Endocrinous biochemistry of puberty

ARTICLE

GH : hormone de croissance (growth hormone)
GH-RH : somatolibérine (growth hormone releasing hormone)
GnRH : gonadolibérine (gonadotrophin releasing hormone)
IGF-I : insulin-like growth factor I
SBP : protéine de transport des hormones sexuelles (sexual hormone binding protein)
SDHA : sulfate de déhydroépiandrostérone

Le développement sexuel s'effectue au cours de deux périodes bien distinctes de la vie : la différenciation sexuelle qui est achevée au quatrième mois de la vie intra-utérine et la maturation pubertaire qui n'a lieu qu'à l'adolescence mais résulte de fait d'une longue évolution débutant dès la période fœtale.

La puberté se définit, sur le plan clinique, par le développement des organes génitaux et des caractères sexuels secondaires et, sur le plan biologique, par l'achèvement de la maturation de l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique.

La puberté : éléments cliniques [1, 4]

La première manifestation clinique de la puberté, celle qui détermine l'âge de son début, est l'augmentation du volume testiculaire chez le garçon et la poussée mammaire chez la fille. Le développement des caractères sexuels s'effectue à une date et avec une vitesse variables selon les sujets : l'âge de début de la puberté est déterminé à la fois par des critères génétiques et par des critères environnementaux ; parmi ces derniers interviennent fortement les conditions socio-économiques déterminant la qualité de l'état nutritionnel ainsi que l'environnement psycho-affectif de l'enfant.

Chez le garçon, la puberté débute en moyenne entre 11,5 et 12 ans (entre 9 et 14 ans chez la plupart des garçons), et chez la fille entre 10,5 et 11 ans (entre 8 et 13 ans chez la plupart des filles). Dans tous les cas, le début de la puberté correspond en fait à un certain degré de maturation somatique dont le marqueur est précisément un âge osseux moyen de 11,5 à 12 ans chez le garçon et 10,5 et 11 ans chez la fille.

Quelques signes cliniques évocateurs d'une puberté peuvent être observés trois ou quatre ans avant son déclenchement réel. Il s'agit en particulier d'un début de pilosité pubienne qui, en réalité, est attribué à une production d'androgènes surrénaliens. En effet, la sécrétion des androgènes surrénaliens varie largement avec l'âge. Pendant l'enfance, elle est très faible et la concentration de sulfate de déhydroépiandrostérone (SDHA), le principal androgène surrénalien, varie entre 0,13 et 0,39 µmol/l (50 à 150 ng/ml). À partir de 6 à 8 ans (un an plus tôt chez la fille que chez le garçon), les concentrations de SDHA augmentent progressivement ; ce phénomène, qui correspond à la maturation de la fonction androgénique des surrénales, est appelé adrénarche. Plusieurs hypothèses biochimiques sont actuellement proposées pour expliquer l'élévation des concentrations du SDHA. En fait, le passage du prégnanolone (premier intermédiaire de toute la stéroïdogenèse) au SDHA s'effectue en deux étapes : une 17alpha hydroxylation et une scission de la liaison C17-20, catalysée par une même protéine enzymatique, le cytochrome P₄₅₀C17. Au cours de l'adrénarche, l'élévation sélective de l'activité lyase de cette enzyme pourrait résulter soit de l'augmentation de l'expression d'une autre protéine donneuse d'électrons, le cytochrome b5, soit d'une modification post-traductionnelle (phosphorylation) du cytochrome P₄₅₀C17 lui-même [5].

Chez le garçon

* La croissance du testicule est très rapide les deux premières années de la puberté, plus lente ensuite, mais elle se poursuit pendant près de 5 ans. Elle est essentiellement la conséquence du développement des tubes séminifères sous l'influence de la FSH hypophysaire. Le volume testiculaire est aisément mesuré (largeur et longueur des deux glandes). La présence de spermatozoïdes dans la première miction du matin est décelée en moyenne à 13,5 ans et précède de quelques mois la première éjaculation consciente.

