De la procréation naturelle à la procréation assistée

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La lutte contre la stérilité a toujours été une préoccupation humaine, même si la période préscientifique ne savait proposer que des remèdes sans réel effet. Il est cependant intéressant de remarquer que, symétriquement, la lutte contre la fertilité disposait au contraire de solutions.

Empêcher ou assister la procréation

Depuis plusieurs milliers d'années les hommes avaient inventé le stérilet pour les chamelles des caravanes, sous la forme d'un petit caillou introduit dans l'utérus, tandis que le coïtus interruptus est déjà mentionné dans la Bible. Depuis fort longtemps aussi on pratiquait la castration des gardiens du harem et on connaissait les vertus contraceptives de tampons vaginaux à effet spermicide. La cape cervicale fut fabriquée dès le xvii^e siècle (avec un demi-citron) et, vers la même époque, le condom évoluait d'une fonction d'abord prophylactique à une fonction contraceptive. Rappelons aussi les diverses potions ou substances toxiques que, depuis longtemps, les femmes ingéraient pour éviter la grossesse ou pour l'interrompre. Finalement le xx^e siècle a apporté de nouveaux moyens très variés pour empêcher la conception mais, si ces procédés issus de travaux scientifiques améliorent notablement l'efficacité et la faisabilité de la contraception, ils poursuivent une évolution technologique plutôt qu'ils ne l'inventent. Il en va tout autrement de l'aide à la conception, laquelle n'est apparue qu'il y a un quart de siècle avec le recours aux hormones gonadotropes et à l'insémination artificielle même si des potions plus ou moins magiques furent proposées dans le passé pour stimuler l'ardeur masculine ou la ponte féminine. Un sort inverse s'est donc attaché historiquement aux deux maîtrises symétriques de la procréation : les artifices ont été abondants pour inhiber la fonction tandis qu'ils restaient inexistants pour la stimuler. La morale chrétienne, qui s'est opposée à toute manipulation de la procréation, est surtout véhémente pour en condamner les manipulations négatives (contraception) et son intervention n'explique donc pas l'absence des manipulations positives (assistance médicale à la procréation ou AMP). Peut-être le sentiment de fatalité, ou de châtiment divin, attaché à la stérilité entraîna-t-il la résignation devant un sort qu'on estimait incontournable ? Car, si la contraception a eu recours à des substances naturelles variées (de la potion au mercure ou au testicule de castor jusqu'au pessaire spermicide à l'acacia), il est surprenant que la même inventivité ne fut pas mise au service de la stérilité. Par exemple en bénéficiant des propriétés gonadotropes des urines de femme âgée ou de jument gravide.

On conviendra qu'il est en général plus facile d'empêcher un phénomène que de le faire fonctionner et ce constat vaut davantage si la fonction est inaccessible, comme le fut longtemps la fécondation, dissimulée dans l'organisme féminin. Dans ces conditions il fut aisé de placer des obstacles entre les gamètes issus de chacun des sexes mais l'aide à la rencontre gamétique reste plus problématique. Elle nécessite des savoirs, et surtout des savoir-faire, mis au service d'une stratégie.

La stratégie de lutte contre la stérilité

Cette stratégie a consisté à s'affranchir des facteurs qui freinent la fécondation parmi tous ceux qui limitent naturellement les chances de procréation [1]. Les actions ont donc porté sur le nombre des gamètes, sur leur rapprochement et finalement sur leur interaction.

Augmenter le nombre d'ovules fécondables

Les chances de conception étant naturellement limitées à un seul embryon par cycle féminin, l'intervention dans la stérilité du couple se devait d'abord d'augmenter le nombre d'ovules exposés au risque de fécondation, que la cause de la stérilité soit masculine ou féminine (tableau 1). Ainsi l'insémination artificielle requiert couramment une légère stimulation ovarienne (ex. : citrate de clomiphène) afin d'obtenir quelques ovulations. Dans le cas de la fivete, une plus forte stimulation avec des hormones gonadotropes est justifiée par l'issue du recueil d'ovocytes (maîtrise du nombre d'embryons transférés, possibilité de cryoconservation d'éventuels embryons « surnuméraires »). C'est essentiellement grâce à l'artifice de superovulation que la fivete doit son relatif succès. Les récents progrès dans l'efficacité des techniques clinico-biologiques ont suscité quelques rares tentatives de retour au cycle naturel mais les résultats deviennent alors trop faibles pour que cette pratique soit acceptable [2]. Le niveau moyen de stimulation ovarienne en fivete est de 8,4 ovocytes par patiente [3] dont la moitié environ évoluent en embryons segmentés.

