ARTICLE
Prédiction de la perte osseuse chez la
femme ménopausée
Les marqueurs biochimiques reflètent les modifications du remodelage
osseux à l'échelon du squelette et sont plus le reflet du
nombre d'unités du remodelage osseux activées que de la
balance entre résorption et formation osseuse au sein d'une unité
de remodelage [2]. Ainsi, ils représentent un indice de la perte
osseuse à l'échelon du squelette et pas nécessairement
de la perte osseuse évaluée par densité minérale
osseuse (DMO) à des sites squelettiques spécifiques qui
contiennent une proportion variable d'os spongieux et d'os cortical, caractérisée
par des vitesses de renouvellement osseux différentes.
La carence oestrogénique après une ménopause spontanée
ou artificielle entraîne une augmentation marquée du remodelage.
Plus le remodelage osseux est accéléré, plus la perte
osseuse est importante, et plus le risque d'ostéoporose est accru.
La ménopause induit une augmentation rapide des marqueurs de la
résorption osseuse, de l'ordre de 50 à 150 %, suivie en
quelques mois d'une augmentation de l'ordre de 50 à 100 % des marqueurs
de la formation osseuse [3-7]. Pendant les premières années
suivant une ovariectomie, le rapport entre les marqueurs de la résorption
et de la formation reflète un déséquilibre du remodelage
osseux, avec une augmentation inappropriée de la résorption
qui n'est pas compensée par la formation [5]. Ce déséquilibre
persiste même chez les femmes ménopausées depuis de
nombreuses années [3-6]. Ainsi, la corrélation négative
entre la densité minérale osseuse (DMO) et le remodelage
osseux est de plus en plus marquée avec l'âge, comme cela
a été montré dans plusieurs études de populations
[4, 5, 8]. Cependant, la mesure d'un marqueur osseux, même combinée
avec des paramètres anthropométriques, n'est pas suffisamment
fiable pour estimer la DMO chez un individu, et ne peut pas être
utilisée comme un substitut pour mesurer la masse osseuse et donc
pour faire le diagnostic d'ostéoporose.
Les relations entre les marqueurs biochimiques et la vitesse de perte
osseuse chez les femmes après la ménopause ont été
étudiées dans des études prospectives. Cependant,
ces études sont limitées par :
1. l'erreur de reproductibilité des mesures répétées
de la DMO chez un individu donné, qui est du même ordre de
grandeur que la vitesse de perte osseuse sur 2 à 4 ans, c'est-à-dire
de l'ordre de 3 à 4 % ;
2. l'erreur de reproductibilité de la mesure des marqueurs ;
3. la variabilité de la perte osseuse (déjà évoquée)
aux différents sites du squelette ;
4. les possibles variations de la perte osseuse à un site du
squelette en fonction du temps. La production variable des hormones sexuelles
et la variabilité de la réponse individuelle à la
carence oestrogénique sont des causes possibles de la variabilité
intra- et inter-individuelle de la vitesse de perte osseuse. Ainsi, l'association
entre les marqueurs biochimiques et la perte osseuse doit être considérée
séparément aux différentes enveloppes squelettiques,
et donc aux différents sites de mesure.
Association des marqueurs biochimiques et de
la perte osseuse à l'avant-bras
Une telle association a été trouvée de façon
cohérente dans des études prospectives entre marqueurs osseux
et perte osseuse, évaluée à l'extrémité
distale de l'avant-bras par absorptiométrie aux rayons X. Dans
certaines études, la relation entre les marqueurs et la vitesse
de perte osseuse semble continue [9, 10], avec une probabilité
de perte osseuse rapide plus élevée pour les valeurs les
plus hautes des marqueurs. Cependant, dans certaines études [11],
la vitesse de perte osseuse n'est pas stable avec le temps, d'où
la difficulté d'identifier les fast losers à long
terme. Les marqueurs les plus performants comme l'ostéocalcine,
le N-propeptide du collagène I (PINP), le C-télopeptide
du collagène I (CTX) et la désoxypyridinoline (DPD) urinaires
contribuent pour 16 à 27 % à la variance du pourcentage
de diminution de la DMO de l'avant-bras en un an [3, 6, 7, 10, 12, 13].