* Le développement de la verge et du scrotum débute environ un an après le début de l'accroissement du volume testiculaire. Il est rapide et, en moins de deux ans, ces organes peuvent avoir atteint leurs dimensions définitives. En même temps que leurs volumes augmentent, les organes génitaux externes se pigmentent et leur revêtement cutané se modifie. Les dimensions de la verge (longueur, diamètre) fournissent des données mesurables qui, associées avec celles issues de la mesure du volume testiculaire, permettent une classification (stades de Tanner) de la puberté en cinq stades (1 à 5), du stade génital G1 (aspect prépubertaire tardif ou péripubertaire) au stade génital G5 (aspect génital proche de celui de l'adulte).

* Le développement de la pilosité pubienne est habituellement parallèle mais décalé par rapport à celui de la verge, tous deux étant sous la dépendance de la sécrétion des androgènes. La pilosité pubienne débute en général sous forme d'un duvet pubien induit par la sécrétion des androgènes surrénaliens au cours de l'adrénarche. Par la suite, elle se développe plus franchement quelques mois après le début du développement de la verge et du scrotum, mais se déroule à un rythme moins rapide. En fonction de sa distribution et de son abondance, la pilosité peut être cotée en cinq stades successifs (classification de Tanner : du stade PP1 péripubertaire au stade PP5).

* Les autres caractères sexuels secondaires s'installent de façon très diverse selon les individus : il s'agit en particulier de la pilosité axillaire, de celle de la face, du tronc et des membres, de la mue de la voix, de l'augmentation de la masse musculaire.

Chez la fille

* Le développement mammaire est le repère principal qui, en dépit de larges variations individuelles, reflète l'activité estrogénique des ovaires. Il se déroule sur trois ans environ et correspond à des modifications de la morphologie du mamelon, du sein dans son ensemble, de la pigmentation des aréoles. Pendant les premiers mois du développement mammaire, celui-ci peut être asymétrique, voire unilatéral ; les stades successifs de développement peuvent être appréciés par mensuration directe et/ou par référence à des échelles photographiques. Cinq stades ont été ainsi référencés (selon Tanner) : de S1 (stade péripubertaire) à S5. En plus des estrogènes, le développement mammaire dépend également de l'hormone de croissance (GH), de la prolactine et des glucocorticoïdes surrénaliens.

* La pilosité pubienne survient, dans la majorité des cas (85 %), quelques mois après la poussée mammaire. Elle intéresse à la fois le pubis et les grandes lèvres, atteint son plein développement en deux à trois ans, et est sous la dépendance essentielle des androgènes surrénaliens et ovariens. Elle fait également l'objet d'une cotation chiffrée (selon Tanner), du stade de pilosité pubienne péripubertaire (stade PP1) à une pilosité de type adulte (stade PP5).

* Les autres caractères sexuels secondaires, comme chez le garçon, s'installent de façon très variable selon les individus, qu'il s'agisse de la pilosité axillaire ou des modifications de la vulve. D'autre part, les changements morphologiques des organes génitaux internes (ovaires, utérus et vagin) peuvent naturellement être également étudiés par échographie, vaginoscopie, laparoscopie et frottis vaginaux. Enfin, l'un des événements les plus notoires de la puberté est également l'un des plus tardifs : il s'agit de la première menstruation (ou ménarche) ; par la suite, et dans plus de la moitié des cas, les cycles peuvent rester anovulatoires pendant près de deux ans.

