Shiga-toxine-producing Escherichia coli urinary tract infection associated with hemolytic-uremic syndrome in an adult

ARTICLE

L'observation

Une patiente âgée de 75 ans, sans antécédent clinique notable, consulte son neurologue pour syndrome confusionnel apparu brutalement quelques jours après une intervention pour cataracte sous neuraleptanalgésie. L'examen clinique met en évidence un syndrome extrapyramidal sans déficit. Le bilan biologique montre une anémie sévère (hémoglobinémie = 6 g/dl), normocytaire (VGM = 85 µ³), normochrome (TCMH = 29 pg, CCMH = 34 %), régénérative (réticulocytes > 200 000/mm³), une anisocytose (RDW = 18 %, N < 14,5 %), une schizocytose (6 % des hématies), une thrombopénie (plaquettes = 50 000/mm³), normocytaire (VPM = 10 µ³, 7,2 < N < 11) et l'absence d'anisoplaquettose (PDW = 57 %, 25 % < N < 65 %, numération effectuée par l'automate H2, Bayer, avec contrôle microscopique du frottis), un ictère (bilirubinémie indirecte = 25 mg/l), une élévation des LDH (4 500 U/l, N < 480 U/l), de la TGO (70 U/l, N < 35 U/l), mais pas de la TGP, une élévation de la créatininémie (23 mg/l, dosages biochimiques effectués par l'automate Hitachi 917, Boehringer), une haptoglobinémie indosable (BN2, Behring).

Ces résultats biologiques motivent l'admission de la patiente dans le service de néphrologie (J0) où le diagnostic de syndrome hémolytique et urémique est posé devant ce tableau neurologique associé à une anémie hémolytique avec schizocytose, thrombopénie et insuffisance rénale. L'administration de corticoïdes et de plasma frais congelé n'empêche pas la fonction rénale de se dégrader (figure 1), et plusieurs séances d'épuration extrarénale sont nécessaires. Le retour à la normale des paramètres cliniques et biologiques a également nécessité plusieurs plasmaphérèses à grand débit (50 ml/kg avec restitution uniquement de plasma frais congelé) et plusieurs transfusions sanguines (figure 1). L'évolution des paramètres biologiques les plus pertinents pour le suivi est résumée sur la figure 1 dans laquelle les résultats sont exprimés en pourcentages des valeurs « normales » suivantes : 480 U/l pour les LDH, 1 % pour les schizocytes, 150 000/mm³ pour les plaquettes et 12 mg/l pour la créatinine.

À J2, une infection urinaire (leucocyturie à 30/mm³, 10⁴ Escherichia coli par ml) est traitée par ofloxacine (400 mg/j de J2 à J11). Une récidive à entérocoque à J27 est traitée par amoxicilline (3 g/j pendant 10 jours). À J28, une diarrhée apparaît, vraisemblablement secondaire au traitement antibiotique en raison de la présence de la toxine A de Clostridium difficile (Oxoid) et de l'absence de Salmonella, de Shigella, de Campylobacter jejuni/coli, de Yersinia, de Klebsiella oxytoca ou d'Escherichia coli dans les selles. Cette diarrhée cédera rapidement après administration de vancomycine per os. La recherche de facteurs de pathogénicité de l'isolat urinaire d'Escherichia coli, effectuée au Centre national de typage moléculaire entérique (Institut Pasteur, Paris), retrouve le gène codant pour la vérotoxine STX2 alors que les gènes stx1 et d'attachement-effacement (eaeA) sont absents et que cet isolat d'Escherichia coli n'agglutine en présence d'aucun des immunsérums utilisés (dont le O : 157). La recherche d'anticorps anti-vérotoxine n'a pas été réalisée.

Le point de vue du clinicien

Le syndrome hémolytique et urémique et le purpura thrombotique thrombocytopénique sont des entités clinico-biologiques très proches. Depuis la première description, en 1924, par E. Moschcowitz [1] d'un cas de purpura thrombotique thrombocytopénique, il est établi que la pathogénie de ces syndromes est étroitement liée à une micro-angiopathie diffuse causée par des lésions des cellules endothéliales associées à une activation des médiateurs de l'agrégation plaquettaire aboutissant à la formation de microthrombi plaquettaires. Une hémolyse mécanique s'en suit ainsi que des troubles importants de la microcirculation.

