Homocysteinemia and recurrent fetal losses: description of three cases

ARTICLE

Nous rapportons trois histoires cliniques de fausses couches répétées ou complications obstétricales sévères dans lesquelles nous avons effectué un bilan biologique à visée étiologique. Notre but était de mettre en évidence une anomalie de l'hémostase et/ou une hyperhomocystéinémie plasmatique associée ou non au génotype homozygote 677TT de l'enzyme méthylène tétrahydrofolate réductase ou MTHFR [1]. Ces différentes anomalies, résultant pour la plupart d'un trouble inné (mutation ponctuelle) [2-4] ou pour l'hyperhomocystéinémie plasmatique modérée, de la conjonction de facteurs génétiques et environnementaux donc acquis [5, 6], ont été décrites par de nombreuses études comme significativement associées aux fausses couches spontanées tardives et aux complications obstétricales telles que prééclampsie, mort fœtale in utero.

Le premier cas clinique est celui d'une patiente de 34 ans, consultant pour infécondité (désir de grossesse depuis 6 ans). Ses antécédents personnels sont marqués par une thyroïdite auto-immune, une carence martiale non corrigée par le traitement per os et surtout quatre fausses couches précoces (avant la 5^e semaine d'aménorrhée) dans l'année précédente. Il existe des antécédents familiaux de thrombose veineuse. Le bilan biologique met en évidence essentiellement deux anomalies : d'une part, un déficit constitutionnel quantitatif en protéine C, également retrouvé chez la sœur de la patiente et, d'autre part, une hyperhomocystéinémie plasmatique à 63 mumol/L (normales : ¾ 14 mumol/L). Le génotype de la MTHFR est hétérozygote (677CT). Le taux de vitamine B12 est effondré (69 pg/mL pour des normales de 200 à 950 pg/mL). Le dosage des folates est normal (6,6 ng/mL) ; il n'existe pas de complexes immuns circulants ni d'anticorps antinucléaires. En revanche, on met en évidence des anticorps anticellules pariétales gastriques à 320 UI/mL alors qu'on ne retrouve pas d'anticorps antifacteur intrinsèque. Les explorations complémentaires éliminent une pullulation microbienne du grêle. Une atrophie fundique est retrouvée ainsi qu'une achlorhydrie non stimulable par la pentagastrine ; enfin, le test de Schilling confirme une malabsorption de la vitamine B12 libre, corrigée par l'apport de facteur intrinsèque. Le diagnostic retenu est celui d'une anémie de Biermer. Sous traitement substitutif par vitamine B12 parentérale, la patiente normalise son taux d'homocystéine et conduit une grossesse à terme avec naissance d'une petite fille en août 2001.

Le second cas clinique est celui d'une patiente de 30 ans qui présente des antécédents personnels de complications obstétricales sévères : retard de croissance intra-utérin (RCIU) et mort fœtale in utero à 24 SA lors de sa première grossesse (à 24 ans) puis césarienne en urgence à la 32^e SA lors de sa deuxième grossesse (à 25 ans) en raison d'une prééclampsie, souffrance fœtale et RCIU. Les antécédents familiaux : trois fausses couches et un accouchement prématuré chez la mère de la patiente. La biologie met en évidence des anticorps anti-phosphatidyl-éthanolamine à un titre significatif (++), persistant sur deux dosages à six semaines d'intervalle, ce qui correspond à un authentique syndrome des antiphospholipides. Par ailleurs, la patiente présente le polymorphisme génétique homozygote 677TT de la MTHFR. L'homocystéine plasmatique est normale lors du bilan.

Le troisième cas clinique est celui d'une patiente de 33 ans dont les antécédents sont marqués par six fausses couches précoces (avant la 8^e SA) avant l'âge de 26 ans. Elle a un enfant à 26 ans. Elle présente à l'âge de 32 ans une thrombose veineuse profonde jugulo-sous-clavière gauche avec comme facteur de risque associé la reprise d'une contraception orale œstro-progestative depuis 1 an par Meliane^® (pilule de 3^e génération). La biologie met en évidence plusieurs facteurs de risque : la mutation hétérozygote G20210A du gène de la prothrombine, la présence d'anticorps antiphosphatidyléthanolamine et antibeta2-glycoprotéine I de faible titre (+) mais persistant sur deux dosages à plus de six semaines d'intervalle, le génotype homozygote 677TT de la MTHFR et une hyperhomocystéinémie plasmatique modérée à 23 mumol/L. Le traitement substitutif par folates et vitamine B6 permet de normaliser l'homocystéine (6,9 mumol/L).

Conclusion

Ces trois cas cliniques mettent en évidence une hyperhomocystéinémie et/ou le génotype homozygote de la MTHFR toujours associée à d'autres anomalies thrombophiles. Le dépistage d'une hyperhomocystéinémie et la connaissance du génotype de la MTHFR nous semble d'importance dans ces histoires cliniques, malgré la présence d'autres facteurs de risque : le but étant une prophylaxie par supplémentation vitaminique appropriée soit immédiatement soit pour une future grossesse. Pour le premier cas clinique, c'est l'hyperhomocystéinémie plasmatique qui a permis de révéler l'anémie de Biermer, qui nécessite un traitement substitutif parentéral à vie et une surveillance endoscopique régulière.

Références

1. Frosst P, Blom HJ, Milos R, et al. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylene tetrahydrofolate reductase. Nature Genet 1995 ; 10 : 111-3.

2. Dizon-Townson DS, Nelson LM, Easton K, Ward K. The factor V Leiden mutation may predispose women to severe preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 1996 ; 175 : 902-5.

3. Preston FE, Rosendaal FR, Walker ID, et al. Increased fetal loss in women with heritable thrombophilia. Lancet 1996 ; 348 : 913-6.

4. Grandone E, Margaglione M, Colaizzo D, et al. Factor V Leiden, C > T MTHFR polymorphism and genetic susceptibility to preeclampsia. Thromb Haemost 1997 ; 77 : 1052-4.

5. Grandone E, Margaglione M, Colaizzo D, et al. Genetic susceptibility to pregnancy-related venous thromboembolism: roles of factor V Leiden, prothrombin G20210A, and methylenetetrahydrofolate reductase C677T mutations. Am J Obstet Gynecol 1998 ; 179 : 1324-8.

6. Verdy E, Berkane N, Magdelaine A, Soubrier F, Uzan S. Facteur V Leiden, hyperhomocystéinémie, mutation C677T de la MTHFR, mutation G20210A de la prothrombine et complications obstétricales. Ann Biol Clin 1999 ; 57 : 539-44.