ARTICLE
La fertilité d'un couple dépend pour partie de la qualité
de la gamétogenèse qui comporte les divisions méiotiques
et les phénomènes de différenciation aboutissant
à la production de gamètes mûrs. Ces phénomènes
sont placés sous le contrôle de nombreux gènes dont
la plupart restent à identifier. La fertilité féminine
est liée à la fécondabilité d'une unique cellule
produite au cours du cycle, alors que la fertilité masculine dépend
de la fonctionnalité d'une population hétérogène
de spermatozoïdes. Il existe un faisceau d'arguments scientifiques
en faveur de l'absence de corrélation entre la fonctionnalité
d'un spermatozoïde et le génome haploïde qu'il véhicule.
Fertilité et fécondance
La fertilité qualifie l'aptitude d'un couple à procréer.
Elle est corrélée à de nombreuses variables quantifiables
telles que le taux basal de FSH chez la femme ou la numération
des spermatozoïdes dans l'éjaculat chez l'homme ; il existe
donc une échelle de fertilité, qui devient une stérilité
lorsqu'est atteint le degré extrême d'hypofertilité.
Comme toutes les fonctions, la fertilité est placée sous
le contrôle du génome somatique des deux individus qui forment
un couple.
La fécondance, pour sa part, qualifie l'aptitude d'une cellule
germinale à fusionner avec une cellule de « sexe » opposé.
Il n'existe pas de degré de fécondance ni de fécondabilité
: la cellule est apte ou inapte. Indirectement cette aptitude est aussi
placée sous contrôle du génome somatique de l'individu
dont la cellule est issue.
Fertilité et fécondance sont liées : en effet la
fertilité de l'individu dépend pour partie de la production
de gamètes fécondants ou fécondables. Cependant les
deux fonctions ne sont pas équivalentes, car la fertilité
met en jeu un organisme intégré alors que la fécondance
relève de la biologie d'une cellule.
La fertilité est donc étroitement corrélée
à la qualité de la gamétogenèse dont le produit
ultime est le gamète mûr. Chez tous les mammifères,
le sexe mâle se distingue du sexe femelle par la permanence et le
nombre élevé de gamètes produits. C'est donc l'ensemble
des spermatozoïdes présents au sein d'un éjaculat qui
doit être considéré et non une unique cellule comme
dans le sexe femelle. Or la population de spermatozoïdes d'un éjaculat
présente un degré extrême d'hétérogénéité.
En premier lieu l'hétérogénéité est
génétique : le génome haploïde est constitué
à l'issue des deux divisions de méiose, c'est-à-dire
au stade de spermatide. Or la méiose présente de fréquentes
mutations géniques ou chromosomiques qui sont à l'origine
de constitutions génétiques anormales. Dans l'espèce
humaine, on sait qu'environ 8 % des spermatozoïdes d'un éjaculat
comportent un génome gravement altéré.
En second lieu l'hétérogénéité est
fonctionnelle. À l'issue de la spermiogenèse, c'est-à-dire
de la maturation des spermatides en spermatozoïdes, il existe une
grande variabilité en termes de vitalité (de nombreux spermatozoïdes
sont morts), en termes de morphologie (de nombreux spermatozoïdes
présentent des atypies) et en termes de mobilité. Or tous
ces paramètres sont impliqués dans la fonctionnalité
des spermatozoïdes, c'est-à-dire dans leur pouvoir fécondant.
On peut donc, en première approximation, distinguer deux sous-populations
de spermatozoïdes selon qu'ils sont fécondants ou non fécondants.
Génome haploïde
et fédondance
La question essentielle est celle du degré de recouvrement entre
la sous-population de spermatozoïdes non fécondants et celle
des spermatozoïdes à contenu génétique anormal.
De la réponse à cette question dépend en effet le
bien fondé de la pratique de l'ICSI (intra cytoplasmic sperm
injection), qui a pour objet l'obtention d'un oeuf fécondé
à partir d'un spermatozoïde fonctionnellement défaillant.
