ARTICLE
À la suite de la découverte, en 1994, dans des lésions
de sarcome de Kaposi, de deux séquences appartenant à l'herpèsvirus
humain 8 (HHV8), de nombreuses équipes se sont employées
à rechercher ces séquences dans des pathologies diverses,
malignes ou non. Mais l'utilisation de techniques de PCR de plus en plus
sensibles expose à des risques de résultats faussement positifs
à cause de contaminations de laboratoire. Pour cette raison, la
présence de ce virus est très contestée dans certaines
maladies. En 1998, la présence du HHV8 est clairement reconnue
dans trois pathologies : la maladie de Kaposi, le lymphome primitif des
séreuses et la maladie de Castleman multicentrique. La caractérisation
du virus, possible grâce à l'établissement de lignées
HHV8-positives issues de lymphome primitif des séreuses, permettra
de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques et de développer
de nouvelles stratégies thérapeutiques dans ces trois maladies.
HHV8 et maladie de Kaposi
La maladie de Kaposi est une tumeur d'origine vasculaire caractérisée
par une prolifération de cellules fusiformes (spindle cells),
une multiplication de capillaires irréguliers et une infiltration
par des cellules mononucléées. Des globules rouges en dégénérescence
et des pigments d'hémosidérine sont souvent associés,
ainsi que des dépôts extracellulaires de matériel
hyalin [1]. Il existe quatre formes cliniques de cette maladie. La maladie
de Kaposi classique, rare, touche des sujets âgés de plus
de 60 ans, le plus souvent des hommes, originaires du pourtour méditerranéen
et d'Europe de l'Est ; elle évolue sur un mode chronique. La maladie
de Kaposi endémique s'observe en Afrique équatoriale chez
des adultes jeunes et des enfants séronégatifs pour le VIH
et peut évoluer vers une forme ganglionnaire fulminante, rapidement
fatale. La maladie de Kaposi iatrogène atteint des sujets ayant
bénéficié d'une transplantation d'organe ou traités
au long cours par des immunosuppresseurs et peut régresser à
l'arrêt de cette immunosuppression. La maladie de Kaposi épidémique
est associée à l'infection par le VIH (figure
1). C'est la tumeur maligne la plus fréquemment observée
au cours du sida. Elle touche le plus souvent les hommes homosexuels alors
qu'elle est très rare chez les sujets infectés par voie
hétérosexuelle, parentérale ou materno-fœtale.
Cela a fait suggérer qu'un agent infectieux sexuellement transmissible
pouvait participer à la survenue de la maladie de Kaposi associée
au sida.
Le HHV8 a été retrouvé non seulement dans les lésions
de maladie de Kaposi associée au sida, mais aussi chez les sujets
VIH-négatifs atteints de maladie de Kaposi [2], qu'il s'agisse
de forme classique [3, 4], endémique africaine [5] ou iatrogène
[4], et chez les homosexuels VIH-négatifs atteints de maladie de
Kaposi [3]. Le séquençage des produits détectés
par PCR dans ces différentes lésions montre que la séquence
virale est très conservée dans toutes ces variétés
de maladie de Kaposi.
La cellule à l'origine du sarcome de Kaposi serait la cellule
fusiforme ou spindle cell observée en histologie, mais cela
est discuté : pour certains auteurs, la tumeur aurait une origine
endothéliale ; pour d'autres, elle proviendrait d'une cellule musculaire
lisse périvasculaire. Par PCR in situ, le génome
de HHV8 a été retrouvé dans les noyaux de spindle
cells et de cellules endothéliales au niveau de lésions
de maladie de Kaposi à différents stades évolutifs
[6]. D'autre part, le groupe de Staskus [7] a mis en évidence,
par hybridation in situ, dans le cytoplasme et le noyau d'un grand
nombre de spindle cells, la présence d'un ARN de 700 nucléotides
appartenant au HHV8.
Dans la maladie de Kaposi, la plupart des cellules tumorales sont infectées
par le HHV8 de façon latente [8], bien qu'un faible contingent
d'entre elles puisse répliquer le virus [7]. Récemment,
l'équipe de Orenstein [9] a visualisé, par microscopie électronique,
des nucléocapsides hexagonales et des virions matures enveloppés,
dans des spindle cells et des cellules mononucléées
au sein de lésions de maladie de Kaposi. Ces éléments,
typiques des herpèsvirus humains et correspondant très probablement
au HHV8, indiquent qu'une réplication virale existe dans certaines
cellules de sarcome de Kaposi.
Dans quelques études, le génome du HHV8 a été
détecté dans la peau apparemment saine de sujets atteints
de maladie de Kaposi associée au sida [2, 5] et de maladie de Kaposi
classique [3]. La charge virale en peau saine est alors moins importante
que dans les lésions de Kaposi.