Les femmes qui ont des marqueurs anormalement élevés, c'est-à-dire
au moins deux écarts types au-dessus de la moyenne des femmes non
ménopausées, ont une probabilité de 75 à 80
% d'une perte osseuse accélérée par rapport à
des femmes dont les valeurs sont en dessous de ce seuil, dont la probabilité
de perte osseuse rapide est de 20 à 25 % [3, 10]. Récemment,
[13] dans une cohorte prospective de 305 femmes âgées de
50 à 88 ans (moyenne 64 ans), ménopausées depuis
1 à 38 ans, le niveau de marqueurs sensibles et spécifiques
évalués à l'entrée dans l'étude était
hautement corrélé (p < 0,001) avec la vitesse de perte
osseuse évaluée à l'avant-bras pendant 4 ans par
des mesures annuelles. Chez 51 femmes ménopausées depuis
moins de 5 ans, et dont la perte osseuse est la plus rapide, la valeur
prédictive des marqueurs était plus forte, avec des coefficients
de corrélation de - 0,53 pour l'ostéocalcine sérique
à - 0,47 pour le CTX sérique. La correction, certes théorique,
des coefficients de corrélation observés par l'erreur de
mesure sur la perte osseuse et sur les marqueurs augmente ces coefficients
à - 0,91 pour l'ostéocalcine et à - 0,79 pour le
CTX sérique. Les femmes dont les niveaux de marqueurs osseux sont
au-dessus des valeurs normales des femmes non ménopausées
ont une vitesse de perte osseuse 2 à 6 fois plus élevée
que celles dont le remodelage osseux est normal (p = 0,01 - 0,0001) en
fonction du marqueur utilisé. Dans un modèle de régression
logistique, le risque d'une perte osseuse accélérée
(tertile supérieur de la population) était augmenté
par un facteur de 1,8 à 3,2 pour des marqueurs biochimiques élevés
par rapport aux femmes dont les marqueurs se situaient dans les valeurs
préménopausiques. Toutefois, la valeur des marqueurs pour
identifier un individu à vitesse de perte osseuse accrue est limitée.
Association des marqueurs biochimiques et de
la perte osseuse à la colonne lombaire
Plusieurs études ont montré une décélération
ou même l'arrêt de la perte osseuse à la colonne lombaire
avec l'âge, une observation paradoxale probablement liée
à la prévalence élevée de l'arthrose lombaire
chez les femmes âgées, qui fausse la mesure de la perte osseuse.
Cela explique probablement qu'une association entre les marqueurs et la
perte osseuse à ce site ait été trouvée dans
certaines [14], mais pas dans d'autres [8, 15] études prospectives.
Si l'on excepte la période post-ménopausique immédiate,
un seul marqueur ne rend compte guère plus que de 10 % de la variance
de la perte de DMO. En combinant l'âge et l'index de masse corporelle,
la valeur prédictive d'un marqueur de résorption ne dépasse
pas 19 % de la variance de la perte osseuse [8]. La meilleure prédiction
obtenue en combinant différents marqueurs explique jusqu'à
40 % de la perte osseuse. Dans une étude de 117 femmes récemment
ménopausées traitées pendant un an par du calcium,
les femmes qui étaient initialement dans le quartile supérieur
du N-télopeptide du collagène I (NTX) urinaire avaient une
perte osseuse lombaire significativement plus importante que celles dans
le quartile inférieur [16].
Association des marqueurs biochimiques et de
la perte osseuse à la hanche
La perte osseuse au col fémoral est plus ou moins linéaire
chez la femme ménopausée bien que certaines études
montrent une accélération de la perte osseuse avec l'âge.
Dans une étude rétrospective, une association a été
trouvée entre la vitesse de perte osseuse à la hanche et
certains marqueurs (NTX et DPD urinaires) qui contribuaient pour environ
27 % à la variabilité de la perte osseuse à ce site
[17], alors que d'autres études ont montré une corrélation
plus modeste [8, 18] ou pas de corrélation significative [12, 14,
15, 19]. Dans ces études, l'existence de sous-groupes de femmes
perdant rapidement ou lentement à la hanche n'est pas évidente.
