Modification of breath sample alcohol level kinetics resulting from the association of citric acid and fructose

ARTICLE

En France, comme dans beaucoup d'autres pays, la consommation d'alcool qu'elle soit aiguë ou chronique pose de véritables problèmes de santé publique pour lesquels des solutions efficaces tardent toujours à être mises en œuvre. De très nombreuses études apportent régulièrement la preuve que la consommation excessive d'alcool est un facteur majeur de morbidité et de mortalité. En France, la prévalence d'une alcoolisation excessive dans la population hospitalisée est particulièrement marquée puisque pour plus de 20 % des sujets, la cause d'hospitalisation est directement liée à l'imprégnation éthylique [1], dans une région qui n'est pas particulièrement consommatrice.

Les alcoolisations aiguës sont très souvent, et à très juste titre, montrées du doigt comme causes fréquentes des accidents de la voie publique. La France, on le sait, n'échappe pas à cette réalité et semble hélas « bien placée » dans cette relation de cause à effet. À ce niveau, il est toujours désolant de constater que c'est plus la peur du gendarme (et de son éthylotest) que celle de provoquer un accident qui incite certains conducteurs à limiter leur consommation éthylique avant de prendre la route. L'ancien slogan (presque un adage) « Boire ou conduire, il faut choisir » ne semble pas avoir trop marqué les imaginations. Dans le présent travail nous étudions l'activité d'une solution d'acide citrique et de fructose (SACF) sur la cinétique de la concentration d'alcool dans l'air expiré (AAE) chez l'homme. Cette solution est présentée comme pouvant réduire l'alcoolémie si elle est ingérée peu de temps avant la prise de boisson(s) alcoolisée(s).

Matériel et méthode

Solution d'acide citrique et de fructose

Il s'agit d'une solution aqueuse concentrée d'acide citrique et de fructose commercialisée sous le nom de Désalco^®. Le conditionnement est réalisé dans un flacon plastique souple, auto-sécable, sous un volume de 50 mL. Cette SACF, qui n'est pas un médicament, rentre dans le cadre des « compléments alimentaires ». La prise est orale et la quantité recommandée est de 50 mL pour un poids corporel de moins de 75 kg et de 100 mL (2 doses) pour un poids supérieur. L'acidité de la solution empêche son utilisation chez les sujets ayant des antécédents gastriques. De plus, même si l'index glycémique du fructose n'est que 20 %, cette SACF doit être utilisée très prudemment chez le diabétique, notamment à jeun, ainsi que chez le sujet suivant un régime hypocalorique (chez lequel l'alcool est par ailleurs déconseillé). Pour un meilleur confort gustatif, la SACF peut être diluée au demi extemporanément (avec de l'eau !) et/ou étendue avec des glaçons. Il est recommandé de boire la SACF très peu de temps avant la prise d'alcool.

Les sujets

Les sujets participant à l'étude sont des adultes jeunes (étudiants), de sexe masculin devant répondre aux critères d'inclusion suivants. Ils ne sont pas consommateurs excessifs d'alcool, n'ont pas de pathologies hépatiques ou gastriques connues et ont un poids inférieur ou égal à 75 kg. Cette condition est imposée par le fait que pour les sujets de poids supérieurs à 75 kg il est conseillé de prendre deux doses de SACF. Afin de ne pas amplifier une probable dispersion des résultats issus par exemple de sujets pesant 74 et 76 kg (donc 1 et 2 doses) nous avons limité le poids des sujets étudiés à 75 kg. Les sujets sont tous Caucasiens. Ils sont à jeun depuis la veille au soir, les expérimentations ayant lieu le matin à 9 heures. Dans les 24 heures précédant les épreuves, il est demandé aux volontaires d'avoir un régime normoglucidique, notamment sans excès de consommation de fructose ou de saccharose, et sans excès de consommation d'acide citrique (agrumes ou aliments ayant cet acide comme additif). Après avoir pris connaissance des conditions protocolaires expérimentales, les volontaires donnent leur accord écrit et s'engagent à ne pas aller sur la voie publique avant que leur concentration d'AAE soit inférieure à 0,20 mg/L. Dans la présente étude le nombre de sujets participant à l'épreuve est de 14.

