Biochemical markers of bone turnover: clinical interpretation in osteoporosis

ARTICLE

Les marqueurs osseux sont traditionnellement classés en marqueurs de formation et en marqueurs de résorption osseuse (tableau 1). Il faut toutefois remarquer que, en dehors de situations particulières où il existe un découplage entre l'activité ostéoblastique et l'activité ostéoclastique (comme dans l'ostéoporose cortisonique par exemple), les marqueurs osseux représentent une évaluation globale du remodelage osseux. Une revue extensive des caractéristiques biochimiques de ces molécules a été publiée récemment [1] et est de toutes les façons au-delà du propos du présent article. Les marqueurs les plus intéressants aujourd'hui sont l'ostéocalcine, la phosphatase alcaline osseuse (bAP) et le propeptide N-terminal du procollagène de type I (PINP) pour la formation osseuse et les agents de pontages des molécules de collagène ou cross-links, comme la désoxypyridinoline (Dpd) et les télopeptides associés (CTx et NTx), pour la résorption osseuse.

Alors qu'ils sont universellement reconnus comme outils de recherche dans des groupes de patients pour comprendre par exemple un mécanisme physiopathologique ou le mode d'action d'un traitement à visée osseuse, il n'y a pas actuellement de consensus concernant leur utilisation en pratique clinique à l'échelon individuel. Dans le domaine de l'ostéoporose, ils pourraient être utilisés pour les objectifs suivants.

Prédiction de la perte osseuse

Le développement de l'ostéoporose post-ménopausique dépend d'une part, du pic de masse osseuse atteint peu après la puberté et, d'autre part, de la perte osseuse post-ménopausique. Au moment de la ménopause, on ne peut plus rien faire pour corriger le pic de masse osseuse, alors que des progrès importants pour ralentir la perte osseuse ont été faits. La constatation d'une masse osseuse basse au moment de la ménopause n'indique pas s'il existe une perte osseuse en cours ou si l'os a été perdu (ou non acquis) auparavant. La perte osseuse peut être évaluée par des mesures répétées de la densité minérale osseuse (DMO) à condition d'espacer suffisamment les mesures (environ 2 ans entre deux DMO). Plusieurs auteurs ont tenté de corréler la perte osseuse évaluée sur la mesure répétée de la DMO à différents sites, avec les concentrations des marqueurs osseux mesurées en début de période d'observation. Bien que significatives, les corrélations sont en général faibles et ne permettent en aucun cas la prédiction d'une valeur absolue de perte osseuse. Cela peut être amélioré par l'utilisation d'une combinaison de plusieurs marqueurs [2]. Une nouvelle tendance dans les études qui évaluent l'intérêt clinique des marqueurs osseux est de déterminer le risque statistique (odds ratio) de perte osseuse en fonction des concentrations des marqueurs. Cela a été validé de manière rétrospective [3, 4], ou prospective au rachis [5, 6] et à l'avant-bras [7]. La constatation d'une augmentation des marqueurs osseux, surtout de résorption (c'est-à-dire à une concentration au-dessus des « normes » préménopausiques), prédit un risque de perte osseuse rapide deux à six fois plus importante (suivant les sites osseux mesurés ou les populations étudiées), que si le marqueur est normal. Schématiquement, il est suggéré par ces études que environ 80 % des femmes ménopausées pourraient être correctement classées par rapport à leur perte osseuse par la mesure d'un seul marqueur.

Quelle que soit la situation clinique, la possibilité d'identifier les « perdeuses rapides » pourrait permettre de cibler une thérapeutique préventive. En effet, certaines études ont montré que plus le remodelage osseux était élevé avant l'instauration d'un traitement hormonal substitutif (THS) [5] d'un traitement par bisphosphonate [8] ou par calcitonine [9], plus la DMO augmentait en réponse au traitement. Ces études suggèrent donc que l'évaluation du remodelage osseux, seul ou combiné à la mesure de la DMO, pourrait être utile pour identifier les patientes qui bénéficieront d'une thérapeutique antirésorptive. Cette conclusion ne doit toutefois pas être mal interprétée et entraîner une surconsommation de dosages biologiques ou de mesures de DMO chez les femmes ménopausées. Il n'est en effet certainement pas nécessaire de mesurer les marqueurs chez toutes les femmes ménopausées, mais peut-être peuvent-ils être réservés aux femmes non décidées à prendre un THS, ayant une contre-indication relative à ce traitement, ne voulant le prendre que si elles sont à risque d'ostéoporose ou enfin si le THS ne peut pas être administré à dose statistiquement efficace sur la perte osseuse.