Diminuer le nombre de gamètes mâles nécessaires pour féconder

Dans le même temps où on augmentait la productivité ovarienne, on parvenait à féconder avec moins de spermatozoïdes que les centaines de millions normalement émis à l'éjaculation. Il s'est avéré, d'une part que cet effectif est trop important pour la réalisation de la FIV (risque de polyspermie), d'autre part que la rareté des gamètes dans de nombreuses situations d'infécondité masculine est telle que la FIV « classique » est souvent en échec. Aussi a-t-on cherché (et réussi) à féconder avec un nombre minimal de spermatozoïdes.

Rapprocher ovule et spermatozoïde dans l'espace

C'est le rapprochement progressif des gamètes qui a permis cette économie de spermatozoïdes par l'élimination des barrières naturelles rendant aléatoire la rencontre des gamètes (conduits génitaux, glaire cervicale, sécrétions, annexes périovocytaires...). Le tableau 1 montre comment, de l'insémination artificielle à l'ICSI (intracytoplasmic sperm injection), on réalise une réduction vertigineuse du nombre de gamètes nécessaires pour féconder. Il faut aussi souligner que, dès la fécondation obtenue, les chances de procréation ne dépendent absolument pas de l'effectif des spermatozoïdes mais de celui des ovocytes, devenus des embryons.

Rapprocher les gamètes mûrs dans le temps

Mais l'association artificielle des gamètes signifie aussi qu'on tient compte de l'acquisition dans le temps de leur compétence à assumer la fécondation. La fivete permet de réunir des spermatozoïdes fraîchement capacités avec des ovocytes ayant atteint le stade métaphase II de la méiose quelques heures auparavant. Le faible taux de succès de l'insémination avec donneur ou IAD (environ 10 %) malgré la sélection des donneurs [4], s'explique largement par la mauvaise coordination des actes médicaux avec les événements biologiques [5].

Court-circuiter l'interaction gamétique

Dès les années 1980, nous avons réussi à nous affranchir des enveloppes les plus externes de l'ovocyte (cumulus oophorus et zone pellucide) en introduisant directement quelques spermatozoïdes dans l'espace péri-ovocytaire [6]. Ainsi la fécondation devenait possible malgré des défauts suspectés dans certaines molécules de reconnaissance et attachement des gamètes [7] ou malgré de graves oligospermies ou des carences de mobilité des spermatozoïdes. Pourtant cette technique de Suzi restait peu efficace et fut débordée en 1992 par une technique encore plus invasive : l'ICSI [8] laquelle s'affranchissait de la dernière barrière à la rencontre des gamètes, la membrane ovocytaire. Ainsi pouvait-on simultanément court-circuiter l'ensemble des interactions gamétiques et ramener à l'unité le nombre de spermatozoïdes nécessaires pour féconder chaque ovocyte.

Autres actions

Ces étapes étant relativement maîtrisées, il devient possible de jouer sur d'autres aspects de la fécondation, par exemple en programmant le moment de la conception. Les agonistes du GnRH sont prescrits dans 92 % des cycles de stimulation ovarienne pour fivete [9]. Ils permettent d'éviter l'ovulation intempestive en bloquant la décharge spontanée de LH. Mais ils ont aussi introduit la possibilité de choisir la date de conception en programmant des traitements médicaux non influencés par les variables aléatoires de la physiologie féminine. La cryoconservation des embryons ajoute à cette maîtrise du temps puisque l'initiation de la grossesse devient programmable à l'issue de la fécondation.

Par ailleurs des naissances ont pu être obtenues par FIV d'ovocytes recueillis immatures, en l'absence de traitement des patientes, et dont la méiose s'achève in vitro. Ces résultats ont été obtenus à l'occasion de ponctions ovocytaires dans des cycles menstruels [10] mais aussi dans des circonstances non physiologiques puisque les ovocytes immatures provenaient de femmes affectées d'ovaires polykystiques [11] ou à l'occasion de césariennes [12]. De même les gamètes mâles peuvent être injectés dans l'ovocyte alors que les spermatozoïdes proviennent de l'épididyme ou du testicule [13] ou que les spermatides n'ont pas subi leur différenciation [14].

On ne peut négliger le fait que les meilleures performances de l'AMP sont obtenues quand plusieurs embryons se trouvent simultanément dans l'utérus, soit après fécondation in vivo (IA après ovulation multiple) soit après transfert in utero de ces embryons (fivete). La conséquence de ces pratiques est la fréquence élevée des grossesses multiples (plus de 25 % en fivete). Tant que le potentiel évolutif de chaque embryon restera inconnu il sera nécessaire, pour maintenir les taux de succès, de transférer des embryons en excès. L'identification des embryons viables est donc un nouvel enjeu, dont la mise en application recoupe l'identification des embryons « normaux » même si les philosophies qui régissent l'une et l'autre sont différentes : en l'absence de marqueurs morphologiques ou biochimiques de la viabilité, celle-ci ne peut être partiellement appréciée que sur des critères génétiques et s'inscrit donc dans le cadre du diagnostic génétique préimplantatoire (DPI), même si la loi française (1994) n'a pas encore accepté cet élargissement du DPI.