La croissance staturale au cours de la puberté

L'accélération de la vitesse de croissance est un élément constant de la puberté et représente pratiquement de ce fait un véritable caractère sexuel secondaire. En fait, plusieurs phases sont à considérer : après un ralentissement en période péripubertaire, la vitesse de croissance augmente progressivement et devient maximale chez la fille en phase S3 (8 cm/an en moyenne) et chez le garçon en phase PP3 et PP4 (9 cm/an en moyenne). Chez ce dernier, elle se prolonge plus tardivement que chez la fille. L'accroissement global de la taille atteint ainsi 20 à 25 cm chez la fille et 25 à 28 cm chez le garçon. Le mécanisme de ces effets est multiple : il associe [6, 7] :

- une stimulation de la sécrétion de GH par l'hypophyse, par effet direct des stéroïdes gonadiques sur l'hypophyse, ou indirect sur le GH-RH hypothalamique concourant ainsi à une élévation de l'IGF-I circulant ;

- une élévation de la production locale d'IGF-I (essentiellement contrôlée en situation « basale » par la GH) par les chondrocytes du cartilage de conjugaison en réponse aux stéroïdes gonadiques, essentiellement l'estradiol, la testostérone pouvant être localement métabolisée en estradiol ;

- une stimulation de la production des protéoglycanes et du collagène de type II, constituants de la matrice du cartilage par l'estradiol.

Biochimie endocrinienne de la puberté [8, 9]

L'ensemble des modifications cliniques ci-dessus décrites sont en fait consécutives à une augmentation des taux circulants des gonadotrophines hypophysaires (FSH et LH) et des stéroïdes gonadiques (essentiellement l'estradiol chez la fille et la testostérone chez le garçon). L'ensemble de ces adaptations hormonales évolue en trois phases correspondant respectivement et séquentiellement aux trois organes impliqués : l'hypothalamus, l'hypophyse et les gonades.

La sécrétion de GnRH par l'hypothalamus

Au cours de la phase péripubertaire, la sécrétion de GnRH était devenue essentiellement nocturne et constituée d'une sécrétion pulsatile à rythme lent (un pic toutes les 2-3 heures) et de faible amplitude par l'inhibition qu'exercent le système nerveux central et le rétrocontrôle négatif par les stéroïdes gonadiques circulants ; ceux-ci, même présents à des concentrations très faibles, exercent cet effet inhibiteur du fait de l'extrême sensibilité de l'hypothalamus (« gonadostat ») à ce rétrocontrôle négatif.

Lors du déclenchement de la puberté, de mécanisme inconnu mais auquel le système nerveux central participe de façon prépondérante, on observe une modification quantitative et qualitative de la sécrétion du GnRH : une sécrétion pulsatile s'instaure au cours de la phase diurne et les amplitudes et le rythme de sécrétion, tant en phase nocturne que diurne, s'élèvent progressivement ; le rythme de sécrétion s'établit à un pic toutes les 60 à 90 minutes. Ces modifications résultent d'une levée progressive de l'inhibition du système nerveux central et d'une diminution de la sensibilité hypothalamique à la freination de la sécrétion de GnRH par les stéroïdes gonadiques. Le rythme de la sécrétion de GnRH, de même que l'amplitude des pics de sécrétion sont conjointement indispensables au déclenchement des sécrétions hypophysaires de LH et de FSH, et donc de la puberté.

La sécrétion des gonadotrophines hypophysaires

En phase péripubertaire, les concentrations de gonadotrophines hypophysaires sont basses et leur sécrétion est de type pulsatile à rythme lent (identique à celui de la GnRH), du fait de la sécrétion hypothalamique de GnRH et de l'inhibition hypophysaire par les stéroïdes gonadiques circulants (le mécanisme est identique à celui rapporté ci-dessus pour l'hypothalamus).

En début de puberté, la sécrétion des gonadotrophines hypophysaires, ainsi que leur capacité de stockage, s'accroît rapidement avec élévation du rythme et de l'amplitude des pics de sécrétion. Ce phénomène résulte naturellement de la modification du profil de la sécrétion de GnRH, qui impose très exactement le profil de la sécrétion hypophysaire. De plus, l'hypophyse devient parallèlement beaucoup plus sensible au GnRH du fait d'une augmentation significative des récepteurs hypophysaires à ce neurofacteur (induit par l'élévation de la GnRH) et du fait que l'inhibition des stéroïdes gonadiques sur les sécrétions hypophysaires (du moins en ce qui concerne la LH) est également levée consécutivement à la diminution de la sensibilité de l'hypophyse à cette freination (diminution globale de la sensibilité du gonadostat hypothalamo-hypophysaire).