Le HHV8 est présent dans les cellules mononucléées
du sang périphérique de certains sujets atteints de maladie
de Kaposi associée ou non à l'infection par le VIH [2].
La population cellulaire infectée correspond aux lymphocytes B
CD19+. De plus, Whitby et al. ont mis en évidence
le HHV8 dans les cellules mononucléées du sang périphérique
de sujets VIH-positifs n'ayant pas de maladie de Kaposi : la détection
du virus dans le sang de ces individus est même prédictive
de la survenue ultérieure d'une maladie de Kaposi [10].
HHV8 et lymphomes primitifs des séreuses
Le HHV8 est associé à un type rare de lymphome malin non
hodgkinien appelé initialement lymphome des cavités et actuellement
désigné sous le terme de lymphome primitif des séreuses
(PEL pour primary effusion lymphoma). Ce lymphome est à
présent reconnu comme une entité pathologique définie
par la présence du génome de HHV8 dans les cellules lymphomateuses
[11]. La maladie survient essentiellement chez des sujets jeunes de sexe
masculin, infectés par le VIH à la suite de rapports homosexuels.
Elle se révèle par un épanchement dans une ou plusieurs
cavités séreuses, le plus souvent sans masse tumorale ni
adénopathie associées. L'évolution reste longtemps
locale, en particulier sans atteinte médullaire lymphomateuse.
L'association à une maladie de Kaposi est possible. Le pronostic
est mauvais puisque la survie dépasse rarement quelques mois. L'étude
cytologique montre des cellules tumorales de grande taille, avec un cytoplasme
abondant et un noyau qui peut être rond et régulier ou au
contraire irrégulier, circonvoluté (figure
2). Ce noyau renferme un ou plusieurs nucléoles proéminents.
Il y a parfois des cellules bi ou multinucléées. Les images
de mitose sont nombreuses. Ce lymphome est souvent classé en «
lymphome immunoblastique » ou en « lymphome anaplasique à
grandes cellules ». Le phénotype des cellules tumorales est
caractérisé par l'absence de marqueurs B et T. La positivité
de l'antigène leucocytaire commun (CD45) confirme l'origine lymphoïde
des cellules, mais l'appartenance à la lignée B ou T ne
peut être connue par le phénotype de surface. Il existe une
expression fréquente de l'antigène CD30 (Ki-1), de l'antigène
épithélial de membrane (EMA) et des marqueurs d'activation
(HLA-DR, CD38, CDw70, CD71). C'est la présence d'un réarrangement
clonal des gènes de la chaîne lourde des immunoglobulines
qui confirme l'origine B des cellules lymphomateuses. Il n'y a pas de
réarrangement de l'oncogène c-myc, mais les cellules
tumorales contiennent très fréquemment le génome
du virus d'Epstein-Barr (EBV) sous une forme monoclonale.
La confrontation des données immunophénotypiques et moléculaires
permet de rattacher l'origine des cellules lymphomateuses à une
étape relativement mature de la différenciation B, après
la stimulation antigénique, à un stade intermédiaire
entre le lymphocyte B mature et le plasmocyte.
Initialement décrits chez des patients infectés par le
VIH, quelques cas de lymphomes primitifs des séreuses ont été
rapportés chez des sujets VIH-négatifs [12, 13]. Les cellules
tumorales sont alors rarement co-infectées par l'EBV, ce qui confirme
le caractère non indispensable de ce virus dans la survenue de
la maladie.
HHV8 et maladie de Castleman
multicentrique
La maladie de Castleman est une affection lymphoproliférative
rare dont il existe plusieurs formes histologiques : une forme plasmocytaire
caractérisée par l'accumulation de plasmocytes dans les
régions interfolliculaires, une forme hyalino-vasculaire définie
par des centres germinatifs hypoplasiques entourés de couches concentriques
de petits lymphocytes réalisant l'aspect de lésions en bulbes
d'oignon et une forme mixte associant les deux aspects précédents.
Il s'agit habituellement d'une maladie polyclonale, mais elle peut se
compliquer de la survenue d'un lymphome, avec, dans ce cas, l'émergence
d'une population lymphoïde monoclonale.
Les formes localisées de la maladie se caractérisent par
une masse médiastinale ou mésentérique isolée,
survenant chez des sujets jeunes. La forme disséminée, ou
maladie de Castleman multicentrique, touche des sujets âgés
de plus de 60 ans et se manifeste cliniquement par des adénopathies
multiples superficielles et profondes associées à une splénomégalie,
une hépatomégalie et une atteinte sévère de
l'état général. Le pronostic de cette maladie est
sévère. Deux pathologies malignes compliquent fréquemment
l'évolution de la maladie de Castleman multicentrique : la maladie
de Kaposi et les lymphomes malins non hodgkiniens. Chez les sujets infectés
par le VIH et atteints de maladie de Castleman multicentrique, l'association
à la maladie de Kaposi est encore plus fréquente [14].