Deux théories sont en faveur d'une corrélation entre le
contenu génétique du spermatozoïde et son pouvoir fécondant
; la première ne repose sur aucun argument scientifique : elle
postule que l'accès à l'ovocyte procède d'une mise
en compétition des spermatozoïdes sur le plan génétique
par assimilation de ces cellules à une horde de mâles dont
le plus performant s'approprie le plus grand nombre de femelles, ce qui
confère un avantage sélectif au génome qu'il transmet.
Outre que le spermatozoïde ne peut être impliqué qu'une
seule fois dans une fécondation, l'assimilation est abusive car
elle confond la physiologie d'un organisme entier et celle d'une cellule.
Cette théorie n'est pas très éloignée de la
théorie archaïque de la préformation qui postulait
l'exclusivité du génome mâle à participer à
celui du zygote, l'ovocyte ne constituant qu'un réceptacle génétiquement
neutre pour le bon développement de l'œuf.
La seconde théorie correspond à une interprétation
scientifique de la présence de transcrits haploïdes dans la
cellule germinale. Or, si cette présence est avérée
[1], il n'en reste pas moins qu'il s'agit de transcrits ubiquitaires qui,
selon toute vraisemblance, sont à mettre sur le compte des remaniements
considérables que subit la chromatine au cours de la spermiogenèse.
Certes on observe par ailleurs des transcrits tout à fait spécifiques
du testicule, mais la nature haploïde de ces derniers reste à
démontrer si l'on veut bien admettre qu'ils sont aussi présents
dès le stade pachytène, c'est-à-dire à un
stade diploïde, avant que les recombinaisons génétiques
n'aient eu lieu. Ces transcrits spécifiques ont donc une forte
probabilité de provenir du génome somatique.
En revanche, il est démontré qu'il n'existe pas de corrélation
entre le contenu chromosomique d'un spermatozoïde et sa fonctionnalité.
En effet on retrouve le même taux d'anomalies chromosomiques qu'on
l'évalue par le caryotype qui n'explore que des spermatozoïdes
fécondants, ou par l'hybridation in situ qui porte sur l'ensemble
des spermatozoïdes vivants de l'éjaculat. En l'état
actuel on peut donc considérer qu'il n'existe pas de corrélation
entre le pouvoir fécondant d'un spermatozoïde et le génome
qu'il véhicule. S'il existe une sélection des spermatozoïdes
dans les voies génitales féminines, celle-ci est exclusivement
basée sur la fonctionnalité de ces cellules et la fécondation
reste un phénomène hautement aléatoire sur le plan
génétique.
Si l'on considère enfin l'origine et la quantité de messagers
présents au niveau de l'œuf fécondé humain,
il apparaît une décroissance des messagers d'origine maternelle
jusqu'à J4 ou J5, puis une apparition de messagers d'origine zygotiques,
mais on n'observe jamais la présence de messagers d'origine paternelle.
Lorsqu'un effet paternel est mentionné [2] il s'agit vraisemblablement
de mécanismes épigénétiques.
À cette absence de corrélation il existe cependant une
exception indiscutable : c'est celle des spermatozoïdes atypiques
macrocéphales au niveau desquels l'hybridation in situ a
permis de mettre en évidence des génomes diploïdes.
La pratique de l'ICSI avec de tels spermatozoïdes, difficile techniquement,
permet d'observer des œufs fécondés à l'évidence
triploïdes contenant un pronoyau femelle haploïde et un pronoyau
mâle diploïde.
Génome
somatique et fertilité
Si la fonctionnalité d'un spermatozoïde n'est pas à
mettre en relation avec le génome qu'il porte, il n'en reste pas
moins que la production de spermatozoïdes fonctionnels, c'est-à-dire
l'ensemble de la spermatogenèse, y compris la méiose, est
placée sous le contrôle du génome somatique. De très
nombreux gènes sont impliqués et restent pour la plupart
l'essentiel à découvrir.