Les sécrétions de FSH et de LH diffèrent cependant au cours de l'évolution de la puberté et en fonction du sexe : chez le garçon, on observe une élévation tardive de FSH et de LH qui atteint son maximum en phase G4 et G5. Chez la fille, l'élévation de FSH est au contraire très précoce et précède l'élévation plus tardive de LH ( plus forte que celle du garçon).

Au plan de la pulsatilité, va succéder à la phase péripubertaire, où seule une sécrétion pulsatile nocturne de FSH était visible, une sécrétion pulsatile nocturne de LH puis, de façon concomitante, va se surajouter une sécrétion pulsatile diurne mixte de FSH et LH dont l'amplitude et le rythme sont maximaux au milieu de la puberté. En fin de puberté, la pulsatilité globale est de 12 à 14 pulses par 24 heures - pulses identiques sur l'ensemble du nycthémère - la pulsatilité de la LH étant plus facilement détectable du fait de sa demi-vie biologique plus courte que celle de la FSH.

Enfin, il a été rapporté au cours de la puberté une augmentation des activités biologiques de la FSH et de la LH, supérieure à celle des quantités mesurables de ces hormones, traduisant ainsi une modification qualitative des hormones sécrétées dont les profils de glycosylation particuliers aboutissent à des formes biologiquement plus actives.

La sécrétion des stéroïdes gonadiques

En phase péripubertaire, les stéroïdes gonadiques circulent à des concentrations très faibles : < 0,35 nmol/l - 0,1 ng/ml) de testostérone chez le garçon et < 37 pmol/l (10 pg/ml) d'estradiol chez la fille.

En début et en cours de puberté, l'accroissement des sécrétions de testostérone chez le garçon et d'estradiol chez la fille est due principalement à l'élévation des gonadotrophines circulantes (en particulier la LH) et à l'augmentation de la sensibilité des gonades à cette hormone, du fait d'une augmentation des récepteurs à la LH mesurés aussi bien au niveau des cellules de Leydig testiculaires que des cellules de la thèque ou de la granulosa ovarienne. Chez le garçon, l'élévation de la sécrétion de testostérone est principalement nocturne en début de puberté et s'élève plus fortement à partir du stade G3.

Parallèlement et dans les deux cas, il se produit en phase péripubertaire une baisse de la protéine transporteuse SBP (ou SHBG) attribuée à l'augmentation des androgènes circulants en relation avec l'adrénarche. Par la suite, la concentration de SBP s'abaisse beaucoup plus fortement chez le garçon que chez la fille (sécrétion testiculaire élevée de testostérone) ; cette diminution est par ailleurs renforcée par l'augmentation de la sécrétion de GH dans les deux sexes. Ainsi, les proportions de testostérone libre chez le garçon et d'estradiol libre chez la fille, formes actives de ces hormones, s'élèvent progressivement au cours de la puberté.

En fin de puberté et de façon plus globale, on assiste à un rétablissement du rétrocontrôle négatif des sécrétions hypothalamo-hypophysaires par la testostérone et l'estradiol, mais également de l'inhibine sur la FSH. Cependant chez la fille, les gonadotrophines hypophysaires induisent une estradiolémie suffisante et pendant un temps assez durable pour permettre transitoirement un rétrocontrôle positif des sécrétions de gonadotrophines - ce rétrocontrôle positif met notamment en jeu une augmentation de la sensibilité des cellules gonadotropes hypophysaires à l'action du GnRH - avec un pic de sécrétion susceptible d'induire l'ovulation en fin de puberté, permettant ainsi l'instauration du cycle menstruel.

