également l'allo-immunisation et les infections virales.

Thérapeutique

Le traitement des syndromes myélodysplasiques est difficile à codifier et prend en compte un certain nombre de paramètres. L'équipe de P. Fenaux propose une stratégie thérapeutique en tenant compte de l'âge, de l'existence ou non d'un donneur HLA compatible, des facteurs pronostiques comme la blastose médullaire, l'importance des cytopénies et le caryotype (figure 4) [28].

Le traitement symptomatique

Dans la très grande majorité des cas, une surveillance et un traitement symptomatique des cytopénies sont proposés. Chez les personnes âgées de plus de 70 ans et les patients atteints d'anémie réfractaire simple ou sidéroblastique peu sévère le traitement symptomatique est souvent le seul envisagé. Dans l'anémie réfractaire sidéroblastique, la prescription de vitamine B6 (pyrodoxine) durant 2 à 3 mois donne parfois de bons résultats.

* Traitement de l'anémie

La transfusion

Le traitement de l'anémie passe principalement par des transfusions itératives de concentrés érythrocytaires phénotypés dès que le taux d'hémoglobine est inférieur à 8 g/dl. Ce chiffre est habituellement accepté, mais, chez le sujet âgé, la mauvaise tolérance de l'anémie, notamment sur le plan cardiaque, est le seul élément de décision pour transfuser. Le rythme transfusionnel est un bon élément pronostique. Il faut ajouter à la prise en charge thérapeutique celle des complications des transfusions répétées. Il existe un risque d'allo-immunisation anti-HLA qui nécessite l'emploi de culots globulaires de même phénotype que le patient dans le système Rhésus et le système Kell, ainsi que dans les autres systèmes si la présence d'une agglutinine irrégulière est détectée. Le risque d'hémochromatose doit être envisagé dès que plus de 30 culots globulaires ont été transfusés. Une surveillance de la ferritine sérique et du coefficient de saturation de la transferrine est nécessaire. Le traitement préventif de cette surcharge en fer repose sur l'administration à un rythme adapté au chiffre de la ferritine, d'un chélateur du fer, la déféroxamine B (Desferal^®).

Érythropoïétine associée ou non au G-CSF

Les essais impliquant l'érythropoïétine (Epo) ont montré un taux de réponses, en termes d'augmentation du chiffre de l'hémoglobine et de diminution du rythme transfusionnel, de l'ordre de 20 % [29]. Deux facteurs pronostiques principaux de réponse à l'Epo ont été mis en évidence : le rythme transfusionnel et le taux sérique d'Epo. On constate que le traitement par l'Epo bénéficie surtout aux patients ayant un taux d'Epo sérique inférieur à 200 U/ml et peu transfusés, ce qui pose la question de son intérêt réel. En revanche, l'association Epo-G-CSF potentialise l'effet de l'Epo sur la lignée rouge et le taux de réponses passe alors à 40 % [30].

* Traitement de la thrombopénie

Le traitement de la thrombopénie ne se justifie que quand elle devient symptomatique. Le rendement transfusionnel plaquettaire s'avère souvent rapidement mauvais du fait de l'apparition d'allo-anticorps. Le danazol (Danatrol^®), androgène administré à forte dose (600 mg/j), pourrait être efficace dans les thrombopénies sévères (dans un tiers à un quart des cas). Mais son utilisation est discutée [31] et ses précautions d'emploi sont limitantes. L'effet des cytokines actives sur la lignée plaquettaire comme l'IL3 et l'IL6 s'est avéré limité et leur toxicité importante. La thrombopoïétine ne semble plus être à l'ordre du jour des thérapeutiques actuelles.

* Traitement de la neutropénie

La neutropénie n'entraîne une prise en charge spécifique qu'en cas de complication infectieuse, habituellement pour un chiffre de polynucléaires inférieur à 500 par mm³. Une antibiothérapie sera instaurée. Les facteurs de croissance entraînent une correction de la neutropénie dans 90 à 80 %, avec, dans la plupart des cas, une diminution du taux d'infections, mais une survie globale identique [32]. Il semble que le G-CSF soit mieux toléré, mais la description de thrombopénies secondaires à son utilisation impose une surveillance du chiffre de plaquettes. Il existe un risque théorique de prolifération clonale sous facteur de croissance qui stimule les progéniteurs hématopoïétiques « normaux comme malins » in vivo : seuls quelques cas ont été décrits et se rapporteraient plutôt à l'utilisation du GM-CSF [33]. La neutropénie des syndromes myélodysplasiques est chronique et ces facteurs de croissance ne peuvent actuellement pas être proposés en traitement prophylactique des infections, notamment à cause de leur coût.