Nature et quantités d'alcool absorbé

L'alcool absorbé est du whisky (d'une marque commerciale connue) à 40 % d'éthanol, soit un alcool fort non sucré. Pour chaque sujet la quantité d'alcool (donc le volume de whisky) a été calculée en fonction du poids et du volume de distribution de l'éthanol (0,70 L/kg pour un homme) [2] afin d'obtenir une concentration d'AAE (sans la SACF) proche de 0,35 mg/L (correspondant à 0,70 g/L d'alcoolémie). La quantité d'alcool absorbé est ainsi calculée à 0,49 g/kg de poids corporel. Le whisky est absorbé pur, sans glaçon, à la température ambiante, au temps t = 0 en 2 minutes. Afin d'éviter entre les deux épreuves (sans et avec la SACF) une différence de cinétique de concentration d'AAE due à une variation des concentrations d'alcool dans les voies digestives [3], l'épreuve sans la SACF se fait après ingestion d'une quantité d'eau, équivalente à celle du véhicule d'une dose de la SACF (50 mL). L'ingestion d'eau ou de SACF a toujours été faite 5 minutes avant celle de whisky.

Dosage de la concentration d'alcool dans l'air expiré

Le dosage de la concentration d'AAE est fait grâce à l'éthylotest Alcolizer^®, HH-1 (Celtronic, 22250 Sévignac) muni d'une cellule de lecture de type Lion. L'appareil mis à disposition a été reçu après étalonnage valable pour 303 déterminations ou 177 jours (la première de ces conditions atteinte par compte à rebours, interdisant l'utilisation de l'appareil). À la fin de l'étude il restait au niveau de l'autonomie avant réétalonnage 7 mesures et 149 jours. Aucun problème particulier n'est venu modifier le fonctionnement attendu de l'éthylotest. Pour chaque sujet et chaque épreuve (sans ou avec la SACF) la même cinétique de détermination des concentrations d'AAE a été effectuée : à t = 0 puis 15, 30, 45, 60, 80, 100, 120 et 150 minutes après l'ingestion d'alcool (t15 à t150 min).

Rappelons ici que les déterminations des concentrations d'AAE réalisées sur un éthylotest n'ont pas de valeur légale contrairement à celles effectuées sur un éthylomètre. Les résultats sont cependant très fiables. Le rapport de concentrations d'alcool entre le sang et l'air expiré est d'environ 2 000 (avec des variations individuelles assez considérables, les extrêmes pouvant aller de 1 700 à 4 400). En France les autorités ont arbitrairement retenu ce coefficient pour définir l'alcoolémie à partir de la concentration d'AAE. Ainsi 0,25 mg/L d'air correspond à 0,50 g/L de sang. Ce seuil définit la contravention (Tribunal de police) alors que le seuil de 0,40 mg/L d'air (0,80 g/L de sang) définit le délit (Tribunal correctionnel).

Résultats

Les résultats sont présentés sous forme de tableaux récapitulatifs dans lesquels figurent les moyennes et les écarts-types des moyennes (m ± esm). Les évolutions cinétiques des moyennes des concentrations d'AAE sont représentées graphiquement.

Analyse statistique

Les calculs statistiques sont réalisés à l'aide de tests appropriés : soit le test de Student de comparaison de moyennes pour séries appariées soit le test non paramétrique de Wilcoxon lorsque l'écart à la normalité de la distribution du paramètre étudié apparaît important.

Résultats et interprétations

Caractéristiques des 14 sujets participant à l'étude

Les caractéristiques staturo-pondérales des sujets figurent dans le tableau 1.

L'ensemble de ces valeurs met en évidence la bonne homogénéité staturo-pondérale (et d'âge) de la population étudiée. Sa faible dispersion au niveau de l'indice de masse corporelle (IMC) permet d'assurer une bonne constance des volumes de distribution de l'éthanol entre les différents sujets qui sont tous normopondérés.

Évolution cinétique des concentrations d'alcool dans l'air expiré

La figure 1 représente l'évolution cinétique moyenne des concentrations d'AAE sans ou avec la SACF aux différents temps de mesure.