Explorations hormonales au cours de la puberté

Les modes d'exploration hormonale de la puberté résultent essentiellement des modifications qui ont été décrites ci-dessus. Sur un plan conceptuel, il convient de distinguer les explorations statiques (conditions basales) et les explorations dynamiques.

Exploration statique

* Le dosage des gonadotrophines

Du fait de l'existence de variations nycthémérales des concentrations de FSH et de LH, il convient si possible de standardiser le recueil des échantillons sanguins en effectuant les prélèvements toujours à la même heure, le matin à jeun.

À l'heure actuelle, la plupart, si ce n'est la totalité des techniques, font appel à un dosage immunométrique dit « sandwich » utilisant deux anticorps monoclonaux [10]. Du fait d'une part, de la diversité des formes moléculaires circulantes de LH et de FSH, différant essentiellement par la variabilité des chaînes glycaniques, et d'autre part des capacités variables de reconnaissance de ces formes par les couples d'anticorps monoclonaux utilisés par les nombreuses techniques actuellement commercialisées, les résultats obtenus peuvent être très variables en fonction de la méthode utilisée. L'amplitude de ces variations peut atteindre un facteur 2 dans le cas de la FSH et 3 dans le cas de la LH ; elle peut être encore majorée par l'utilisation de standards internationaux différents d'un fabricant à l'autre. Dans les cas extrêmes, certaines formes de LH (hormone dont la variabilité des formes apparaît plus importante que celle de la FSH) peuvent ne pas être reconnues du tout par un couple d'anticorps déterminé (LH « invisible »). En tout état de cause, ne connaissant pas encore à l'heure actuelle les différentes formes de ces hormones, leurs activités biologiques, les circonstances de leur sécrétion respective (état basal, phases pubertaires, stimulation par LH-RH), toute technique doit pouvoir être valablement utilisée à condition de disposer de valeurs usuelles (à l'état basal ou sous stimulation) qui lui soient propres. Il est bien sûr fortement recommandé que pour une technique donnée, chaque laboratoire utilise ses propres valeurs usuelles [11]. Dans ces conditions, les valeurs de FSH et de LH indiquées dans les tableaux 1 et 2 ne sont qu'indicatives et correspondent à celles établies dans notre laboratoire.

* Le dosage des stéroïdes gonadiques

La testostérone et l'estradiol ne présentent pas de variation physiologique significative de leur concentration au cours du nycthémère. Dans le cas de l'estradiol cependant, des pics ponctuels de sécrétion peuvent être détectés, en particulier en début de puberté.

Les méthodes de dosage font essentiellement appel au principe de compétition [12] : l'hormone à doser est mise en compétition avec une hormone analogue présentant une marque particulière (radio-isotope, enzyme, molécule fluorescente...) vis-à-vis d'un nombre limité de molécules d'anticorps. Après incubation et séparation des complexes hormone-anticorps, l'analyse quantitative des complexes marqués (mesure de radioactivité, d'activité enzymatique, de fluorescence) permet de mesurer un signal dont l'intensité est inversement proportionnelle à la quantité d'hormone à doser. Ces dosages de stéroïdes ne sont pas soumis, comme dans le cas de ceux des gonadotrophines évoqués plus haut, à la variabilité des formes moléculaires de l'hormone à doser ni à celle des étalons internationaux. En revanche, le principe de compétition est par nature plus imprécis (coefficients de variation plus importants) et, dans le cas des stéroïdes, l'anticorps utilisé peut présenter des spécificités plus larges avec un risque de réaction croisée non négligeable avec des stéroïdes voisins du stéroïde à doser. Pour contourner ces deux difficultés, il convient tout d'abord, pour tout dosage d'estradiol ou de testostérone chez l'enfant, de choisir des méthodes sensibles ou ultrasensibles présentant des seuils de quantification (ou sensibilité fonctionnelle) aussi proches que possible (ou inférieurs le cas échéant) de 5 pg/ml dans le cas de l'estradiol et de 0,05 ng/ml dans le cas de la testostérone. Par ailleurs, le risque de réactions croisées peut être en grande partie éliminé en réalisant, préalablement au dosage proprement dit, une extraction par un solvant organique (éther par exemple) suivie d'une chromatographie (colonne de Celite par exemple) permettant une élution fractionnée des stéroïdes. Par la suite, l'éluat contenant le stéroïde à doser est évaporé à sec et le résidu est repris par un tampon approprié avant dosage. À l'heure actuelle, plusieurs trousses du commerce présentent des anticorps de grande spécificité, permettant dans la plupart des cas de supprimer la phase de chromatographie ; la phase d'extraction reste toutefois indispensable chez l'enfant pour éviter des dosages par excès, essentiellement chez l'enfant impubère ; le mécanisme analytique de cette interférence est encore actuellement mal élucidé [13, 16]. En tout état de cause, il convient, face à toute nouvelle technique de dosage de l'estradiol et de la testostérone, de s'assurer grâce à des tests analytiques appropriés et une étude clinique approfondie de la validité de leur utilisation en endocrinologie pédiatrique.