Le HHV8 a été détecté dans les ganglions
lymphatiques de sujets atteints de maladie de Castleman multicentrique,
qu'ils soient infectés ou non par le VIH, atteints ou non de maladie
de Kaposi [15, 16]. Il a été retrouvé également
dans les cellules mononucléées du sang périphérique
de sujets atteints de maladie de Castleman multicentrique, avec [16] ou
sans [15] infection à VIH associée, ce qui suggère
son rôle dans la survenue de cette maladie.
HHV8 et autres proliférations lymphoïdes
Lymphadénopathies angio-immunoblastiques
Une équipe italienne retrouve le génome du HHV8 dans trois
cas de lymphadénopathie angio-immunoblastique sur quinze étudiés,
chez des sujets VIH-négatifs [17].
La lymphadénopathie angio-immunoblastique est une maladie lymphoproliférative
rare touchant surtout des sujets âgés de plus de 60 ans et
caractérisée par un syndrome tumoral ganglionnaire et hépatosplénique,
une fièvre, une altération de l'état général,
une hypergammaglobulinémie polyclonale et diverses manifestations
auto-immunes. Dans certains cas, il existe une maladie de Kaposi associée.
La lymphadénopathie angio-immunoblastique est de mauvais pronostic
: elle peut évoluer vers un lymphome immunoblastique B ou T et
se complique fréquemment d'infections. Il s'agit d'une prolifération
clonale de lymphocytes T matures activés, responsable d'une activation
polyclonale des lymphocytes B et des plasmocytes. L'histologie montre
un effacement des structures folliculaires du ganglion par une prolifération
polymorphe, riche en lymphocytes, plasmocytes et immunoblastes et une
hyperplasie vasculaire. Cette hyperplasie vasculaire semble être
le point commun entre différentes maladies associées au
HHV8 : la maladie de Kaposi, la maladie de Castleman multicentrique et
la lymphadénopathie angio-immunoblastique.
Cependant, le groupe de Chadburn [18] ne confirme pas les résultats
de Luppi puisque les sept cas de lymphadénopathie angio-immunoblastique
étudiés par PCR sont tous HHV8-négatifs. Le lien
entre l'infection par HHV8 et la lymphadénopathie angio-immunoblastique
reste donc incertain.
Lymphadénopathies bénignes réactionnelles
Plusieurs équipes ont retrouvé le génome du HHV8
dans des lymphadénopathies bénignes réactionnelles
: celle de Chang [19] dans les ganglions de trois patients sidéens,
celle de Soulier [15] dans un ganglion de femme VIH-négative et
celle de Chadburn dans un ganglion de femme VIH-négative atteinte
de lupus systémique [18]. Ces ganglions comportent histologiquement
une hyperplasie folliculaire. L'équipe de Luppi [17] a détecté
les séquences de HHV8 dans quatre cas de lymphadénopathie
bénigne survenant chez des sujets VIH-négatifs. L'étude
histologique de ces ganglions montre une hyperplasie de certains follicules,
une involution d'autres follicules et de nombreux vaisseaux sanguins dans
les zones interfolliculaires. Tous ces auteurs émettent l'hypothèse
que ces lésions puissent refléter une primo-infection par
le HHV8, mais sans pouvoir la prouver en raison de l'absence de données
sérologiques.
Primo-infection par le HHV8
Le premier cas de primo-infection symptomatique par le HHV8 a été
récemment décrit [20]. Il s'agit d'un sujet homosexuel infecté
par le VIH qui a présenté un tableau clinique associant
une fièvre élevée, des arthralgies, de volumineuses
adénopathies cervicales et une hépato-splénomégalie.
Ces symptômes ont spontanément régressé en
8 semaines. L'étude histologique montre, au sein des ganglions
cervicaux, une accumulation de plasmocytes polyclonaux dans les régions
interfolliculaires, une hyperplasie lymphoïde et vasculaire, une
hypoplasie de certains centres germinatifs et de petits foyers de sarcome
de Kaposi. Le HHV8 est détecté dans ces adénopathies.
Les tests sérologiques rétrospectifs ont mis en évidence
chez ce patient une séroconversion vis-à-vis du HHV8 dans
les quatre mois précédant l'apparition de cette symptomatologie.
La primo-infection par le HHV8 peut donc être symptomatique chez
les patients infectés par le VIH. D'autre part, l'analyse histologique
montre que ce virus peut induire une activation polyclonale des lymphocytes
B et une hyperplasie vasculaire.
Myélome multiple
Rettig et al. [21] ont détecté, par PCR et hybridation
in situ, le HHV8 dans les cellules stromales médullaires
de quinze patients atteints de myélome et de deux patients atteints
de gammapathie monoclonale bénigne. Les cellules infectées
ont un phénotype CD68+ CD83+ fascine+
CD1a- et une morphologie macrophagique. Il semble qu'il s'agisse
de cellules dendritiques. Cependant, l'association myélome et infection
par le HHV8 est très débattue. En effet, ces résultats
n'ont pas été confirmés par d'autres groupes et les
patients atteints de myélome sont séronégatifs pour
le HHV8.