Dans une première approche, l'analyse de ces résultats permet de constater que :

- à chaque temps de mesure, les concentrations d'AAE avec la SACF sont inférieures aux concentrations sans la SACF ;

- avec la SACF, la concentration maximale (Cmax) est à un temps (Tmax) plus tardif que sans la SACF ;

- l'aire sous la courbe avec la SACF est largement inférieure à celle sans la SACF ;

- la prise de la SACF écrête le pic de concentration d'AAE ;

- la vitesse de décroissance des concentrations ne semble pas modifiée par la SACF ;

- les CV sont plus importants que pour les précédentes valeurs étudiées, ce qui n'est pas surprenant puisqu'ils sont issus de valeurs biologiques.

L'analyse statistique comparative des concentrations d'AAE est réalisée à partir des différences individuelles des concentrations (sans la SACF - avec la SACF). Pour chaque temps de mesure les différences des concentrations d'AAE sont comparées à 0 avec le test de Student (et le test de Wilcoxon). À chaque temps les mesures sont significativement différentes
de 0 avec des probabilités égales ou inférieures à 0,001 (sauf pour t60 min et t120 min pour lesquels p < 0,002). En ce qui concerne les valeurs individuelles (non données ici) remarquons que parmi les 112 différences étudiées (8 temps de mesure x 14 sujets) les concentrations avec la SACF ne sont supérieures à celles sans la SACF que dans 7 cas (et égales dans 6 cas), et il ne s'agit que de différences (très) faibles survenant à t45, t60, t80 et t120 min.

Comparaisons des Cmax et des Tmax

Pour l'estimation des Cmax et des Tmax, un essai de modélisation de la cinétique des concentrations d'AAE a été effectué sur deux sujets participant à l'étude. Pour chacun d'entre eux une cinétique de concentration de plus longue durée sans et avec la SACF a été faite de t0 à t240 min avec 19 temps de mesure. Cet essai n'a malheureusement pas permis de définir précisément le modèle mathématique de l'évolution cinétique des concentrations d'AAE. Celle-ci n'est pas en parfaite adéquation avec le modèle de Widmark (montée et descente linéaire en fonction du temps) ni avec un modèle d'ordre 1 avec évolution exponentielle en fonction du temps. Sans la SACF la diminution de la concentration n'est pas linéaire sur l'intervalle des temps étudiés mais seulement sur les trois ou quatre derniers temps.

Pour les calculs, les Tmax et les Cmax ont été estimés individuellement soit à partir d'une modélisation linéaire, soit en prenant les valeurs de la plus grande concentration mesurée. Pour une même courbe cinétique les valeurs données par ces deux approches sont très voisines. Dans le tableau 2 sont représentées les valeurs moyennes des Tmax et Cmax et les autres paramètres s'y rapportant.

Au niveau des Tmax : le temps correspondant au maximum de concentration d'AAE est augmenté en présence de la SACF puisque les 14 variations Tmax avec - Tmax sans la SACF sont toutes positives. Dans nos conditions expérimentales le Tmax avec la SACF est en moyenne deux fois plus élevé que celui sans la SACF. L'analyse statistique (test de Wilcoxon) de la variation des Tmax, comparée à 0, montre une différence très significative (p < 0,0001).

Au niveau des Cmax : chez tous les sujets il est observé avec la SACF une diminution de la concentration d'AAE maximale. La baisse au niveau des moyennes est de 35 %. La comparaison statistique des variations des concentrations (sans et avec la SACF) par rapport à 0 (test de Student) montre une différence très significative (p < 0,0001).

Comparaison des pentes de croissance et de décroissance des concentrations d'alcool dans l'air expiré

L'étude des pentes de croissance et de décroissance des concentrations d'AAE permet de situer l'action relative des deux composants de la SACF (voir discussion) : l'acide citrique qui ralentit l'absorption de l'éthanol et le fructose qui accélère sa dégradation. Pour les causes déjà évoquées, l'étude statistique des pentes de croissance des concentrations d'AAE n'a pu être réalisée en raison de la trop grande imprécision du modèle concernant l'épreuve sans la SACF (où il n'y a que un ou deux points représentatifs). Il est cependant évident que la SACF augmentant le Tmax (et diminuant le Cmax) réduit fortement la « pente » de croissance de la concentration. Cet effet est probablement en relation avec la prise d'acide citrique.

Pour les mêmes raisons, la comparaison des pentes de décroissance des concentrations d'AAE n'est possible qu'en fin de période d'observation cinétique (t80 ou t100 à t150 min).