Du fait de ces difficultés analytiques, il convient que chaque laboratoire établisse ses propres valeurs usuelles et celles qui sont indiquées dans les tableaux 1 et 2 sont de ce fait indicatives. Au cours de l'enfance et jusqu'à la phase péripubertaire, ces valeurs sont très constantes : inférieures à 37 pmol/l (10 pg/ml) pour l'estradiol chez la fille et inférieures à 0,35 nmol/l (0,1 ng/ml) pour la testostérone chez le garçon. Chez ce dernier, il est important de signaler au début de la vie (après un pic très précoce au cours des 24 premières heures) une sécrétion significative à partir de J7 et qui atteint un maximum vers 2 à 3 mois : 8,7 à 10,4 nmol/l (2,5 à 3 ng/ml). Par la suite, la concentration de testostérone diminue et devient inférieure à 0,35 nmol/l (0,1 ng/ml) après 6 mois en moyenne et parfois un peu plus tardivement.

* Les autres dosages

Le dosage de SDHA (méthode par compétition sans difficulté particulière) donne de précieuses informations sur l'évolution de la puberté corticosurrénalienne (adrénarche). Il est indispensable en cas de suspicion de puberté précoce, pour établir la part respective des sécrétions surrénaliennes et testiculaires ou ovariennes des androgènes circulants, androgènes susceptibles de provoquer l'apparition d'une pilosité pubienne.

Le dosage de la SBP n'est pas de pratique courante pour l'exploration biologique de la puberté. Les valeurs usuelles sont les suivantes : chez le garçon 30 à 60 nmol/l (3 à 6 mg/l) avant la puberté et 20 nmol/l (2 mg/l) en moyenne à la fin de la puberté ; chez la fille, ces mêmes valeurs s'établissent à 30 à 60 nmol/l (3 à 6 ng/ml) et 40 nmol/l (4 mg/l ).

Les concentrations d'hormone anti-müllérienne [17] chez le garçon restent élevées (10-70 ng/ml) après la naissance et pendant plusieurs années, puis baissent pour atteindre vers la puberté des valeurs proches de 1 à 5 ng/ml. Chez la fille, l'hormone anti-müllérienne est indétectable avant la puberté avant d'atteindre 1 à 5 ng/ml par la suite.

Exploration dynamique

* Étude de la pulsatilité nocturne de la LH

Elle peut être établie par des dosages répétés de LH consécutifs à des prélèvements effectués toutes les 20 minutes. Le dosage de la LH urinaire sur les urines de la nuit peut également permettre de mettre en évidence une forte élévation de l'élimination de cette hormone, témoin d'une augmentation du rythme et/ou de l'amplitude des pics de sécrétion de LH. Ce mode d'exploration n'est pratiquement pas utilisé en pratique courante.