Les greffes

Le seul traitement véritablement curatif est la greffe de moelle allogénique, qui n'est réalisable que chez une faible proportion de patients. Les candidats à la greffe doivent être âgés de moins de 55 ans, ce qui concerne moins de 20 % des patients, et avoir un donneur HLA compatible, familial de préférence. Selon plusieurs études concernant des greffes effectuées à partir d'un donneur familial, 40 % des patients survivent avec une première rémission à long terme, 30 % rechutent, particulièrement les patients avec un excès de blastes et des anomalies cytogénétiques, et 30 % décèdent [14]. Malgré une toxicité importante, l'allogreffe doit être discutée d'emblée comme seul traitement curatif à offrir aux sujets jeunes atteints de syndrome myélodysplasique grave. L'intérêt d'une chimiothérapie prégreffe reste à évaluer chez ces patients.

La chimiothérapie intensive

Une chimiothérapie intensive sera proposée aux patients jeunes sans donneur allogénique et aux patients âgés de moins de 60 à 70 ans. Un caryotype anormal, la présence de la mutation de p53 et l'expression de la glycoprotéine P sont des facteurs de mauvaise réponse à la chimiothérapie [14]. Les résultats des essais incluant le traitement par la 5-azacytidine ou la 5-aza-déoxycytidine (Decitabine^®) sont encourageants [34]. Les données récentes sur une autre molécule, non cytotoxique, l'amifostine (Ethyol^®), semblent prometteuses [35].

L'utilisation de la fludarabine, qui potentialise de manière synergique l'aracytine, est préconisée par l'équipe d'Anderson de Houston [36].

L'administration de facteurs de croissance granulocytaires G-CSF et GM-CSF après la chimiothérapie a été réalisée dans le but initial de réduire la mortalité infectieuse due à l'aplasie [36]. G-CSF et GM-CSF sont également administrés comme agents différenciants. Ils commencent à être utilisés dans les syndromes myélodysplasiques dont la rémission a été complète avec la chimiothérapie intensive, dans le but de mobiliser des cellules souches circulantes pour la réalisation d'une autogreffe [37]. En effet, chez les patients en rémission complète post-chimiothérapie, une autogreffe de moelle ou de cellules souches périphériques est possible, la reconstitution hématologique étant plus rapide au moyen des cellules souches périphériques [14]. Cependant, bien que ces résultats soient préliminaires, l'incidence de la rechute post-greffe semble élevée et on ignore si cette thérapeutique guérira plus de patients que la chimiothérapie seule.

La chimiothérapie à faible dose

Chez des patients trop âgés pour une chimiothérapie intensive et a fortiori une greffe, une chimiothérapie à faible dose d'aracytine (3 à 10 mg/m²/12 h pendant 2 à 3 semaines), préconisée initialement pour un effet différenciant, ne semble pas montrer de supériorité par rapport à un traitement symptomatique [14]. La majorité des réponses à l'Ara-C à faible dose n'excède pas 12 à 18 mois.

Chez les patients âgés atteints de LMMC, le syndrome tumoral peut entraîner des complications du fait de son importance, l'apparition de douleurs osseuses et/ou une forme hyperleucocytaire qui peuvent justifier un traitement cytotoxique. Les principales drogues utilisées sont l'hydroxyurée (Hydrea^®) et l'étoposide (Vépéside^®).

Stratégie thérapeutique

Chez les patients de moins de 50 ans ayant un donneur HLA identique, l'allogreffe est proposée, seul traitement curatif. Elle peut être différée si les trois conditions suivantes sont réunies : une blastose médullaire inférieure à 5 %, l'absence d'anomalie caryotypique et l'absence de cytopénie menaçante.

Chez tous les autres patients (> 90 %), la thérapeutique sera fonction du pourcentage de blastes médullaires (inférieur ou supérieur à 10 %), puis de la sévérité des cytopénies et de l'âge du patient (figure 4) [37].

CONCLUSION

Il existe une grande hétérogénéité des syndromes myélodysplasiques et leur physiopathologie reste mal connue. La cytologie hématologique sanguine et médullaire permet d'orienter le diagnostic dans bon nombre de cas, et doit être complétée par plusieurs examens complémentaires. Parmi ceux-ci, le caryotype, dont la réalisation est devenue plus aisée, devra dans l'avenir être de plus en plus systématique du fait de son intérêt pronostique. Les thérapeutiques actuelles, parmi lesquelles la chimiothérapie, sont moins efficaces que pour les LAM. Aussi, de nombreux travaux s'orientent vers d'autres voies, comme celle de la modulation de l'apoptose.

Article reçu le 13 janvier 2000, accepté le 7 avril 2000.

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