ARTICLE
Le développement de lésions athéromateuses en l'absence
de facteurs de risque cardiovasculaires (FDRCV) traditionnels, ainsi qu'une
meilleure connaissance de la physiopathologie de la maladie athéromateuse,
ont orienté la recherche vers de nouvelles étiologies et
ont donné un regain d'intérêt à d'anciens FDRCV
tels que l'homocystéine [1-5].
En effet, McCully [6, 7] a été le premier à rapporter
en 1969, la présence de lésions athéromateuses chez
les patients ayant une concentration élevée d'homocystéine.
Il avait émis l'hypothèse de l'existence d'un lien physiopathologique
entre l'hyperhomocystéinémie et la genèse de l'athérosclérose.
L'hyperhomocystéinémie est clairement associée à
un risque élevé de maladie athérothrombotique, bien
que les mécanismes physiopathologiques ne soient pas complètement
élucidés [1-18]. L'hyperhomocystéinémie peut
être diminuée par les suppléments vitaminiques (acide
folique et vitamines du groupe B), bien qu'il n'ait pas été
démontré de façon formelle que la normalisation de
la concentration d'homocystéine prévienne ou ralentisse
la progression de la maladie athéromateuse ou qu'elle évite
la dégradation des restaurations artérielles, ce qui ferait
définitivement considérer l'homocystéine comme un
FDRCV.
Patients et méthode
De janvier 1999 à octobre 2001, un dosage d'homocystéine
plasmatique a été réalisé chez 27 patients
(25 hommes et 2 femmes) qui ont présenté : 1) une thrombose
précoce ou itérative (n = 14) de restauration artérielle
des membres inférieurs ; 2) une artériopathie des membres
inférieurs à un âge ¾ 50 ans (n = 9) ; 3) l'absence
de FDRCV (n = 5) ; 4) une thrombose veineuse profonde dans les suites
du traitement d'un anévrisme poplité ; 5) une thrombophlébite
de la veine petite saphène contemporaine de la thrombose précoce
d'un pontage avec la grande veine saphène.
L'âge moyen était de 59 ans (extrêmes de 33 à
77 ans) et 9 patients avaient un âge ¾ 50 ans. Chez 9 patients
le tabagisme était le seul FDRCV. Les autres facteurs de risque
étaient un tabagisme chez 13 patients associé à une
hypertension artérielle (n = 12), une hypercholestérolémie
(n = 4), un diabète (n = 3).
La pathologie vasculaire initiale était une claudication intermittente
chez 6 patients et une ischémie critique chez 12 patients avec
douleurs de décubitus (n = 6) et troubles trophiques (n = 6). Neuf
patients ont été opérés en urgence pour une
ischémie aiguë survenue sur une thrombose artérielle
(n = 5) ou de pontage (n = 4).
La concentration plasmatique d'homocystéine était inférieure
à 15 mumol/L chez 3 patients (11 %), comprise entre 15 et 20 mumol/L
chez 11 patients (41 %) et supérieure à 20 mumol/L chez
13 patients (48 %) (tableau
1). L'étude génétique de l'enzyme méthylène
tétrahydrofolate réductase (MTHFR) a été réalisée
chez 4 patients et a mis en évidence une forme homozygote chez
un seul patient avec une homocystéinémie à 37 mumol/L.
Résultats
Quinze patients (55 %) ont été traités par l'acide
folique (25 mg) associé aux vitamines B1 et B6, 3 comprimés.
Ce traitement a été poursuivi jusqu'à normalisation
de l'homocystéine. Un traitement d'entretien, une semaine par mois
a été instauré chez certains patients après
normalisation stable de l'homocystéine. Douze patients (45 %) n'avaient
pas été traités au moment de l'actualisation de cette
étude en octobre 2001. Chez 4 patients qui avaient une homocystéine
modérée ¾ 18 mumol/L, la concentration d'homocystéine
s'est spontanément normalisée. Chez les patients traités
et contrôlés, la concentration d'homocystéine a été
normalisée ou a diminué de façon significative. Deux
patients ont présenté une augmentation de l'homocystéine
après arrêt du traitement avec normalisation à la
reprise du traitement vitaminique. Au cours du suivi sept thromboses de
pontage sont survenues chez trois patients traités et chez quatre
patients non traités conduisant à deux amputations chez
les patients non traités.
Discussion
La concentration élevée d'homocystéine plasmatique
semble être un facteur de risque indépendant de la maladie
cardiovasculaire et est retrouvée chez les patients qui présentent
des lésions artérielles occlusives périphériques,
coronariennes, et carotidiennes. Le rôle de l'hyperhomocystéinémie
a également été évoqué dans les lésions
des artères rénales et des artères rétiniennes,
dans les thromboses des accès vasculaires pour hémodialyse
et dans la dégradation vasculaire des greffes d'organe. On estime
que 5 à 10 % de la population générale présente
une élévation modérée de l'homocystéine
[8] et que 15 à 40 % des patients qui ont des lésions occlusives
périphériques, coronariennes et carotidiennes ont une élévation
sévère de l'homocystéine [9].