* Test au LH-RH (ou GnRH)

La mesure de la réactivité hypophysaire au LH-RH est l'épreuve de choix de l'exploration biologique de la puberté [18]. Elle consiste en une administration intraveineuse en bolus de 100 µg de GnRH (ou 100 µg/m² de surface corporelle). Des prélèvements sanguins sont effectués à des temps variables selon les protocoles. Nous utilisons nous-mêmes des temps de 0, 10, 20, 40, 60 et 90 minutes. Les dosages de FSH et de LH réalisés à chacun de ces temps de prélèvement renseignent à la fois sur la quantité de gonadotrophines stockées et immédiatement mobilisables et sur l'aptitude des cellules gonadotropes à synthétiser de nouvelles molécules de gonadotrophines.

Comme pour les dosages de FSH et de LH à l'état basal, l'interprétation des épreuves de stimulation reposent sur l'utilisation de valeurs usuelles propres à chaque laboratoire. L'interprétation repose sur le pic maximal (pour la LH aux temps 20 et 40 minutes, pour la FSH aux temps 40 et 60 minutes), ou sur la mesure de l'aire sous la courbe. Les valeurs usuelles sont données à titre indicatif dans les tableaux 1 et 2. De façon générale, durant les premiers mois de vie et jusqu'à 2 ou 3 ans, la réponse en FSH est très ample (plus élevée chez la fille), celle de LH est significativement plus faible que celle de FSH.

Durant l'enfance, les réponses sont faibles, supérieures chez la fille dans le cas de la FSH, et toujours plus élevées pour la FSH que pour la LH. À la puberté, la réponse en LH augmente progressivement et devient largement supérieure à celle de la FSH, chez la fille comme chez le garçon. Cette inversion systématique du rapport FSH/LH au cours de la stimulation par le GnRH signe l'évolution pubertaire.

* Test de stimulation par l'hCG

Ce test n'est utilisé que chez le garçon chez qui il permet d'apprécier la capacité fonctionnelle du testicule. Les protocoles utilisés sont très divers : sept injections (une injection tous les 3 jours de 1 500 UI) ; prélèvement à J0 et 24 heures après la dernière injection ; une injection unique de 5 000 UI/ l,73 m² de surface corporelle (prélèvement à J0 et à J4) ; quatre injections de 3 000 UI/m² chaque jour, 4 jours de suite ou séparées l'une de l'autre par un intervalle de 48 heures (prélèvement à J0 et 48 heures après la dernière injection). Sur chacun de ces prélèvements la testostérone est mesurée.

Chez l'enfant en phase péripubertaire, la testostérone s'élève au moins à 6,9 nmol/l (2 ng/ml). En début de puberté, le pic peut atteindre des valeurs similaires à celles du sujet adulte, soit, selon les techniques, de 24,2 à 41,5 nmol/l (7 à 12 ng/ml).

Quelques éléments de pathologie pubertaire

L'ensemble des tests évoqués ci-dessus a pour vocation d'explorer l'état biologique pubertaire chez l'enfant dans le cadre d'une approche diagnostique de puberté précoce ou de retard pubertaire. Cette exploration n'est naturellement entreprise qu'à l'appui d'arguments cliniques patents qui constituent l'étape préalable indispensable. Ce dernier paragraphe a pour simple objet de rappeler la classification des principaux désordres pubertaires observés chez l'enfant et l'adolescent.

Les pubertés précoces [19, 21]

La puberté précoce est définie par le développement de caractères sexuels secondaires avant les limites d'âge définies statistiquement pour une population de référence. Elle est beaucoup plus fréquente chez la fille que chez le garçon et se manifeste en outre assez systématiquement par une avance staturale avec avance d'âge osseux (âge osseux/âge chronologique > 1).