Conclusion
Les données actuelles indiquent que chez les femmes ménopausées
les marqueurs biochimiques du remodelage osseux sont associés à
la perte osseuse mesurée à l'avant-bras et la hanche, avec
une perte osseuse d'autant plus accrue que les marqueurs sont élevés.
Les résultats de plusieurs études sur la perte osseuse à
l'avant-bras indiquent que 80 % des malades dont les marqueurs sont élevés
en post-ménopause, sont toujours des fast losers deux à
douze ans plus tard (c'est-à-dire qu'ils perdent au moins 3 % par
an). Des marqueurs urinaires de la résorption osseuse au-dessus
des valeurs normales des femmes non ménopausées suggèrent
une perte osseuse accélérée, contrairement à
des valeurs normales. L'ostéocalcine sérique procure des
résultats comparables. Toutefois, les données actuelles
ne permettent pas de conclure que les marqueurs prédisent la perte
osseuse à la colonne lombaire et à la hanche sur une période,
il est vrai relativement courte, de 3 ans chez un individu donné,
avec une exactitude suffisante pour une utilisation clinique. Ces discordances
sont probablement liées au fait que l'évaluation de la perte
osseuse est plus précise et reproductible à l'avant-bras
qu'aux autres sites du squelette.
Prédiction du risque fracturaire
La conséquence majeure de l'ostéoporose réside
dans le risque fracturaire. Plusieurs études prospectives ont montré
qu'une diminution d'un écart-type de la DMO mesurée par
absorptiométrie aux rayons X est associée à un doublement
du risque relatif de fracture de la hanche, de la colonne et de l'avant-bras.
Dans ce contexte, la question posée est de savoir dans quelle mesure
les marqueurs osseux peuvent apporter une information supplémentaire
pour améliorer l'évaluation du risque fracturaire. Les relations
entre les marqueurs biochimiques et le risque de fracture ont été
étudiées dans un premier temps dans des études rétrospectives
comparant ces marqueurs chez des malades ostéoporotiques avec fractures
et chez des témoins, et plus récemment dans des études
prospectives dans lesquelles les marqueurs sont mesurés avant la
survenue des fractures.
Association entre les marqueurs osseux et le
risque fracturaire dans les études rétrospectives
Plusieurs études rétrospectives ont comparé les
marqueurs osseux chez des malades avec des fractures ostéoporotiques
et chez des témoins. Lorsque les échantillons sont prélevés
dans les 48 heures suivant la fracture, une diminution de 20 à
30 % de l'ostéocalcine sérique a été rapportée
après fracture de hanche, suggérant que la formation osseuse
serait diminuée, bien que cela n'ait été démontré
que pour l'ostéocalcine [20, 21]. En ce qui concerne la résorption
osseuse, les études utilisant les marqueurs les plus spécifiques
(les molécules de pontage) suggèrent que les fractures de
la hanche seraient associées à une résorption osseuse
accrue [20, 22]. Par exemple, Akesson et al. [20] ont montré
dans une étude cas-contrôle incluant 175 patientes qui avaient
subi une fracture de hanche dans les 22 heures, une augmentation de 36
et 40 % de l'excrétion urinaire totale de la pyridinoline (PYD)
et de la DPD [20]. Cependant, lorsque les marqueurs sont mesurés
après la fracture de hanche, il est impossible d'exclure une influence
des modifications rapides de l'homéostasie, ainsi que des sécrétions
hormonales (cortisol) induites par le trauma. Si les marqueurs sont mesurés
plus tard après la fracture, il est alors difficile de déterminer
la part liée aux anomalies du remodelage osseux ayant conduit à
la fracture et la part liée aux modifications du remodelage osseux
induite par la fracture et l'immobilisation. Ainsi, la seule méthode
fiable consiste à mesurer les marqueurs du remodelage osseux avant
la fracture dans des études prospectives de population.