Prédiction du risque fracturaire

Il est bien établi qu'une DMO basse est prédictive de futures fractures, chaque diminution de DMO d'une DS doublant approximativement le risque fracturaire au moins chez les femmes ménopausées [10]. Cela est d'ailleurs la base du diagnostic densitométrique de l'ostéoporose chez la femme. Les marqueurs osseux ne peuvent en aucun cas remplacer la DMO pour le diagnostic d'ostéoporose à l'échelon individuel car ils n'expliquent qu'environ 5 % de la variance de la DMO pendant les 20 premières années qui suivent la ménopause (bien que cette contribution augmente très nettement ensuite [11]). Toutefois, comme les marqueurs osseux peuvent prédire la perte osseuse, ils semblent être associés indirectement (via la prédiction d'une masse osseuse basse) au risque fracturaire [12]. La relation entre marqueurs osseux et risque fracturaire pourrait également être indépendante de la DMO. Dans une étude cas-contrôle basée sur le suivi épidémiologique d'une grande population de femmes agées de plus de 75 ans, des concentrations urinaires de CTx et de Dpd libre au-dessus de la limite supérieure des valeurs de référence préménopausiques [13] étaient prédictives des fractures du col du fémur indépendamment de la DMO ou de la capacité motrice avec des odds ratio de l'ordre de 2, équivalents à ceux d'une DMO basse. Chez les femmes ayant à la fois une élévation des marqueurs et une DMO basse le risque fracturaire était très augmenté (odds ratio de 4,1 à 5,5). Dans une population plus jeune, les risques relatifs de fracture (toutes fractures confondues) sont équivalents pour une DMO < - 2,5 T score (RR = 2,8), et pour une concentration sérique de CTx élevée (RR = 2,1) ; l'association de la DMO basse et du CTx élevé augmente le risque relatif (RR = 3,8) et le risque absolu de fracture dans les 5 ans qui suivent, qui passent de 39 % pour une DMO basse et 25 % pour un CTx élevé à 54 % quand on associe DMO et CTx [14]. Enfin une autre étude récente a montré qu'une DMO basse ou une perte osseuse rapide en période post-ménopausique prédisposaient de manière équivalente et indépendante au risque fracturaire et que ce risque était multiplié par deux environ chez les femmes accumulant les deux situations [15]. Ces études ont montré que les marqueurs les plus prédictifs du risque fracturaire semblent être les marqueurs de la résorption osseuse et suggèrent donc qu'une augmentation des marqueurs de la résorption ne représenterait pas seulement une perte osseuse future (quantité d'os) mais pourrait également refléter des défauts de l'architecture osseuse (qualité osseuse) : par exemple une réduction de la connectivité des travées osseuses ou un excès de sites de résorption qui pourraient fragiliser l'os au-delà de ce qui est prédit par la constatation d'une DMO basse [3]. La mesure combinée de la DMO et des marqueurs osseux semble donc fournir une meilleure évaluation du risque fracturaire que la DMO seule.

Suivi des traitements à visée osseuse

L'objectif d'une thérapeutique antirésorptive est de prévenir la perte osseuse ultérieure pour diminuer le risque fracturaire. Un gain osseux modéré de 2 à 5 % au rachis et 1 à 3 % à la hanche est même fréquent après un an de THS ou de traitement par un bisphosphonate. Une fois encore, ceci veut dire que 2 ans environ sont nécessaires pour évaluer l'efficacité du traitement par une nouvelle mesure de la DMO. Les marqueurs osseux diminuent significativement après quelques semaines de thérapeutique antirésorptive, les marqueurs de la résorption diminuant plus précocement que les marqueurs de la formation. Plusieurs travaux ont montré que la diminution précoce (3 à 6 mois) de certains marqueurs osseux après l'instauration d'un THS [5] ou par un bisphosphonate comme l'ibandronate [16] ou l'alendronate [17] peut prédire la variation de DMO après un an ou deux de traitement. Il faut toutefois remarquer que des résultats contradictoires ont été rapportés [18]. Il faut également signaler que dans le cadre d'un traitement par raloxifène (pour lequel seule une très faible proportion de la diminution du risque fracturaire semble pouvoir être attribuée à un gain de DMO [19]), les femmes qui présentent la diminution des marqueurs osseux (ostéocalcine, bAP, uCTx) la plus importante après 6 mois ont une réduction du risque de tassement vertébral plus importante que les autres [20]. Par ailleurs, l'observance d'un THS est souvent médiocre et l'absorption intestinale des bisphosphonates est mauvaise nécessitant un mode d'administration contraignant. Comme le suggèrent Greenspan et al. [17] : « La possibilité d'avoir un accès précoce à la diminution du remodelage osseux, ce qui prédit un gain osseux, peut fournir la motivation nécessaire à certains patients pour être compliants au traitement. » Cette hypothèse a été soutenue récemment par un panel d'experts européens qui ont suggéré que la mesure des marqueurs osseux avant et après 3 mois de thérapeutique antirésorptive pouvait aider au management des patients ostéoporotiques [21]. Bien que le choix du marqueur le plus approprié à cette situation soit actuellement discuté, la plupart des études mettent cependant en évidence des meilleures performances des marqueurs de la résorption. La plus grande sensibilité des formes peptidiques de cross links (CTx ou NTx) aux variations du niveau de remodelage osseux est en faveur d'une utilisation en routine de ces dosages plutôt que de la Dpd libre. Cette conclusion apparemment évidente pourrait en fait être remise en question par la plus grande variabilité intra-individuelle des formes peptidiques par rapport à la Dpd libre. Toutefois, en comparant tous les marqueurs osseux modernes disponibles sur le marché et en tenant compte de leur variabilité intra-individuelle, nous avons récemment montré que la diminution du CTx sérique après 4 mois de traitement par alendronate avait la meilleure valeur prédictive du gain osseux observé après un an de traitement malgré un CV intra-individuel de l'ordre de 20 % pour ce marqueur [22]. Quoi qu'il en soit en tenant compte de la variabilité intra-individuelle de chaque marqueur, des différents traitements et d'une nécessité d'obtenir une spécificité à 90 % (moins de 10 % de faux positifs), des seuils de diminution permettant de prédire un gain de DMO significatif, ont été définis [23] (tableau 2).

Au total, ces différents arguments permettent d'envisager, dès à présent, une utilisation des marqueurs du remodelage osseux à l'échelon individuel pour aider à la décision thérapeutique et au suivi des traitements antirésorbeurs.

Références

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