Une stratégie en voie d'achèvement

S'il reste encore beaucoup à faire pour mieux comprendre les mécanismes biologiques ainsi modifiés ou abolis, et pour augmenter l'efficacité des actes biomédicaux, le plan stratégique de l'AMP a été largement réalisé dans la dernière période. En effet, la stratégie de rapprochement et d'économie des gamètes s'achève avec l'ICSI et il paraît utile de revenir ici sur les aspects biologiques de cette technique qui connaît une rapide expansion puisqu'elle concerne environ 15 000 essais en France en 1997, soit près de la moitié des actes de fivete.

L'ICSI : le comble de l'AMP

Il est aujourd'hui incontestable que l'ICSI « marche » malgré le non-respect de règles biologiques qu'on avait pu croire incontournables. La critique adressée à nos collègues belges, coupables d'avoir expérimenté chez l'homme une technique aussi invasive sans véritables essais préalables chez l'animal, reste historiquement valide. Pourtant la naissance de milliers d'enfants conçus par ICSI constitue aujourd'hui une source d'informations sur les risques de la technique. Quelques études inquiétantes ont été rapportées mais leurs résultats n'ont pas reçu confirmation. Ainsi la fréquence élevée d'anomalies génétiques observées sur 15 cas seulement [15] est contredite par plusieurs études ultérieures, dont l'une sur 1 082 caryotypes [16]. De même, l'analyse australienne indiquant un déficit mental des garçons conçus par ICSI [17] a fait l'objet d'une critique méthodologique [18] et n'a pas été confirmée par une étude plus importante [19]. De telles contradictions soulèvent le problème des « facteurs épiscientifiques » dans l'appréciation des résultats [20]. En France, une étude multicentrique réalisée par les biologistes d'AMP (Blefco) [21] portant sur 2 919 grossesses obtenues par ICSI confirme les résultats du groupe de Bruxelles : l'ICSI ne semble pas créer d'anomalies mais est évidemment susceptible de transmettre une anomalie parentale, par exemple en inventant la « stérilité héréditaire ».

Comme il apparaît par le suivi des enfants jusqu'à l'âge de 2 ans [19], la traversée mécanique des membranes ovocytaires et l'injection de milieu artificiel (essentiellement polyvinylpyrrolidone) mais aussi d'éléments spermatiques normalement exclus (membrane plasmique, acrosome et son contenu enzymatique) n'affectent pas le développement.

De l'AMP aléatoire à l'AMP dirigée

La stratégie de l'AMP devrait désormais s'orienter vers les aspects les plus défaillants des actes thérapeutiques. Il reste, par exemple, pour les biologistes à mieux tirer partie du stock d'ovocytes immatures pour pallier l'hypofertilité liée au vieillissement féminin ; aussi à maîtriser les conditions de l'activation artificielle de l'ovocyte pour favoriser le début du développement. Pour les cliniciens il paraît important d'améliorer le succès de la transplantation embryonnaire, tant au moment de l'acte de transfert lui-même qu'à celui de l'implantation (à cet effet le principal effort est linguistique pour ne pas confondre ces deux étapes en déclarant : « j'implante les embryons »...). Toutes ces techniques et procédures relèvent cependant d'une même stratégie dont la finalité est de permettre la procréation, par un couple, d'enfants qu'il aurait pu concevoir seul s'il n'avait été affecté de stérilité. Dans l'ensemble, ces actions biomédicales relèvent donc de ce qu'on peut désigner comme assistance à la procréation aléatoire puisqu'elle n'a pas pour but d'influer sur les caractéristiques des enfants à naître. Au contraire la procréation dirigée concernera des couples éventuellement fertiles, l'assistance biomédicale ayant alors pour but, exclusif ou supplémentaire, de faire naître des enfants répondant à certaines exigences génétiques. Cette évolution correspond à des préoccupations ancestrales et trouve les moyens de se concrétiser grâce au tri des embryons produits par FIV [22, 23]. En effet, le diagnostic préimplantatoire (DPI) ne peut être considéré comme un diagnostic prénatal précoce car il offre la possibilité d'élargissement à des indications génétiques nouvelles [24]. Nous avons montré [25] que la recherche en biologie apporte des outils capables de révolutionner la pratique de l'AMP en dessinant une nouvelle stratégie de procréation, davantage orientée vers la qualité génétique des enfants.