Cependant, les concentrations plasmatiques pour définir le seuil
de risque d'une hyperhomocystéinémie restent à définir
et aucun consensus n'existe dans la littérature.
Il a également été démontré une association
entre une élévation modérée de l'homocystéine
et le risque de thrombose veineuse, suggérant que l'homocystéine
serait non seulement impliquée dans l'athérogenèse
mais également dans la thrombogenèse [10-12]. Il semble
par ailleurs que ce même risque puisse aussi être lié
à une élévation de la cystéine ou à
une carence en vitamine B6, B12 ou en acide folique [12, 19].
Le mécanisme physiopathologique à travers lequel l'hyperhomocystéinémie
serait responsable de lésions d'athérogenèse ou de
thrombogenèse n'est pas complètement élucidé.
Il n'a pas encore été clairement établi si l'homocystéine
induit un type particulier de lésions vasculaires ou s'il existe
une interaction ou une potentialisation des FDRCV traditionnels. Des études
réalisées in vitro et chez l'animal suggèrent
que l'homocystéine stimulerait la prolifération des cellules
lisses et altérerait les propriétés élastiques
de la paroi artérielle. Des études récentes ont évoqué
la possibilité d'interaction de l'homocystéine avec les
médiateurs physiologiques de la matrice endothéliale par
l'intermédiaire de mécanisme oxydatif et d'une diminution
de l'activité biologique du monoxyde d'azote conduisant à
un dysfonctionnement endothélial avec effets de proathérosclérose.
L'impact de ces mécanismes in vivo n'est pas clairement
expliqué puisque les études cliniques ont conduit à
des résultats controversés entre la relation plasmatique
de l'homocystéine et les différents indices de fonction
endothéliale [1-4, 18].
L'étude génétique de l'enzyme MTHFR permet de caractériser
les formes homozygotes ou hétérozygotes de l'hyperhomocystéinémie,
bien qu'il n'ait pas été démontré de corrélation
entre la concentration d'homocystéine, le type de mutation génétique
et la gravité de la maladie athéromateuse [20].
Si l'efficacité du traitement vitaminique en présence
de concentrations modérées d'homocystéine reste à
démontrer, il permet de diminuer ou de normaliser la concentration
d'homocystéine dans les formes sévères et semble
ralentir la progression des lésions athéromateuses et la
dégradation des restaurations artérielles [5, 8, 9, 13-15,
17-19].
Le type de vitamines à administrer, ainsi que la durée
et les modalités du traitement restent encore à définir.
Dans l'étude de Vermeleun [17], l'acide folique à la dose
de 5 mg/j a été associé à la vitamine B6 à
la dose de 250 mg/j pendant 2 ans. Dans d'autres études, l'acide
folique a été associé à la vitamine B6, ou
aux vitamines B1 et B6, ou aux vitamines B6 et B12 ou aux vitamines B1,
B6 et B12 pour une durée de 6 semaines en moyenne [1, 3, 4, 10,
14, 17, 19]. Le traitement peut être continu ou discontinu une semaine
par mois après normalisation stable de la concentration d'homocystéine.
Néanmoins, ces études ne permettent pas de préciser
la part qui revient à la surcharge en acide folique ou à
celle en vitamine B6, dans l'effet bénéfique obtenu sur
la diminution de la progression de la maladie athéromateuse. L'effet
éventuel de plus faibles doses peut aussi être évoqué.
Certaines méta-analyses avaient fortement suggéré
que l'acide folique aurait le rôle principal, à des posologies
de 1 à 5 mg/j, alors que la vitamine B6 n'aurait qu'un rôle
secondaire [8, 9, 17, 19].
Conclusion
L'homocystéine doit être considérée comme
un FDRCV et son dosage doit faire partie du bilan biologique chez les
patients qui présentent : 1) une athérosclérose évolutive
et non expliquée par les facteurs de risque habituels ; 2) une
artériopathie des membres inférieurs à un âge
jeune (< 50 ans) ; 3) une thrombose précoce ou itérative
des restaurations artérielles des membres inférieurs associée
ou non à des épisodes de thrombose veineuse profonde ou
superficielle.
Si l'efficacité du traitement vitaminique en présence
de concentrations modérées d'homocystéine reste à
démontrer, il permet de diminuer ou normaliser la concentration
d'homocystéine dans les formes sévères et semble
prévenir les épisodes de thrombose de pontages ou la progression
de l'athérosclérose.
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