Association entre les marqueurs osseux et le
risque fracturaire dans les études prospectives
Marqueurs de la formation osseuse
Les études prospectives reliant les marqueurs de formation aux
risques de fractures ont abouti à des résultats parfois
contradictoires. En effet, une diminution, une augmentation, ou l'absence
de modification des marqueurs de formation osseuse ont été
associées avec une augmentation du risque fracturaire [23-26].
Ces études diffèrent par le type de fractures, les populations
étudiées, ainsi que la durée du suivi. Dans l'étude
Epidos, avec un suivi de deux ans, nous n'avons pas trouvé d'association
significative entre l'ostéocalcine ou la phosphatase alcaline osseuse
et le risque de fracture [24]. En revanche, dans l'étude Ofely
incluant un nombre important de femmes ménopausées de tout
âge, suivies pendant 5 ans, un taux élevé des phosphatases
alcalines osseuses sériques était associé avec une
augmentation du risque fracturaire, indépendamment du niveau de
la DMO [25]. Comme une augmentation du niveau des marqueurs de formation
osseuse est associée avec une perte osseuse plus rapide chez les
femmes ménopausées, si l'augmentation observée du
risque est liée à une perte osseuse plus rapide, un suivi
de plusieurs années est peut-être nécessaire pour
mettre en évidence cette association.
Marqueurs de la résorption osseuse
Contrairement aux marqueurs de la formation, les données reliant
les marqueurs de la résorption et le risque fracturaire sont cohérentes.
Riis et al [27] ont montré que des femmes récemment
ménopausées (moins de 3 ans) classées comme fast
bone losers avaient un risque de fractures vertébrale et périphérique
multiplié par deux pendant un suivi de 15 ans, par rapport à
celles dont la perte osseuse était plus lente. Les femmes qui initialement
avaient une DMO basse (T score inférieur à -1) et
une vitesse de perte osseuse élevée avaient un risque fracturaire
multiplié par trois, montrant la valeur additive de la mesure de
la DMO et de la vitesse de perte osseuse. Des résultats concordants
ont été obtenus dans quatre études prospectives (étude
Epidos, étude de Rotterdam, étude Ofely et étude
de l'ostéoporose de Hawaii). Ces études montrent que des
marqueurs de résorption osseuse élevés sont associés
à une augmentation du risque fracturaire à la hanche, aux
vertèbres et pour l'ensemble des fractures ostéoporotiques,
sur des périodes de suivi allant de 2 à 5 ans [23-26, 28].
Le risque relatif est habituellement multiplié par deux pour des
marqueurs au-dessus des valeurs des femmes non ménopausées.
Les taux élevés de CTX sérique [25, 28], de CTX urinaire
et de DPD libre urinaire [23, 25, 28] sont associés à un
risque accru de fractures de hanche, de vertèbres ou d'autres fractures
périphériques. Une résorption osseuse accrue est
associée avec un risque fracturaire significativement augmenté
uniquement au-delà d'un certain seuil, suggérant que la
résorption osseuse deviendrait délétère pour
la solidité du squelette lorsqu'elle excède les valeurs
normales physiologiques. L'ensemble de ces données suggèrent
qu'une résorption accrue pourrait fragiliser le squelette selon
deux mécanismes : une augmentation prolongée du remodelage
osseux conduirait après de nombreuses années à une
DMO plus basse, et donc à une réduction de la solidité
osseuse ; par ailleurs, une résorption osseuse accrue pourrait,
à court terme, induire une détérioration de la micro-architecture
osseuse, comme par exemple une perforation des travées par des
ostéoclastes activés, augmentant le risque fracturaire indépendamment
de la DMO.
L'ostéocalcine non carboxylée
L'ostéocalcine contient trois résidus d'acide gamma-carboxyglutamique
(GLA), un amino-acide dont la synthèse dépend de la vitamine
K. Plusieurs études montrent que le degré de carboxylation
de l'ostéocalcine circulante est un index du statut vitaminique
D et K dans les populations âgées. Dans une étude
prospective effectuée chez les femmes âgées en maison
de retraite suivies pendant trois ans [29, 30] et, dans une autre étude
chez des femmes âgées en bonne santé (étude
Epidos) [31], des concentrations sériques d'ostéocalcine
non carboxylée au-dessus des valeurs des femmes non ménopausées
étaient associées avec un risque multiplié par deux
à trois de fractures de hanche. Comme c'est le cas pour les marqueurs
de la résorption, la valeur prédictive était restée
significative après ajustement pour la DMO.