Bien que la physiopathologie des syndromes hémolytiques et urémiques et des purpuras thrombotiques thrombocytopéniques soit encore imprécise, des travaux récents semblent mettre en cause des anomalies du complément ou du facteur Willebrand qui seraient nécessaires pour entretenir les phénomènes d'agrégation locale. Ainsi un déficit héréditaire, ou acquis par auto-anticorps, de la protéase clivant le facteur Willebrand (qui empêche normalement la propagation d'une agrégation plaquettaire locale) pourrait expliquer l'emballement de l'agrégation. Cette hypothèse aurait également le mérite d'expliquer les rares cas de syndrome hémolytique et urémique/purpura thrombotique thrombocytopénique familiaux et/ou récidivants [2].

Divers facteurs déclenchants ont été décrits. La responsabilité des souches entérohémorragiques d'E. coli est bien établie et constitue la vaste majorité des étiologies du syndrome hémolytique et urémique de l'enfant réalisant même parfois de véritables épidémies [3-5]. Le pouvoir pathogène s'exerce par l'intermédiaire de Véro- ou Shiga-toxines (STX1 et STX2) qui semblent capables de provoquer des lésions cellulaires de l'endothélium (rénal, cérébral...), elles-mêmes responsables d'une agrégation plaquettaire. Il s'agit d'infections intestinales le plus souvent. D'autres agents infectieux (VIH, pneumocoque, Shigella...) ainsi que plusieurs médicaments ont été mis en cause. De même, diverses maladies auto-immunes (LED notamment) et des processus carcinomateux sous-jacents ont été décrits, surtout dans les formes de l'adulte [3-5].

Les organes les plus touchés sont le rein, notamment dans le syndrome hémolytique et urémique qui prédomine chez l'enfant alors que dans le purpura thrombotique thrombocytopénique, qui est plus fréquent chez l'adulte, les signes neurologiques sont souvent au premier plan, signant l'atteinte cérébrale préférentielle. Dans le cas de notre patiente, en dépit de son âge et de son tableau neurologique, l'atteinte rénale sévère permet un diagnostic de syndrome hémolytique et urémique et non pas de purpura thrombotique thrombocytopénique. Le nombre de plasmaphérèses à fortes doses qui a été nécessaire à la guérison de la patiente (figure 1) témoigne de la sévérité de ce cas de syndrome hémolytique et urémique.

Le point de vue du biologiste

Le bilan biologique initial montrait une anémie hémolytique. La créatininémie élevée et la thrombopénie permettaient de suspecter fortement un syndrome hémolytique et urémique que confirmait l'existence d'une schizocytose importante mise en évidence lors du contrôle microscopique du frottis sanguin. Dans le cas de notre patiente, il est intéressant de noter que le seul indice érythrocytaire susceptible de donner l'alerte (en suggérant la possibilité d'une schizocytose) était l'indice d'anisocytose élevée (RDW à 18 %) et que l'alarme « micro-macro » de l'automate H2 (Bayer), facilitant parfois la détection des schizocytes, n'a pas été déclenchée. Cela confirme que les automates d'hématologie ne peuvent pas complètement se substituer à l'observateur humain [6].

La recherche des facteurs/gènes de pathogénicité des E. coli entéro-hémorragiques (notamment des toxines) fait appel à des techniques assez lourdes (culture cellulaire et plus récemment Elisa et PCR) et peut se faire directement sur les selles ou sur la souche bactérienne. Cette deuxième solution pose le problème de détecter les souches productrices de facteurs de pathogénicité au sein des nombreux E. coli présents normalement dans les selles. Des sérums agglutinants les souches du sérotype O:157, auquel appartient la majorité des
E. coli entéro-hémorragiques, ou des caractères biochimiques plus ou moins spécifiques de ces souches (sorbitol négatif), peuvent être mis à profit [3-5]. Ces techniques peuvent être mises en défaut : souches d'E. coli O:157 non productrices de toxines, souches non O:157 et/ou sorbitol positives productrices de vérotoxines (c'est le cas de notre souche non O:157 et sorbitol positive). En pratique de routine, il paraît donc raisonnable de limiter la recherche des souches O:157 chez l'enfant avec diarrhée (sanglante ou non) et de chercher les toxines chez tout isolat bactérien (notamment E. coli) obtenu (notamment dans les selles) en cas de suspicion clinique de syndrome hémolytique et urémique/purpura thrombotique thrombocytopénique, voire même en cas de diarrhée sanglante chez l'adulte ou chez l'enfant [3-5].