Quelques leçons de l'AMP

Le premier constat qu'on peut tirer, après un quart de siècle d'AMP, c'est que la « performance » moyenne des couples humains (20 à 30 % de conception par cycle féminin) est celle qu'obtient actuellement l'AMP pour les couples stériles et qu'elle ne représente certainement pas une limite assignée à notre espèce. Tout laisse penser qu'il devrait être possible de faire, pour un couple stérile, mieux que ce qu'accorde la nature à un couple fertile, ceci en levant progressivement de nombreuses inhibitions physiologiques qui expliquent la faible fertilité de notre espèce [1]. On notera l'originalité de cette promesse puisque, dans les autres domaines, la médecine a uniquement l'ambition de restaurer l'état naturel chez des patients handicapés, jamais de faire mieux.

Un deuxième constat est que le succès incontestable et soudain de l'AMP a conduit à mettre en place des infrastructures spécialisées nombreuses (équipes biomédicales, enseignements, revues et congrès ad hoc), a suscité une économie spécifique (matériels et consommables des équipes, bilans et traitements des patients) et un intérêt social adapté (associations de patients, comités d'éthique et de réflexion, place dans les médias...). C'est-à-dire que s'est créé de novo un secteur complet d'activité humaine, capable d'impulser sa propre dynamique en se basant sur la revendication de plus en plus exigeante de « patients » de plus en plus nombreux. Cette situation, et la compétition qui s'établit entre les équipes agissantes, devrait pousser l'AMP vers des propositions impensables il y a peu. La stratégie de rencontre des gamètes ayant achevé son épopée avec l'ICSI, les nouvelles propositions commencent à s'écarter du projet de vaincre la stérilité tel qu'il était jusqu'ici compris : faire se rencontrer deux gamètes mûrs pour former un œuf apte à se développer au sein du couple. Déjà on joue sur la maturité des gamètes recueillis (spermatides, ovocytes de premier ordre), sur leur origine (testicule, follicule primordial), sur la temporalité de la procréation (programmation des cycles féminins, conservation des gamètes et des embryons, procréation après stérilisation ou ménopause), sur la prolongation ou le déroulement ex vivo des phénomènes naturels (maturation ovocytaire, spermatogenèse, blastulation, éclosion assistée), sur la pluralité des intervenants (donneur de sperme, donneuse d'ovule, donneurs d'embryons, prêteuse d'utérus). Et on commence à savoir reconnaître les embryons anormaux (DPI). C'est certainement ce dernier registre qui ouvre les plus grandes perspectives pour une nouvelle stratégie, celle qui tendra à assurer la « qualité » des enfants.

Le troisième constat c'est la surprenante facilité avec laquelle on peut court-circuiter les phénomènes naturels, sans conséquence apparente pour les enfants. Si tout se passe chez l'homme comme chez les rongeurs (et en biologie il semble que ce soit souvent le cas), on pourrait même se servir de spermatocytes [26], ou de spermatozoïdes lyophilisés [27], pour féconder l'ovocyte... ou cloner et recloner des femelles pendant plusieurs générations successives avec leurs propres cellules de granulosa folliculaire [28]. Ceci pour ne retenir que les récents travaux du groupe de Yanagimachi à Honolulu. Il est incontestable que nous sommes déjà amenés à agir avant d'avoir compris et il est prévisible que cette tendance va s'aggraver. Les spécialistes des mécanismes normaux de la procréation sont ceux qui se montrent, à chaque fois, les plus choqués par ces coups de pied à leur discipline : ils peuvent toujours chercher à comprendre la spermatogenèse ou la folliculogenèse, ou la maturation ovocytaire, ou les fonctions des organites du spermatozoïde, ou l'interaction gamétique... En pratique on peut se passer de ces savoirs. À celui qui, après vingt ans de recherches, revendique le rôle du centriole spermatique ou l'importance de la maturation cytoplasmique de l'ovule, les « apprentis sorciers » tirent la langue en montrant des milliers de bébés conçus dans le mépris de tels phénomènes. Il faut donc s'adapter aux réalités que permet l'artifice ce qui veut souvent dire, pour le scientifique, se faire plus modeste, et pour le praticien se montrer trop fanfaron. Ce jeu entre savoirs et pouvoirs ne doit pas faire oublier bien sûr que les nouvelles connaissances sont un investissement pour de futurs savoir-faire. Mais on ne peut pas négliger que les souffrances de nos contemporains peuvent parfois légitimer l'action, avant que la science ne soit capable d'y apporter sa garantie.

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