Utilisation clinique des marqueurs osseux pour
l'évaluation du risque fracturaire
Des taux élevés de marqueurs de la résorption osseuse
ou de l'ostéocalcine non carboxylée prédisent le
risque fracturaire chez les femmes ménopausées, indépendamment
de la valeur de la DMO. Ainsi, en combinant ces deux tests diagnostiques,
il est possible d'améliorer l'identification des femmes au plus
haut risque de fractures. En utilisant la base de données de l'étude
Epidos, nous avons montré que la combinaison d'un marqueur de résorption
(ou de l'ostéocalcine non carboxylée) et de la mesure de
la DMO de la hanche permet une telle détection. En effet, les femmes
avec une ostéoporose à la hanche (selon le critère
de l'OMS) et avec une résorption osseuse accrue ont un risque de
fractures de hanche qui est quatre à cinq fois supérieur
à celui de la population générale [24]. Cela a été
également confirmé pour les autres fractures ostéoporotiques,
notamment vertébrales, dans deux autres cohortes de femmes ménopausées
[25, 32]. Une telle approche combinée des marqueurs et de la DMO
augmente la spécificité du diagnostic, sans entraîner
de baisse de sensibilité [33], et permet de réduire le nombre
de femmes à traiter pour éviter une fracture de hanche,
ce qui pourrait aboutir à une stratégie de traitement plus
efficace financièrement. Dans l'étude Ofely, nous avons
montré que les femmes avec une DMO basse à la hanche (T
score < 2,5) et avec un CTX sérique élevé,
ont une probabilité de fractures dans les 5 ans de 55 %, significativement
plus haute que le risque fracturaire associé à une DMO basse
isolée (39 %) ou à un CTX élevé (25 %). Compte
tenu de l'efficacité élevée mais aussi du coût
non négligeable des traitements les plus modernes de l'ostéoporose,
une telle approche pourrait être utilisée pour identifier
les femmes au plus haut risque, chez qui une intervention thérapeutique
est justifiée. Ainsi, la mesure des marqueurs ne doit pas être
considérée comme une alternative à la mesure de la
DMO, mais plutôt comme un complément à l'évaluation
du risque fracturaire chez les femmes dont la mesure de la DMO ne permet
pas d'aboutir à une décision thérapeutique, du fait
d'une valeur modérément abaissée.
En résumé, plusieurs études prospectives dans des
populations importantes ont montré qu'une augmentation du remodelage
osseux évaluée par les marqueurs, notamment de la résorption,
est associée avec un risque accru de fractures vertébrales
et de hanche, indépendamment de la DMO. La limite supérieure
des valeurs normales observées chez les femmes non ménopausées
apparaît comme un seuil acceptable. Il reste à préciser
quelles sont les femmes ménopausées qui devraient bénéficier
d'une telle évaluation. Dans un futur proche, l'utilisation combinée
de la DMO et des marqueurs, de même que des autres facteurs de risque
pour l'ostéoporose (antécédents fracturaires, poids
faible) jouera probablement un rôle important dans l'évaluation
du risque fracturaire.
Le suivi thérapeutique
de l'ostéoporose
Comme pour toutes les maladies chroniques, la surveillance et l'évaluation
de l'efficacité du traitement de l'ostéoporose sont un défit
pour le clinicien. Le but du traitement est de réduire la survenue
des fractures, mais leur incidence est faible et l'absence d'événement
fracturaire pendant la ou les premières années du traitement
n'implique pas nécessairement que celui-ci est efficace. La mesure
de la DMO par absorptiométrie aux rayons X est un marqueur intermédiaire
de l'efficacité du traitement qui a été largement
utilisé dans les essais thérapeutiques. Son utilisation
dans le suivi thérapeutique individuel n'est toutefois pas validée.