Autres maladies au cours
desquelles le HHV8 a été détecté
Lésions cutanées des transplantés
Rady et al. [22] ont retrouvé par PCR le génome
du HHV8 dans diverses lésions cutanées survenant sous traitement
immunosuppresseur chez des receveurs d'organe : il s'agissait surtout
de carcinomes spino-cellulaires (le virus y était présent
dans 93 % des cas) et de kératose actinique (78 % des cas étaient
positifs). Cependant, ces résultats n'ont pas été
confirmés par d'autres équipes.
Sarcoïdose
Une équipe italienne a détecté par PCR les séquences
du HHV8 dans des tissus pulmonaires, ganglionnaires et cutanéo-muqueux
provenant de patients atteints de sarcoïdose [23]. Cependant, ces
résultats sont très controversés.
HHV8 et oncogenèse
Rôle du HHV8 dans la maladie de Kaposi
Actuellement, la responsabilité du HHV8 dans la survenue de la
maladie de Kaposi n'est pas formellement établie. Plusieurs théories
s'opposent :
* La théorie du virus responsable de la
maladie de Kaposi
Le HHV8 aurait un pouvoir transformant et l'infection par ce virus serait
directement responsable de la survenue des lésions de maladie de
Kaposi. Plusieurs arguments sont en faveur de cette hypothèse :
la mise en évidence des séquences virales dans les lésions
de maladie de Kaposi, de toutes les formes cliniques, à tous les
stades évolutifs, partout dans le monde, indépendamment
du statut infectieux vis-à-vis du VIH, la présence du génome
viral dans les noyaux des cellules tumorales (cellules endothéliales
et spindle cells) des lésions de maladie de Kaposi à
des stades évolutifs même précoces [6] et l'expression
d'ARN viraux par ces cellules [7], la présence du HHV8 dans les
cellules mononucléées du sang périphérique
de sujets atteints de maladie de Kaposi, mais aussi son caractère
prédictif de la survenue d'une maladie de Kaposi chez des sujets
infectés par le VIH et encore indemnes de la maladie [10], la corrélation
entre la présence d'anticorps sériques dirigés contre
le HHV8 et l'appartenance à un groupe épidémiologique
à haut risque de développer une maladie de Kaposi (homosexuels
et bisexuels), la mise en évidence d'une séroconversion
à HHV8 chez des sujets infectés par le VIH, quelques mois
avant l'apparition d'une maladie de Kaposi [24], ce qui constitue un argument
chronologique majeur, l'association entre la séropositivité
vis-à-vis du HHV8 et le développement ultérieur d'une
maladie de Kaposi. Chez les sujets co-infectés par le VIH et le
HHV8, le risque de survenue d'une maladie de Kaposi à dix ans est
évalué à 50 % [25].
Les gamma-herpèsvirus peuvent perturber les voies de transduction
des signaux et les mécanismes de régulation du cycle cellulaire
: l'EBV peut induire la synthèse de plusieurs protéines
cellulaires, parmi lesquelles l'interleukine 6 (IL6), la cycline D et
Bcl2 ; l'herpès virus saimiri code pour une cycline virale, homologue
de la cycline D, et pour un récepteur couplé à une
protéine G (GPCR). De la même façon, le HHV8 code
pour une IL6 virale, un homologue fonctionnellement actif de Bcl2, une
cycline virale capable d'activer la kinase cellulaire cdk6, un GPCR qui
active de façon constitutive la voie de la protéine kinase
C et un homologue des facteurs de régulation des interférons
(v-IRF). Ces protéines virales peuvent participer à l'oncogenèse.
Les cellules tumorales de maladie de Kaposi prolifèrent en réponse
à certaines cytokines, en particulier l'IL6. Par le biais de l'IL6
virale, le HHV8 pourrait favoriser leur prolifération [1]. Le KSHV-GPCR
est un oncogène capable de transformer in vitro les cellules
NIH3T3 et d'induire chez la souris nude la formation de tumeurs très
vascularisées riches en spindle cells. Son expression dans
les lésions de maladie de Kaposi pourrait participer à la
prolifération cellulaire et à la néoangiogenèse
[26]. Le v-IRF peut transformer in vitro les cellules NIH3T3 et
induire chez la souris nude l'apparition de tumeurs ayant une histologie
de fibrosarcome, ce qui démontre son caractère oncogène
[27].