Il existe ainsi des situations d'infertilité masculine pour lesquelles
la cause génétique est bien identifiée. Il peut s'agir
de causes géniques telles que les mutations du gène CFTR,
le syndrome de Kartagener, les microdélétions du chromosome
Y dans la région AZF en particulier... il peut aussi s'agir de
remaniements chromosomiques telles que des translocations ou bien d'anomalies
du nombre des gonosomes au premier rang desquelles se situe le syndrome
de Klinefelter. Cette dernière situation est particulièrement
intéressante depuis que l'ICSI permet de procréer à
des sujets porteurs de Klinefelter qui présentent au moins quelques
spermatozoïdes dans leur éjaculat ou au niveau testiculaire
[3]. En effet, se trouve posée pour ces sujets la transmission
éventuelle de leur pathologie à leur descendance mâle.
Grâce aux techniques d'hybridation in situ à l'aide
de sondes spécifiques des chromosomes X, Y et d'un autosome, il
est possible d'évaluer la proportion des spermatozoïdes 24
XY responsables de la transmission du syndrome. Les résultats publiés
indiquent des proportions très variables [4-9] indépendamment
de l'état homogène ou mosaïque du sujet (tableau
1). Par ailleurs il reste encore à explorer l'existence
d'un éventuel effet interchromosomique qui pourrait être
à l'origine d'anomalies autosomiques beaucoup plus invalidantes,
dans la descendance. On voit donc que lorsqu'une cause génétique
d'infertilité est identifiée, elle expose la descendance
à un risque éventuel de perpétuer cette situation,
ce qui ne saurait justifier en soi le refus de prise en charge de ces
sujets en terme de procréation artificielle.
Pourtant la prise en charge de ces sujets, conforme à la définition
du conseil génétique, ne fait pas l'unanimité. On
peut s'interroger sur le fondement de ces réticences [10] qui par
ailleurs, scotomisent assez largement l'existence de causes génétiques
aussi bien documentées lorsque l'infertilité est d'origine
féminine. En effet il existe des causes géniques à
l'infertilité féminine, telles que les mutations des récepteurs
des gonadotrophines, le syndrome de Kartagener, les mutations de facteurs
de reconnaissance des spermatozoïdes... il existe aussi des causes
chromosomiques telles que certaines translocations ou anomalies des gonosomes
comme le syndrome de Turner.
CONCLUSION
Le nombre de paramètres qualitatifs et quantitatifs intervenant
dans la fertilité est tel que potentiellement tout individu peut
devenir infertile. Par ailleurs tout individu est exposé au risque
de transmettre à sa descendance un ou plusieurs gènes soit
simplement défavorables tels que ceux impliqués dans l'infertilité,
soit gravement délétères. En somme il ne peut exister
de contre-indication génétique à la procréation,
que celle-ci soit naturelle ou médicalement assistée.
REFERENCES
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2. Janny L, Menezo Y. Evidence for a strong paternal effect on
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Reprod Dev 1994 ; 38 : 36-42.
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from men with nonmosaic Klinefelter 's syndrome. N Engl J Med 1998
; 338 : 588-90.
4. Cozzi J, Chevret E, Rousseaux S, et al. Achievement
of meiosis in XXY germ cells : study of 543 sperm karyotypes from an XY/XXY
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5. Chevret E, Rousseaux S, Monteil M, et al. Increased
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6. Martini E, Geraedts JPM, Liebaers I, et al. Constitution
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7. Guttenbach M., Michelmann HW, Hinney B, Engel W, Schmid M.
Segregation of sex chromosomes into sperm nuclei in a man with 47, XXY
Klinefelter's karyotype : a FISH analysis. Hum Genet 1997 ; 99
: 474-7.
8. Estop AM, Munné S, Cieply KM, Vandermark KK, Lamb AN,
Fisch H. Meiotic products of a Klinefelter 47,XXY male as determined by
sperm fluorescence in situ hybridization analysis. Hum Reprod
1998 ; 13 : 124-7.
9. Foresta C, Galeazzi C, Bettela A, Stella M, Scandellari C.
High incidence of sperm sex chromosome aneuploidies in two patients with
Klinefelter's syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1998 ; 83 : 203-5.
10. Thibault C. Certitudes et inquiétudes concernant l'ICSI.
Contr Fert Sex 1998 ; 26 : 211-7.
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