Étant donné l'erreur de reproductibilité à
court terme de la mesure de la DMO, de l'ordre de 1 à 1,5 % à
la colonne et à la hanche, les variations individuelles doivent
être supérieures de 3 à 5 % pour être significatives.
Avec des bisphosphonates puissants, comme l'alendronate ou le risédronate,
la répétition de la DMO deux ans après le début
du traitement est apte à déceler si le malade est répondeur,
tout au moins à la colonne lombaire, site auquel l'augmentation
de la DMO est la plus importante. Avec des traitements comme le raloxifène
qui n'induisent qu'une faible augmentation de la DMO, l'absorptiométrie
aux rayons X n'est pas la méthode de choix pour le suivi thérapeutique.
Par ailleurs, l'absorptiométrie ne permet pas d'identifier les
répondeurs, quel que soit le traitement, dans la première
année de traitement. Une non réponse peut être liée
à une mauvaise observance, probablement un des facteurs le plus
important, à une mauvaise absorption intestinale du médicament,
notamment pour les bisphosphonates, ou à d'autres facteurs qui
peuvent induire une perte osseuse. La surveillance du traitement avec
les marqueurs osseux peut avoir l'avantage d'améliorer l'observance
thérapeutique, bien que cela mérite d'être démontré.
Comme nous le verrons, de nombreuses données suggèrent que
les marqueurs osseux pourraient être utilisés dans le suivi
thérapeutique, et nous discuterons leur utilité clinique
dans le suivi individuel. Cette revue se limite aux traitements inhibant
la résorption osseuse qui sont les seuls actuellement disponibles
avec une efficacité antifracturaire prouvée.
Effets des traitements antirésorptifs
sur les marqueurs osseux
Le traitement hormonal substitutif (THS) induit une diminution rapide
des marqueurs de résorption qui peut être détectée
dès les premières semaines du traitement, avec un plateau
qui est atteint en 3 à 6 mois. La diminution des marqueurs de formation
sous THS est retardée, reflétant le couplage physiologique
entre résorption et formation, avec un plateau généralement
atteint en 6 à 12 mois [7]. L'amplitude de la diminution des marqueurs
osseux dépend à la fois de la sensibilité du marqueur
et de la dose d'œstrogènes mais, dans la plupart des études
utilisant des doses adéquates d'œstrogènes, les marqueurs
diminuent jusqu'aux valeurs de femmes non ménopausées, habituellement
en deçà de la moyenne ± 1 écart-type [7, 34,
35]. Le plateau est maintenu tant que le THS est poursuivi. À l'arrêt
du THS, les marqueurs de résorption augmentent en quelques semaines,
et les marqueurs de formation en quelques mois [36].
Un traitement quotidien par bisphosphonate oral (alendronate, clodronate,
ibandronate, pamidronate, risedronate) induit une modification des marqueurs
osseux suivant un profil comparable à celui du THS. Ces changements
ont été étudiés de façon approfondie
avec l'alendronate. L'alendronate induit une diminution des marqueurs
du remodelage qui est fonction de la dose, avec une diminution de l'ordre
de 70 % pour une dose de 10 mg avec la plupart des marqueurs sensibles
de la résorption (comme par exemple le CTX et le NTX urinaires),
avec des valeurs qui restent stables sous traitement [37]. Les bisphosphonates
donnés de façon cyclique, qu'il s'agisse de l'étidronate
ou du risedronate par voie orale, de l'ibandronate ou du pamidronate par
voie intraveineuse tous les 3 mois, induisent des modifications des marqueurs
osseux différentes, avec une diminution rapide qui est suivie en
quelques semaines par une augmentation progressive avec des taux qui n'atteignent
généralement pas les valeurs de base lors de l'administration
du deuxième traitement [38, 39]. Ces modifications cycliques dépendent
de la puissance et de la dose du bisphosphonate, ainsi que de la durée
des cycles.