* La théorie du virus passager
Le HHV8 ne contribuerait pas à l'apparition des lésions
de maladie de Kaposi. Il infecterait les cellules endothéliales
et les spindle cells après le développement des lésions
de maladie de Kaposi parce que sa réplication serait favorisée
par une ou plusieurs cytokines exprimées localement. Il existe
en effet deux faits troublants :
- Le HHV8 n'est pas détectable dans les lignées cellulaires
établies à partir de lésions de maladie de Kaposi
[2]. La lignée endothéliale SLK, dérivée de
lésions buccales de maladie de Kaposi chez un sujet VIH-négatif
et responsable chez la souris nude de tumeurs ayant toutes les caractéristiques
histologiques de la maladie de Kaposi [28], est dépourvue des séquences
virales de HHV8.
- Lorsque les cellules provenant de lésions de maladie de Kaposi
sont mises en culture, les séquences virales sont perdues après
deux ou trois passages bien qu'elles soient présentes dans la tumeur
de départ. Pourtant, lorsque les lignées de cellules de
Kaposi sont étudiées précocement, avant deux passages,
elles renferment un virus infectant qu'elles peuvent transmettre aux cellules
épithéliales humaines de la lignée 293 (lignée
rénale embryonnaire humaine) et qui a sur celles-ci un effet cytopathique
[29]. La perte du HHV8 en culture peut s'expliquer soit par un effet cytopathique
sur les cellules infectées, soit par la nécessité
pour maintenir une réplication virale, de cofacteurs spécifiques.
* Dans la maladie de Kaposi, le rôle des
co-facteurs est loin d'être négligeable
Selon une troisième théorie, le HHV8, en infectant les
cellules endothéliales et les spindle cells, faciliterait
leur prolifération polyclonale. Certains facteurs additionnels
provoqueraient leur transformation maligne : l'immunodépression
de l'hôte, l'environnement cytokinique ou le VIH. Au contraire,
d'autres facteurs protégeraient de la maladie de Kaposi : c'est
le cas de l'hormone betaHCG (gonadotrophine chorionique humaine).
L'immunosuppression joue un rôle certain, comme l'attestent la
survenue d'une maladie de Kaposi chez des sujets immunodéprimés
à la suite d'une transplantation d'organe, d'une allogreffe de
moelle [30] ou de l'infection par le VIH, et le caractère parfois
régressif des lésions lorsque l'immunosuppression diminue.
Lorsqu'elles sont cultivées in vitro, les cellules de
Kaposi libèrent de nombreux facteurs de croissance et cytokines
capables de promouvoir leur propre croissance (activité autocrine),
mais aussi celle de cellules endothéliales et de fibroblastes humains
normaux (activité paracrine). Elles produisent de l'interleukine-1beta,
du bFGF (basic fibroblast growth factor), du GM-CSF (granulocyte-monocyte
colony-stimulating factor), du TGFbeta (transforming growth factor
beta), du PDGFbeta (platelet-derived growth factor beta),
du TNFalpha (tumor necrosis factor), de l'IL6 et de l'oncostatine
M [1]. L'IL6 peut exercer une action autocrine sur les cellules de sarcome
de Kaposi puisque celles-ci produisent à la fois de l'IL6 et le
récepteur à l'IL6. L'oncostatine M a une action mitogène
sur les cellules de sarcome de Kaposi. In vitro, elle stimule leur
prolifération, leur fait prendre une forme typique de fuseau (spindle
cells) et leur fait sécréter de l'IL6. Le bFGF est un
puissant facteur angiogénique : il induit chez la souris nude la
survenue de lésions vasculaires qui ressemblent à des lésions
précoces de maladie de Kaposi.
L'infection par le VIH n'est pas indispensable au développement
de la maladie de Kaposi qui peut survenir chez des sujets VIH-négatifs.
Cependant, elle augmente de façon importante l'incidence de la
maladie et ce rôle peut faire intervenir plusieurs mécanismes
: l'immunosuppression secondaire à la destruction des lymphocytes
T CD4+, la dérégulation de multiples cytokines
en particulier l'IL6 et le TNFalpha, et l'action de la protéine
Tat du VIH (produit du gène tat) sur les cellules de Kaposi
[1]. En effet, chez les souris transgéniques pour le gène
tat, se développent progressivement des lésions cutanées
multifocales dont l'histologie ressemble de façon frappante à
celle de la maladie de Kaposi humaine. Ces lésions ne se développent
que chez les souris transgéniques mâles, ce qui suggère
un rôle de facteurs additionnels génétiques ou hormonaux.
In vitro, la protéine Tat stimule la croissance des cellules
dérivées de lésions de maladie de Kaposi. In vivo,
elle est présente dans les lésions de maladie de Kaposi
associée au sida, mais elle n'est pas produite par les spindle
cells : celles-ci ne font que capter, grâce à des récepteurs
aux intégrines, la protéine Tat libérée localement
par des cellules mononucléées infectées par le VIH.