Les moyennes des valeurs absolues de ces pentes sans la SACF et avec la SACF sont respectivement 0,050 mg/L/h et 0,052 mg/L/h avec d'assez grands écarts individuels. Ces moyennes extrêmement proches sont en accord avec les valeurs de décroissance de l'alcoolémie, généralement estimées entre 0,100 et 0,150 g/L/h.

La comparaison statistique de ces pentes est faite au niveau de la moyenne de leurs différences à 0 (test de Student). Il n'y a pas de différence significative sur ce paramètre, la SACF ne modifie pas la vitesse de décroissance de la concentration d'AAE jusqu'à t150 min.

Il semble cependant qu'après ce temps (cas des deux sujets qui ont eu une cinétique plus tardive) la décroissance de la concentration soit plus importante avec la SACF que sans. Cette baisse relative à deux seuls sujets n'est évidemment pas interprétable statistiquement.

Discussion

La présente étude avait pour objet de définir l'effet de la SACF (solution aqueuse de fructose et d'acide citrique) sur la cinétique de la concentration d'AAE chez l'homme sain. L'étude a été volontairement menée dans des conditions de consommation alcoolique assez particulières : ingestion de 0,49 g/kg d'alcool en deux minutes, le matin à jeun, sous forme d'un alcool fort (40 % v/v). Ces conditions rigoureuses, mais faciles à réaliser, avaient pour but de limiter au maximum la dispersion des résultats. Celle-ci était également réduite par l'étude sur un échantillon (n = 14) de sujets jeunes de même sexe, très homogènes sur le plan des constantes staturo-pondérales (notamment l'IMC) assurant un minimum d'écarts au niveau du volume de distribution de l'éthanol. On peut logiquement supposer que par un tel contrôle des paramètres expérimentaux, les modifications des cinétiques des concentrations mesurées ne puissent être qu'en relation avec l'activité du produit expérimenté.

D'après nos résultats la SACF :

- entraîne, à chaque temps de mesure, une baisse significative de la concentration d'AAE (p < 0,002 ou
p < 0,001) ;

- allonge le temps d'apparition de la concentration maximale (p < 0,0001). Le temps avec la SACF est voisin du double de celui sans la SACF ;

- diminue la concentration maximale (p < 0,0001), la baisse moyenne étant d'environ 35 % ;

- ne modifie pas la vitesse de décroissance de la concentration.

Bien que l'étude statistique des aires sous la courbe n'ait pu être réalisée, il apparaît que les aires sous la courbe avec la SACF sont (largement) inférieures aux aires sous la courbe sans la SACF. La biodisponibilité de l'éthanol est donc diminuée.

Les résultats cinétiques des concentrations d'AAE mesurées dans l'épreuve sans la SACF sont en accord avec ceux de la littérature [4-6]. Les quantités d'alcool ingérées ont été calculées pour donner des concentrations d'AAE supérieures à 0,25 mg/L dans l'épreuve témoin. Cela a été vérifié chez tous les sujets. Après la SACF, un seul sujet a eu une concentration supérieure à 0,25 mg/L (0,29 mg/L) mais à un temps (45 min) supérieur à celui (15 min) de son maximum sans la SACF (0,32 mg/L). Ce sujet peut donc être considéré comme « faiblement répondeur » ce qui n'est pas exceptionnel en biologie. Les modifications trouvées dans l'épreuve avec la SACF sont bien sûr en relation avec la composition de celle-ci. Certains acides organiques (notamment citrique, lactique, tartrique...) sont connus comme pouvant, lorsqu'ils sont ingérés en solution aqueuse, limiter la vidange gastrique avec une relation dose-effet [7]. L'action est due à une réponse réflexe engendrée par la stimulation acide de récepteurs duodénopyloriques. Cette propriété a été récemment mise à profit pour le diagnostic de la présence stomacale d'Helicobacter pylori par le test respiratoire à l'urée marquée au ¹³C (revues dans [8, 9]). Dans ce test, le temps de contact gastrique de la bactérie (métabolisant l'urée ingérée et libérant du ¹³CO₂, dosé dans l'air expiré, grâce à son uréase), est augmenté par ingestion d'une solution d'acide citrique qui provoque une fermeture pylorique. En cas d'ingestion de boissons alcoolisées, l'acide citrique va ralentir le passage gastroduodénal de l'éthanol. Cela va avoir deux conséquences essentielles : 1) retard dans la cinétique d'absorption intestinale de l'alcool (Tmax augmenté) ; 2) temps de contact plus important entre l'éthanol et l'alcool déshydrogénase (ADH) gastrique. Or on le sait, l'effet de premier passage de l'alcool est surtout gastrique [10-14]. La biodisponibilité de l'alcool et la Cmax sont donc diminuées.