Le raloxifène oral donné quotidiennement induit une diminution
stable des marqueurs osseux, d'amplitude moins importante que le THS et
l'alendronate, avec une réduction de 30 à 40 % du CTX urinaire,
et de 20 à 30 % des marqueurs de formation [40]. La réduction
du remodelage osseux est plus faible avec la calcitonine nasale.
En résumé, les traitements antirésorptifs les plus
efficaces induisent une diminution des marqueurs du remodelage qui atteignent
un plateau en quelques semaines à quelques mois, fonction de la
puissance du médicament et du mode d'administration, ainsi que
du marqueur utilisé. Ces modifications précoces peuvent
être utilisées comme marqueurs de l'efficacité du
traitement.
Prédiction des changements de la DMO par
les marqueurs sous traitement antirésorptif
Il a été suggéré que le niveau du remodelage
osseux des malades ostéoporotiques influençait la réponse
thérapeutique, en termes d'augmentation de la DMO, les malades
à remodelage osseux élevé ayant sous traitement une
augmentation plus importante de la DMO que ceux dont le remodelage osseux
est bas. Cela a été montré chez les ostéoporotiques
traités par calcitonine injectable [41] et une tendance dans ce
sens a été observée chez les malades traités
par alendronate [42]. Il existe toutefois un chevauchement important de
la variation de la DMO entre les deux groupes de malades, si bien que
le niveau de remodelage osseux ne paraît pas être un paramètre
utile pour prédire la réponse individuelle au traitement.
En revanche, la diminution des marqueurs du remodelage sous traitement
antirésorptif, habituellement exprimée en pourcentage de
la valeur initiale, est fortement corrélée avec l'augmentation
de la DMO. Au cours des dix dernières années, de nombreuses
études du THS [7, 16, 36, 43, 44], sauf une [8], ont montré
que la diminution des marqueurs à court terme (3 à 6 mois)
est significativement corrélée avec l'augmentation à
un et deux ans de la DMO mesurée à la colonne lombaire et
au radius. Une diminution importante des marqueurs est associée
avec une augmentation de la DMO, alors que les malades dont la DMO n'augmente
pas ont de faibles variations des marqueurs. Ces données suggèrent
que ces marqueurs, en particulier les plus sensibles et les plus spécifiques,
pourraient être utilisés dans le suivi thérapeutique.
De la même façon, des études faites avec l'alendronate
suggèrent que l'amplitude de la diminution à court terme
des marqueurs serait corrélée avec l'amplitude de l'augmentation
de la DMO à long terme [37, 45-47], en particulier lorsque les
malades traités par placebo sont inclus dans l'analyse. Peu d'études,
toutefois, ont envisagé l'utilisation clinique de ces marqueurs,
c'est-à-dire le suivi thérapeutique chez un patient donné.
Pour le clinicien, le souci principal est d'identifier les non répondeurs,
c'est-à-dire ceux dont la DMO n'augmentera pas significativement
après deux ans de traitement. Plusieurs méthodes ont été
suggérées pour identifier les répondeurs et les non-répondeurs
en fonction de la réponse des marqueurs au traitement. Une approche
consiste à définir la plus faible modification significative
d'un marqueur, basée sur la variabilité à court ou
à long terme, quelle que soit la réponse de la DMO. Une
autre approche consiste à rechercher la variation la plus faible
d'un marqueur associée à une réponse positive de
la DMO, de préférence définie par une variation supérieure
à la reproductibilité de la mesure. Le seuil optimal pour
une modification du marqueur peut être défini en utilisant
des courbes ROC, ou par des modèles de régression logistique
[43-46]. On peut utiliser le pourcentage de modification du marqueur et/ou
la valeur absolue de ce marqueur sous traitement [47], et les seuils peuvent
être définis pour une sensibilité ou une spécificité
données [43]. L'analyse rétrospective de plusieurs essais
thérapeutiques contrôlés utilisant le THS ou l'alendronate
suggère que, pour un marqueur donné de la résorption
et de la formation, un seuil de diminution sous traitement pourrait être
défini, associé à une valeur prédictive positive
satisfaisante vis-à-vis de la réponse de la DMO dans les
deux à trois années qui suivent. Pour les marqueurs de la
résorption, la réduction est la plus forte pour le CTX et
le NTX urinaires, légèrement inférieure avec le CTX
sérique. La diminution de la DPD libre urinaire est observée
de façon reproductible sous THS, mais pas sous bisphosphonates.