De plus, Tat accroît l'effet angiogénique du bFGF lorsqu'elle
est injectée chez la souris nude en même temps ou quelques
jours après celui-ci [31].
Tat pourrait aussi exercer une action directe sur le HHV8. Dans des
cultures in vitro de cellules mononucléées sanguines
HHV8-positives provenant de sujets VIH-positifs atteints ou non de maladie
de Kaposi, l'addition de protéine recombinante Tat augmente dans
certains cas la quantité d'ADN viral de HHV8 [32]. Le même
effet s'observe avec des cellules de lymphome primitif des séreuses
ou de la lignée lymphomateuse BCBL1. Cependant, ces résultats,
basés sur une technique de PCR quantitative, restent à confirmer...
Le rôle des facteurs hormonaux dans la maladie de Kaposi est suggéré
par la rareté de cette tumeur chez la femme, l'amélioration
des lésions décrites chez des femmes VIH-positives au cours
de la grossesse et l'absence de lésions cutanées pseudo-kaposiennes
chez les souris femelles transgéniques pour le gène tat.
Une équipe américaine a montré que la betaHCG provoque
in vitro la mort par apoptose des cellules des lignées KS
Y-1 et SLK (lignées de sarcome de Kaposi). Ces lignées induisent
chez les souris nudes, des tumeurs malignes, sauf chez les souris femelles
enceintes. Le traitement des animaux atteints par la betaHCG permet la
régression des tumeurs [33]. Ces observations ont mené au
développement d'essais thérapeutiques par la betaHCG chez
les patients atteints de maladie de Kaposi, mais avec des résultats
variables selon les équipes.
Rôle du HHV8 dans le lymphome primitif
des séreuses
Deux virus, proches de HHV8, sont lymphotropes et doués de propriétés
oncogéniques. L'EBV peut immortaliser les lymphocytes B humains
in vitro et est impliqué, chez l'homme, dans la survenue
du lymphome de Burkitt, de certaines maladies de Hodgkin et de désordres
lymphoprolifératifs touchant les immunodéprimés.
L'herpèsvirus saimiri est responsable de lymphomes T foudroyants
chez certains singes du nouveau monde et peut immortaliser les lymphocytes
T simiens et humains in vitro.
La responsabilité du HHV8 dans la survenue du lymphome primitif
des séreuses est suggérée par son caractère
lymphotrope B, l'existence de protéines virales aux propriétés
oncogéniques (KSHV-GPCR et v-IRF), la présence, dans les
cellules lymphomateuses, d'un nombre élevé de copies du
génome viral et l'existence de lymphomes primitifs des séreuses
EBV-négatifs.
Plusieurs équipes ont étudié, chez l'animal, l'effet
pathogène des lignées de lymphome primitif des séreuses
infectées par HHV8 en l'absence d'EBV. L'injection de cellules
de la lignée KS1 dans la cavité péritonéale
des souris immunodéficientes BNX (beige-nude-xid) provoque
l'apparition d'une volumineuse ascite lymphomateuse dans les trois semaines
qui suivent [34]. L'injection intrapéritonéale ou sous-cutanée
de cellules de la lignée BCBL1 chez les souris SCID (severe
combined immunodeficiency) induit, dans un délai de 8 à
22 semaines, la survenue d'une ascite et de tumeurs sous-cutanées
immunoblastiques caractérisées par une importante néoangiogenèse
[35]. L'injection intrapéritonéale de cellules de la lignée
HBL6 ou de la lignée BCP1 provoque l'apparition d'une ascite lymphomateuse
chez les souris Nod (non obèses diabétiques)/SCID. Si l'injection
se fait par voie sous-cutanée, elle induit la survenue de tumeurs
solides, entourées d'une importante néovascularisation [36].
En conclusion, les lignées de lymphomes primitifs des séreuses
sont capables d'induire chez les souris immunodéficientes des épanchements
lymphomateux similaires à ceux qui surviennent dans l'espèce
humaine, ce qui est très en faveur d'un rôle causal du HHV8
dans la survenue de ces lymphomes. De plus, la néoangiogenèse
est une caractéristique fréquemment décrite, retrouvée
également dans les autres maladies associées au HHV8 (maladie
de Kaposi, maladie de Castleman multicentrique) et suggérant une
action pro-angiogénique des cellules infectées par HHV8.
D'autres facteurs interviennent dans la survenue de ces lymphomes :
la co-infection par l'EBV, une activation polyclonale des lymphocytes
B induite par les cytokines (IL6 et IL10), les stimulations antigéniques
répétées secondaires à l'infection par le
VIH, et certains facteurs génétiques.
Les cellules de lymphome primitif des séreuses ainsi que les
lignées qui en dérivent, produisent diverses cytokines,
en particulier de l'IL10 et de l'IL6 [35]. Les lignées BC1, BC2
et KS1 produisent à la fois l'IL6 et son récepteur [37].