L'action du fructose comme agent facilitant le métabolisme de l'éthanol est proposée depuis longtemps. De nombreux travaux [15-20] sont venus préciser les observations initiales [21]. Quelques-uns [22, 23] sont cependant en désaccord avec elles. L'effet du fructose est généralement relié au fait qu'il permet d'augmenter (lors de son métabolisme) le rapport cytosolique NAD⁺/NADH dont la baisse est l'un des facteurs limitant l'activité de l'ADH [15, 16, 24, 25]. La régénération du NAD⁺ serait corrélée à la formation de sorbitol, à la baisse du rapport lactate/pyruvate et à celle du rapport hydroxybutyrate/acétoacétate dans l'hépatocyte [15, 17, 26]. Le fructose pourrait également baisser l'alcoolémie en augmentant l'effet de « premier passage hépatique » de l'éthanol. En effet, chez l'animal le fructose augmente la différence de concentration transhépatique (porto-cave) de l'alcool et ainsi son volume de distribution [24]. Chez l'homme, il est intéressant de constater que l'influence du fructose sur la baisse de l'alcoolémie semble dépendre du moment auquel il est ingéré. L'élimination de l'alcool est en effet plus importante lorsque l'ose est pris une heure après l'ingestion d'alcool que lorsqu'il est pris simultanément [24]. L'effet du fructose semble donc dépendre de son moment d'ingestion par rapport à l'alcool. Dans ce travail, nous n'avons pas pu mettre en évidence une augmentation de la vitesse d'élimination de la concentration d'AAE (donc de l'alcoolémie).

Ce résultat apparemment surprenant peut s'expliquer par les arguments suivants. Dans la présente étude, le fructose et l'alcool sont (presque) ingérés simultanément, ce qui limiterait l'effet de fructose. De plus, si l'acide citrique ralentit la vidange gastrique pour l'alcool, il agit de même pour le fructose dont le temps de début de métabolisme hépatique est retardé. Il est également possible d'imaginer que la baisse de concentration d'AAE mesurée lors des épreuves avec SACF soit la résultante de l'élimination hépatique de l'alcool et de son absorption qui dans ce cas est plus lente (Tmax augmenté). Les deux phénomènes, catabolisme hépatique et passage digestif plus lent, seraient donc plus longtemps en opposition quant à la valeur de l'alcoolémie.

CONCLUSION

Nous avons pu mettre en évidence l'action de la SACF sur la baisse de la concentration d'AAE. Le mode de consommation alcoolique étudié (0,49 g d'alcool, issu de whisky, par kilogramme de poids corporel le matin à jeun) n'est pas des plus courants dans la vie quotidienne. Son avantage est de limiter au maximum les différents facteurs de variations autre que celui dû à la SACF au niveau de la cinétique des concentrations mesurées. Dans ces conditions, la SACF baisse la concentration d'AAE maximale d'environ 35 % et double le temps d'apparition de cette Cmax. Sur le plan purement cinétique, ces deux résultats ne peuvent être dissociés l'un de l'autre. L'action de la SACF semble être essentiellement due à la présence d'acide citrique, limitant la vidange pylorique et augmentant l'effet de premier passage gastrique de l'alcool. On conçoit alors facilement que la SACF doive être impérativement prise (peu de temps) avant l'ingestion d'alcool. L'effet du fructose sur la baisse de la concentration d'AAE n'a pas pu clairement être mise en évidence. Des travaux complémentaires à l'aide de « SACF » sans fructose et sans acide citrique pourraient être utiles.