Dans le cas de notre patiente, la souche productrice de vérotoxine a été isolée à l'occasion d'une infection urinaire. Dans une revue récente, Starr et al. [7] ne retrouvent dans la littérature biomédicale que 14 cas de syndrome hémolytique et urémique faisant suite à une infection urinaire, dont douze cas chez des enfants (âgés de deux jours à 2 ans et demi) et deux cas seulement chez des adultes (âgés de 32 et 33 ans). Dans la plupart de ces 14 cas, une infection digestive préalable à l'infection urinaire était néanmoins suspectée. Chez notre patiente qui souffre d'incontinence urinaire, bien qu'un épisode de gastro-entérite banale aurait pu avoir eu lieu quelques jours avant l'hospitalisation, nous n'avons pas retrouvé d'E. coli dans ses selles. Mais la coproculture avait été effectuée après que la patiente avait reçu une antibiothérapie.

Dans la revue des 14 cas de syndrome hémolytique et urémique mentionnée ci-dessus [7], sur les 14 E. coli urinaires en cause, les gènes stx1, stx2 et eae étaient recherchés/détectés respectivement six/six, cinq/trois et trois/deux fois. Sur les six E. coli dont le sérotype avait été recherché (et identifié dans les six cas), un seul était O:157. Le profil de notre souche urinaire (non sérotypable, stx2 positif, stx1 et eaeA négatifs) semble donc atypique. Il semble exister un lien entre la présence de stx2 et la sévérité de la maladie [8]. La détection de stx2 est donc un argument fort pour imputer la responsabilité de la souche d'E. coli non seulement dans le syndrome hémolytique et urémique, mais également dans sa sévérité. L'induction de stx2 par l'ofloxacine a été décrite in vitro [9] ; l'évolution de la fonction rénale dans les jours qui ont suivi le traitement par ofloxacine suggère que cette antibiothérapie d'une infection urinaire à E. coli stx2⁺ pourrait avoir eu un effet délétère. Cela semble d'autant plus vrai que, dans le cas de notre patiente, la récidive de l'infection urinaire par entérocoque est probablement due au traitement par ofloxacine (cette quinolone étant peu ou pas active sur les entérocoques). L'absence de diarrhée clairement identifiée pourrait être liée à l'absence du gène eaeA puisque ce gène code pour l'intimine, une protéine d'adhésion qui facilite la colonisation de l'épithélium intestinal et la maladie [10].

Article reçu le 18 juin 1999, accepté le 17 juillet 1999 .

REFERENCES

1. Moschcowitz E. Hyaline thrombosis of the terminal arterioles and capillaries : a hitherto undescribed disease. Proc N Y Pathol Soc 1924 : 21-4.

2. Warwicker P, Goodship JA, Goodship THJ. Von Willebrand factor-cleaving protease in thrombotic thrombocytopenic purpura and the hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med 1999 ; 340 : 1368-9.

3. Keene WE, McAnulty JM, Hoesly FC, et al. A swimming-associated outbreak of hemorrhagic colitis caused by Escherichia coli O157:H7 and Shigella sonnei. N Engl J Med 1994 ; 331 : 579-84.

4. Mariani-Kurkdjian P, Bingen E. Syndrome hémolytique et urémique après infection par Escherichia coli producteurs de vérotoxines. Presse Med 1995 ; 24 : 99-101.

5. Tarr PI. Escherichia coli O157:H7: clinical, diagnostic, and epidemiological aspects of human infection. Clin Infect Dis 1995 ; 20 : 1-10.

6. Binet JL, Merle-Béral H, Raphaël M, Azgui Z, Azar N. Automation in haematological cytology ou : les « machines trop souvent célibataires ». Nouv Rev Fr Haematol 1987 ; 29 : 355-7.

7. Starr M, Bennett-Wood V, Bigham AK, et al. Hemolytic-uremic syndrome following urinary tract infection with enterohemorragic Escherichia coli : case report and review. Clin Infect Dis 1998 ; 27 : 310-5.

8. Boerlin P, McEwen SA, Boerlin-Petzold F, Wilson JB, Johnson RP, Gyles CL. Associations between virulence factors of shiga toxin-producing Escherichia coli and diseases in humans. J Clin Microbiol 1999 ; 37 : 497-503.

9. Kimmitt PT, Harwood CR, Barer MR. Induction of type 2 shiga toxin synthesis in Escherichia coli 0157 by 4-quinolones. Lancet 1999 ; 353 : 1588-9.

10. Dean-Nystrom EA, Bosworth BT, Moon HW, O'Brien AD. 0157:H7 Escherichia coli requires intimin for enteropathogenicity in calves. Infect Immun 1998 ; 66 : 4560-3.