L'inhibition de la croissance de ces lignées par des oligonucléotides
antisens spécifiques de l'IL6 suggère une action autocrine
et paracrine de cette cytokine qui favorise la prolifération des
cellules tumorales, comme dans la maladie de Kaposi.
Le rôle de c-myc est exclu puisqu'aucun réarrangement
de cet oncogène n'a été décrit dans les lymphomes
primitifs des séreuses. En revanche, une équipe italienne
a mis en évidence une instabilité de quatre microsatellites
situés sur les chromosomes 4, 6, 14 et X dans les cellules tumorales
d'un patient atteint de ce type de lymphome [38].
Dans ces lymphomes, l'atteinte des cavités séreuses pourrait
s'expliquer par l'absence de nombreuses molécules d'adhésion
à la surface des cellules tumorales (ICAM-1, CD31, CD44, CD11a,
CD11c, E- et L-sélectines...) [36]. L'expression de l'antigène
épithélial de membrane (EMA) favoriserait également
ce tropisme pour les cavités séreuses : il s'agit en effet
d'une molécule anti-adhésion impliquée dans le développement
des métastases et l'échappement des cellules tumorales à
l'immunosurveillance.
Sensibilité du
HHV8 aux antiviraux : perspectives thérapeutiques
Sensibilité aux drogues antiherpétiques
* Observations in vivo
Avant la connaissance du HHV8, certains auteurs avaient décrit
des rémissions à long terme de maladie de Kaposi chez des
patients infectés par le VIH, après un traitement par foscarnet
[39].
Après la découverte de ce nouvel herpèsvirus, plusieurs
études épidémiologiques rétrospectives ont
cherché à connaître l'efficacité des drogues
antiherpétiques dans la prévention de la maladie de Kaposi
chez les patients infectés par le VIH. Toutes ces études
s'accordent sur l'inefficacité de l'aciclovir. L'utilisation du
ganciclovir semble associée à un risque plus faible de développer
une maladie de Kaposi, mais cela n'est retrouvé que dans une seule
étude et de façon non significative [40]. En ce qui concerne
le foscarnet, les résultats sont discordants : il diminue le risque
de développer une maladie de Kaposi associée au sida, de
façon significative dans une étude réalisée
aux États-Unis sur plus de 20 000 patients [41], de façon
non significative dans une autre étude américaine [40],
tandis qu'aucune efficacité n'est retrouvée dans une étude
française portant sur environ 16 000 patients [42].
L'un des principaux obstacles à l'action de ces drogues sur les
herpèsvirus tient à leur mode d'action : leur cible est
l'ADN polymérase virale. Ces médicaments agissent donc sur
la réplication virale. Or, dans la maladie de Kaposi, la plupart
des cellules tumorales sont infectées par le HHV8 de façon
latente. Au contraire, comme l'a montré le groupe de Decker [8],
les cellules mononucléées du sang périphérique
de certains patients atteints de maladie de Kaposi associée au
sida portent une forme réplicative du HHV8, cible potentielle des
drogues antiherpétiques. Pour ces auteurs, le HHV8 pourrait être
sensible au ganciclovir lorsqu'il est en phase réplicative. En
effet, le seul patient de leur série dont les cellules sanguines
ne contenaient que des formes épisomales du génome de HHV8,
était traité par le ganciclovir. Ce médicament pourrait
inhiber la réplication du virus dans le sang, ne laissant persister
qu'un virus à l'état de latence.
* Études in vitro
Plusieurs équipes [43-45] ont étudié la sensibilité
du HHV8 aux antiherpétiques in vitro en utilisant la lignée
BCBL1 stimulée par le TPA. Leurs résultats sont concordants.
Le HHV8 est très peu sensible à l'aciclovir, modérément
sensible au ganciclovir (moins que ne l'est le cytomégalovirus
ou CMV), sensible au foscarnet et très sensible au cidofovir. Le
cidofovir possède plusieurs avantages : il est disponible en pratique
clinique et utilisé dans le traitement de la rétinite à
CMV au cours du sida, son action sur l'ADN polymérase virale ne
nécessite pas de phosphorylations préalables par des kinases
virales et il possède une activité antivirale de longue
durée. Le S2242, analogue nucléosidique dérivé
du ganciclovir, est in vitro le plus puissant inhibiteur du HHV8,
mais n'a jamais été utilisé chez l'homme [45]. L'adéfovir
est doté d'une action trois à quatre fois plus puissante
que celle du foscarnet sur le HHV8 [45], il a comme lui une efficacité
à la fois sur les herpèsvirus et sur le VIH et il est actuellement
utilisé chez l'homme sous forme orale, dans des essais de phase
II et III au cours des infections par le VIH et le virus de l'hépatite
B.