Dans cette étude, notre propos n'est absolument pas de faire la publicité d'un mélange permettant une « meilleure » consommation alcoolique. À une époque où (en matière de toxicomanie) la limitation des risques, issus d'une consommation excessive, tend à se substituer à l'arrêt de celle-ci, la SACF nous paraît pouvoir avoir un intérêt, si elle est utilisée dans de bonnes et précises conditions. La SACF ne devrait être utilisée que ponctuellement, par le buveur occasionnel, ayant décidé (avant de le faire !) de boire une quantité « raisonnée » d'alcool (inférieure à 0,45 g/kg pour l'homme et 0,37 g/kg pour la femme environ). Dans ces conditions la concentration d'AAE, en principe, ne doit pas dépasser 0,25 mg/L ; avec les conséquences qu'on peut facilement imaginer. Soulignons en effet ici que la SACF n'est pas un « produit masquant » mais agit sur l'alcoolémie elle-même.

Dans notre étude, bien que ceci n'ait pas été paramétré, l'état neurologique des sujets était en accord avec l'importance de leurs concentrations d'AAE (moins « performant » lors de l'épreuve sans la SACF que dans l'épreuve avec). Dans ces strictes conditions d'utilisation la prise de la SACF quelques minutes avant l'ingestion d'alcool peut avoir un intérêt.

Il ne faut évidement pas que l'utilisateur de la SACF dépasse ce cadre. Elle est en effet sans intérêt chez le buveur d'habitude, consommateur excessif (dépendant ou non) dont le problème n'est pas vraiment la limitation ponctuelle de son alcoolémie. La SACF devrait pouvoir également être utilisée de façon détournée (c'est-à-dire erronée) dans d'autres conditions. En effet lorsque l'alcool est consommé de façon conviviale (apéritifs, « arrosages » divers, repas...) souvent les sujets, même les plus raisonnables, boivent inconsciemment jusqu'à ressentir un certain effet euphorique qui les fait arrêter, dans les cas les plus favorables, de consommer. Cet état est bien sûr corrélé, pour chaque individu, à une alcoolémie « personnelle » souvent supérieure à 0,5 g/L. Après prise de la SACF la même consommation d'alcool ne produira plus (ou moins) cet effet qui, pour être alors obtenu, nécessitera une consommation plus grande, pour une alcoolémie identique. L'intérêt de la SACF est alors nul (et même négatif si on se place sur le seul plan financier). La prise de la SACF ne doit donc pas être un alibi ou un prétexte pour se permettre de consommer plus. Il est facile de rapprocher d'une telle attitude, celle touchant hélas souvent par exemple les malades diabétiques et/ou dyslipidémiques. Chez ces sujets la prise d'hypoglycémiants et/ou d'hypolipémiants ne doit absolument pas être un prétexte à la libération des mesures diététiques. Le raisonnement doit être le même entre la SACF (qui rappelons-le n'est pas un médicament) et l'alcool. Soulignons enfin que la prise de médicaments capables d'inhiber l'ADH gastrique, comme la cimétidine [12, 27] ou l'aspirine [28, 29] doit limiter l'effet de la SACF. La forte acidité de la SACF, en partie masquée par le pouvoir édulcorant du fructose, en interdit l'usage chez le sujet aux antécédents gastriques.

Nous concluons en évoquant l'intérêt potentiel de la SACF lorsqu'elle est utilisée de façon raisonnée par un buveur occasionnel comme nous l'avons évoqué. Les résultats rapportés ici ne permettent pas une extrapolation, notamment quantitative, à des conduites d'alcoolisation très différentes de celle décrite ici, même s'il est certain que les alcoolémies avec la SACF, ne peuvent être qu'inférieures à celles enregistrées sans. Remarquons que lorsque la SACF est prise avant un repas, la stase stomacale induite par l'acide citrique doit ralentir le phénomène de digestion. Étant donné les variations individuelles au niveau de la cinétique des alcoolémies [13, 27], il est prudent (et intelligent !) même en cas de prise de la SACF de procéder à un autocontrôle de celles-ci par mesure de l'alcool dans l'air expiré, avant de se rendre sur la voie publique, ne serait-ce que pour « s'étalonner » vis-à-vis de la SACF [30].

Remerciements aux 14 étudiants qui ont participé à l'étude et à la Société H.H. Distribution qui nous a fourni le Désalco^®.

Article reçu le 9 novembre 2001, accepté le 18 janvier 2002.

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