Biochemical markers of bone turnover in renal failure

ARTICLE

L'approche biologique

En routine clinique, le néphrologue se base en fait le plus souvent sur la mesure de l'hormone parathyroïdienne (PTHi) pour approcher le type d'ostéopathie éventuellement associé à une IRC et donc pour décider du type de traitement, en particulier chez le patient dialysé. Cependant, la mesure de la PTHi surestime souvent la sévérité des lésions osseuses liées à l'hyperparathyroïdie chez le patient urémique [5] à la fois en raison de l'existence d'une résistance osseuse à la PTH dans l'IRC, mais aussi à cause de la reconnaissance par les méthodes courantes de dosage de la PTHi d'un fragment probablement inactif (PTH 7-84) présent à de fortes concentrations dans l'IRC [6]. Ce second problème pourrait toutefois être bientôt résolu grâce au développement récent d'un immunodosage de la PTHi, exclusivement spécifique de la forme intacte de la molécule [7]. Par ailleurs, s'il est certain qu'un taux plasmatique de PTHi élevé (> 600 pg/ml) prédit dans plus de 90 % des cas une hyperrésorption osseuse, il n'en est pas de même lorsqu'il est normal ou diminué (< 70 pg/ml), car la sensibilité et la spécificité de la PTHi à prédire un remodelage osseux diminué est faible.

Il est donc logique de penser que les marqueurs du remodelage osseux pourraient représenter un complément (ou une alternative) pour le dosage de la PTHi chez l'insuffisant rénal. Plusieurs problèmes limitent cependant l'utilisation de ces paramètres biologiques dans l'IRC. D'une part, les dosages urinaires sont difficiles (voire impossibles au stade de la dialyse) à appliquer chez le patient urémique. Toutefois, bien que les patients dialysés aient souvent une diurèse nulle, il n'est pas impossible que dans le futur on puisse utiliser la mesure de la concentration des produits de dégradation du collagène osseux dans le liquide de dialyse usé comme indice de résorption osseuse. D'autre part, la plupart des dosages sériques performants dans d'autres pathologies osseuses (ostéocalcine ou cross-laps entre autres) concernent des molécules dont l'élimination est rénale, ce qui entraîne des concentrations constamment élevées dans l'IRC et ce, quel que soit le type d'ostéopathie (même si il existe souvent de bonnes corrélations entre les concentrations de ces marqueurs et les paramètres histomorphométriques) [8]. Finalement, le seul marqueur qui ait montré des résultats extrêmement prometteurs dans l'IRC est l'isoenzyme osseux de la phosphatase alcaline (bALP), alors que la phosphatase alcaline totale (tALP) n'est que peu informative chez ces patients (peut-être en raison d'atteintes hépatiques fréquemment associées). En effet, la bALP :

- montre une meilleure corrélation avec le taux de formation osseuse et avec un bon nombre de paramètres histomorphométriques osseux tels que la PTHi, l'ostéocalcine, les tALP, PICP et ICTP [9] ;

- discrimine correctement (bien qu'imparfaitement) les ostéopathies à haut et à bas remodelage en donnant, contrairement aux autres marqueurs, des valeurs normales ou basses dans l'ostéopathie adynamique [4, 9-12] ;

- semble représenter un bon reflet de l'activité ostéoblastique lors du traitement de l'hyperparathyroïdie secondaire par le calcitriol [13] ce qui pourrait aider à prévenir la survenue d'une ostéopathie adynamique. Dans ce contexte, les immunodosages mesurant la masse (Tandem-R-Ostase ; Hybritech) ou l'activité (Alkphase-B ; Metra) de l'isoenzyme osseuse semblent apporter une information clinique fiable bien qu'il ait été suggéré que les méthodes électrophorétiques seraient plus exactes pour les valeurs très basses de bALP [14].

Il faut noter que des performances similaires à celles de la bALP ont été rapportées récemment pour l'ostéocalcine intacte [15].

Interprétation

Chez le patient insuffisant rénal chronique, comme dans d'autres pathologies, l'utilisation de ces biomarqueurs doit s'accompagner du dosage des autres paramètres essentiels du métabolisme phosphocalcique afin de faciliter leur interprétation (tableau 1). Par exemple, une calcémie et une phosphatémie élevées en présence d'une PTHi supérieure à 1 000 pg/ml seront des arguments forts en faveur d'une hyperparathyroïdie déja associée à une croissance cellulaire d'allure autonome et probablement résistante aux différentes thérapeutiques non chirurgicales. La connaissance de la concentration de la vitamine D (25 (OH)D3) et de son métabolite actif (1,25 (OH)₂D₃) permettra d'éliminer une hypercalcémie secondaire à une intoxication vitaminique D, ainsi qu'une carence en vitamine D. Les phosphatases alcalines totales, en association ou non avec les transaminases et les GGT permettront d'exclure une atteinte hépatique pouvant interférer avec le dosage et l'interprétation du taux sérique de bALP. L'aluminémie est indispensable dans l'évaluation du métabolisme osseux chez les hémodialysés puisqu'il existe encore des surcharges aluminiques essentiellement dues à la prise de chélateurs du phosphore riches en aluminium.