Sensibilité aux inhibiteurs de protéase
* Observations in vivo
Plusieurs cas de patients VIH-positifs dont les lésions de maladie
de Kaposi ont régressé ou disparu quelques mois après
l'introduction d'un inhibiteur de protéase ont été
décrits, suggérant un rôle éventuel de ces
antirétroviraux sur le HHV8. Chez un patient sous ritonavir, cette
guérison clinique s'accompagne de la disparition des séquences
de HHV8 dans les biopsies cutanées au niveau des sites antérieurement
touchés [46]. Chez un autre patient VIH-positif, six semaines après
l'introduction de l'indinavir, les séquences de HHV8 ne sont plus
détectables dans les cellules mononucléées sanguines
alors qu'elles l'étaient initialement [47]. Cependant, d'autres
auteurs ne confirment pas ces résultats [48]. Les inhibiteurs de
protéase pourraient agir sur le HHV8 soit par un effet direct,
actuellement non démontré, soit par des effets indirects
qui peuvent s'exercer de deux manières : par le biais d'une restauration
de l'immunité de l'hôte (augmentation du nombre de lymphocytes
T CD4+) ou par le biais de leur action anti-VIH (baisse de
la charge virale en VIH) si le rôle amplificateur de la protéine
Tat sur la charge virale en HHV8 se confirme [32].
* Études in vitro
In vitro, le HHV8 est résistant à l'inhibiteur
de protéase A77003 (analogue du ritonavir) [43].
En pratique, du fait de leur action ciblée sur le cycle lytique,
les drogues antiherpétiques sont davantage indiquées dans
la prévention de la survenue d'une maladie de Kaposi chez les sujets
infectés par le VIH, que dans le traitement des lésions
installées. Cependant, ces drogues sont toxiques, coûteuses
et nécessitent une administration par voie intraveineuse, ce qui
implique de ne les prescrire qu'à une population ciblée
: l'idéal serait de ne traiter que les sujets infectés par
le VIH indemnes de maladie de Kaposi, mais présentant soit une
séroconversion récente vis-à-vis de HHV8, soit des
cellules mononucléées sanguines infectées par une
forme réplicative du HHV8. Une molécule comme l'adéfovir,
disponible par voie orale et dotée à la fois d'une action
anti-HHV8 et d'une action anti-VIH, serait particulièrement intéressante
pour la prophylaxie de la maladie de Kaposi chez les sujets VIH-positifs.
D'autre part, la prescription d'une thérapeutique antirétrovirale
comportant un inhibiteur de protéase est justifiée chez
les sujets VIH-positifs par son effet favorable sur l'immunité
de l'hôte, afin de diminuer le risque de survenue d'une maladie
de Kaposi.
CONCLUSION
Le HHV8 est impliqué dans deux types de maladies : d'une part
dans des pathologies lymphoïdes rares, malignes ou non, observées
avec une plus grande fréquence au cours du sida, d'autre part dans
la maladie de Kaposi.
Comme l'EBV, le HHV8 est un virus lymphotrope B. Dans les pathologies
lymphoïdes qui lui sont associées, il pourrait jouer soit
un rôle transformant (comme dans le lymphome primitif des séreuses)
par le biais de certaines protéines virales oncogéniques,
soit un rôle de stimulation antigénique à l'origine
d'une réaction immunitaire excessive (ce qui est probablement le
cas dans la maladie de Castleman multicentrique).
C'est dans la maladie de Kaposi que fut découvert ce nouvel herpèsvirus.
Il s'agit d'une tumeur complexe dont l'origine cellulaire (endothéliale
ou musculaire lisse) et la clonalité sont encore discutées.
Les arguments en faveur d'un rôle oncogénique du HHV8 dans
cette tumeur sont de plus en plus nombreux, mais il semble que plusieurs
co-facteurs participent à la survenue de la maladie, en particulier
une immunodépression de l'hôte, un environnement cytokinique
favorable et une infection par le VIH. La néoangiogenèse
est une caractéristique histologique fréquemment notée
dans les pathologies associées au HHV8 mais est-elle due au virus
lui-même ou à des cytokines produites par les cellules infectées
?
Le HHV8 est sensible in vitro à certaines drogues antiherpétiques,
mais dont l'efficacité clinique n'a pas été démontrée
dans la maladie de Kaposi. De plus, le coût, la toxicité
et la nécessité d'une administration par voie veineuse de
ces drogues en limitent l'utilisation. Un tableau clinique de primo-infection
par HHV8 a été récemment décrit chez un sujet
VIH-positif, primo-infection authentifiée par une séroconversion.
Comme les médicaments antiherpétiques ne sont efficaces
que sur un virus en réplication, ce stade de séroconversion
représente peut-être le moment idéal pour traiter
les sujets infectés par HHV8 dans le but de prévenir l'apparition
ultérieure d'une maladie de Kaposi.
Article reçu le 2 juin 1998, accepté le 28 août 1998.
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