Il convient tout d'abord de distinguer les avances pubertaires simples des pubertés précoces proprement dites. Dans le premier cas, les signes pubertaires apparaissent entre 10 et 12 ans chez le garçon et 9 et 11 ans chez la fille. Il s'agit essentiellement de « variantes extrêmes » de la « normalité » (telle que définie par les valeurs statistiques), et la notion de formes familiales est fréquemment retrouvée. Dans le second cas, les signes pubertaires apparaissent avant 9 ou 10 ans chez le garçon et 8 ou 9 ans chez la fille. Trois formes différentes peuvent être distinguées : les pubertés dissociées, les pubertés précoces centrales (ou pubertés précoces vraies) et les pubertés précoces périphériques (ou pseudo-pubertés précoces).

* Les pubertés dissociées

Chez le garçon, il s'agit soit de prématurité pubarche avec développement de la pilosité pubienne et axillaire due à une maturation précoce de la corticosurrénale (adrénarche précoce), soit d'une gynécomastie pubertaire, habituelle chez plus du tiers des adolescents. Chez la fille, à côté d'une prématurité pubarche, de circonstances de survenue voisines de celles observées chez le garçon, le développement précoce et isolé des seins évoque une thélarche précoce. Dans cette dernière forme, il n'est pas rapporté d'avance staturale ni osseuse et les signes d'estrogénisation restent discrets.

* Les pubertés précoces centrales

Elles correspondent à une activation précoce de l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique. Cette activation peut être consécutive à une lésion neurologique, cas le plus fréquent chez le garçon, essentiellement de nature tumorale. Une IRM cérébrale est d'ailleurs systématiquement pratiquée devant un diagnostic de puberté précoce centrale. Dans les autres cas, aucune lésion neurologique n'est mise en évidence et le diagnostic de puberté précoce idiopathique, d'origine inconnue, est posé. Chez la fille, ce dernier diagnostic représente près de 80 % des formes de puberté précoce centrale.

* Les pubertés précoces périphériques

Elles sont habituellement subdivisées en formes dites isosexuelles si elles évoluent dans le sens normal des signes cliniques de la puberté pour un sexe donné, et en formes dites hétérosexuelles dans le cas contraire. Chez le garçon, les formes isosexuelles recouvrent des pathologies surrénaliennes (hyperplasie congénitale ou tumeur) ou des pathologies tumorales du testicule. Chez la fille, elles correspondent à diverses pathologies ovariennes (kystes fonctionnels ou tumeur) ainsi qu'à des syndromes d'autonomie ovarienne dont la forme la plus connue est le syndrome de Mac Cune Albright (anomalie d'origine génétique portant sur la sous-unité alpha de la protéine G associée au récepteur de la LH). Les formes hétérosexuelles sont rarissimes chez le garçon, plus fréquentes chez la fille car correspondant à une origine surrénalienne avec hyperproduction d'androgènes (hyperplasie congénitale ou plus rares formes tumorales).

Les retards pubertaires [22, 23]

Ils sont définis par l'absence de tout signe de puberté au-delà de l'âge de 13 ans chez la fille et de 14 ans chez le garçon. Ils peuvent correspondre, comme les avances pubertaires simples, à des variantes extrêmes de la « normalité ». Il convient alors de parler simplement de puberté différée. Dans le cas contraire, il faut distinguer les hypogonadismes d'origine centrale (hypogonadismes hypogonadotropes) et les hypogonadismes d'origine périphérique (hypogonadismes hypergonadotropes). Dans le premier cas, en dehors de très rares insuffisances gonadotropes isolées, on retrouve essentiellement le panhypopituitarisme, dont certaines formes peuvent être induites après irradiation de la selle turcique. Dans cette catégorie, est également classé le syndrome de Kallman avec anosmie. Enfin, les hypogonadismes hypergonadotropes recouvrent essentiellement chez le garçon le syndrome de Klinefelter ou une anorchidie, et chez la fille une dysgénésie gonadique dont le syndrome de Turner est le prototype.

CONCLUSION

REFERENCES

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