Sur le plan pratique, si on ne dispose pas de biopsie osseuse ni de données densitométriques, un dosage simultané de la PTHi et de la bALP peut aider à établir un diagnostic de haut ou bas remodelage osseux sans trop d'erreur, ce qui peut permettre d'ajuster la thérapeutique (figures 1 et 2).

Si le taux sérique de PTHi se situe entre 100 et 500 pg/ml et que la bALP est normale, le patient a toutes les chances d'avoir un remodelage osseux normal. Dans ce cas, nous conseillons de continuer à surveiller semestriellement ces deux paramètres [15]. Si la bALP est > 25 ng/ml sans altération de la fonction hépatique, il est possible de retrouver des signes osseux d'hyperparathyroïdie. Ces patients doivent être suivis plus étroitement, surtout si une intervention thérapeutique est débutée afin de diminuer les taux de PTHi (calcium, vitamine D, calcitriol oral ou IV, etc.) [16]. Nous pratiquons un bilan phosphocalcique tous les trois mois. Des examens morphologiques des parathyroïdes (échographie, scintigraphie, etc.) peuvent parfois être utiles.

CONCLUSION

REFERENCES

1. D'Haese P, Schrooten I, Goodman W, et al. Increased bone strontium levels in hemodialysis patients with osteomalacia. Kidney Int 2000 ; 57 : 1107-14.

2. Vernejoul MC de, Kuntz D, Miravet L, Guéris J, Bielakoff J, Ryckewaet A. Bone histomorphometry in hemodialysed patients. Metab Bone Dis Rel Res 1981 ; 3 : 175-9.

3. Hruska K. New concepts in renal osteodystrophy. Nephrol Dial Transplant 1998 ; 13 : 2755-60.

4. Ureña P, Vernejoul MC de. Circulating biochemical markers of bone remodeling in uremic patients. Kidney Int 1999 ; 55 : 2141-56.

5. Quarles L, Lobaugh B, Murphy G. Intact parathyroid hormone overestimates the presence and the severity of parathyroid osseous abnormalities in uremia. J Clin Endocrinol Metab 1992 ; 75 : 145-50.

6. Brossard J, Cloutier M, Roy L, Lepage R, Gaston-Barré M, D'Amour P. Accumulation of a non-(1-84) molecular form of parathyroid hormone (PTH) detected by intact PTH assay in renal failure : importance in the interpretation of PTH values. J Clin Endocrinol Metab 1996 ; 81 : 3923-9.

7. John M, Goodman W, Gao P, Cantor T, Salusky I, Jüppner H. A novel immunoradiometric assay detects full-length human PTH but not amino-terminally truncated fragment : implication for PTH measurements in renal failure. J Clin Endocrinol Metab 1999 ; 84 : 4287-90.

8. Ureña PA, Ferreira A, Kung V, et al. Serum pyridinoline as a specific marker of collagen breakdown and bone metabolism in haemodialysis patients. J Bone Miner Res 1995 ; 10 : 932-9.

9. Ureña P, Hruby M, Ferreira A, Ang K, de Vernejoul MC. Plasma total versus bone alkaline phosphatase as marker of bone turnover in hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 1996 ; 7 : 506-12.

10. Jehle P, Ostertag A, Schulten K, et al. Insulin-like growth factor system components in hyperparathyroidism and renal osteodystrophy. Kidney Int 2000 ; 57 : 423-36.

11. Couttenye M, D'Haese P, VanHoof V, et al. Low serum levels of alkaline phosphatase of bone origin : a good marker of adynamic bone disease in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transpl 1996 ; 11 : 1065-72.

12. Couttenye M, D'Haese P, Deng J, vanHoof V, Verpooten G, DeBroe M. High prevalence of adynamic bone disease diagnosed by biochemical markers in a wide sample of the European CAPD population. Nephrol Dial Transpl 1997 ; 12 : 2144-50.

13. Ureña P, Prieur P, Petrover M. Calcitriol may directly suppress bone turnover. Nephron 1996 ; 75 : 116-7.

14. Machu-Prestaux N, Brazier M, Van Hoof V, et al. Évaluation de la phosphatase alcaline osseuse sérique au cours des affections métaboliques de l'os. Immunoanal Biol Spec 1996 ; 11 : 259-67.

15. Morishita T, Nomura M, Hanaoka M, Saruta T, Matsuo T, Tsukamoto Y. A new assay method that detects only intact osteocalcin. Two-step non-invasive diagnosis to predict adynamic bone disease in haemodialysed patients. Nephrol Dial Transplant 2000 ; 15 : 659-67.

16. Ureña P. Les marqueurs osseux dans l'insuffisance rénale. Immunoanal Biol Spec 1997 ; 12 : 181-92.