En ce qui concerne les marqueurs de la formation, la diminution est d'amplitude
similaire pour l'ostéocalcine, la phosphatase alcaline osseuse
et probablement le PINP. Pour un marqueur donné, la diminution
sous alendronate est plus prononcée que sous THS, et les seuils
qui en découlent, exprimés en pourcentage de modification
par rapport à la valeur initiale, sont environ 20 % plus bas pour
l'alendronate que pour le THS. Si l'objectif est d'identifier les répondeurs
avec une haute spécificité (par exemple 90 %, avec moins
de 10 % de faux positif), il faut choisir un seuil de diminution bas,
correspondant à une diminution importante du marqueur. Inversement,
un seuil plus élevé, correspondant à une diminution
plus faible du marqueur, devra être choisi pour identifier les non-répondeurs,
stratégie associée avec une haute sensibilité. La
même approche peut être appliquée à l'identification
des non-répondeurs. Lorsque la diminution du marqueur est équivoque,
un troisième dosage effectué trois mois plus tard est apte
à identifier correctement 50 % des malades mal classés sur
les deux premiers dosages [43]. Les seuils recommandés sont dérivés
d'un certain nombre d'études [37, 43-47]. Ces seuils devraient
être testés dans d'autres cohortes de patients utilisant
les mêmes modalités thérapeutiques de façon
à confirmer leur validité clinique.
Prédiction du risque fracturaire sous
traitement antirésorptif par les marqueurs osseux
La validité des modifications de la DMO pour prédire le
risque fracturaire sous traitement est un sujet débattu, car certains
traitements, comme le raloxifène, peuvent réduire de 30
à 50 % le risque de fractures vertébrales en dépit
d'une augmentation faible, de 2 à 3 %, de la DMO aux différents
sites du squelette. Ainsi, les changements de la DMO ne sont peut-être
pas un critère adéquat pour analyser la fiabilité
des marqueurs à prédire le risque de fractures. Il existe
encore peu d'études ayant corrélé les modifications
des marqueurs avec le risque de fractures sous traitement. Dans une analyse
rétrospective d'une étude du THS versus placebo comprenant
peu de malades, Riggs [48] a suggéré que les modifications
du remodelage osseux prédiraient le risque fracturaire vertébral
aussi bien que les modifications de la DMO chez les femmes ostéoporotiques.
Plus récemment, une étude faite dans un sous-groupe de femmes
ostéoporotiques recrutées dans l'étude MORE a montré
que les changements à court terme de l'ostéocalcine sérique
sous raloxifène étaient associés avec le risque ultérieur
de fractures vertébrales, alors que les modifications de la DMO
n'étaient pas prédictives [49]. De telles analyses doivent
être réalisées dans les grands essais thérapeutiques
réalisés récemment chez les femmes ostéoporotiques
traitées par bisphosphonates, THS ou modulateurs sélectifs
du récepteur à l'œstradiol. En définitive, les
seuils de diminution des marqueurs sous traitement devront être
établis sur la base des études prospectives ayant pour critère
d'évaluation principal l'incidence des fractures.
En conclusion, les modifications des nouveaux marqueurs de la formation
et de la résorption sous traitement par THS, bisphosphonate et
raloxifène, ont été documentées dans de nombreux
essais thérapeutiques. Le fait qu'ils diminuent rapidement et qu'ils
atteignent un plateau dont le niveau dépend du médicament
utilisé et de sa dose, en quelques mois, suggère qu'ils
pourraient être utilisés pour prédire la réponse
thérapeutique à long terme. Des modèles statistiques
ont été récemment développés, montrant
que le pourcentage de diminution de certains marqueurs après 3
à 6 mois de THS ou d'alendronate peut être utilisé
pour prédire la modification de la DMO au bout de deux ans, avec
une sensibilité et une spécificité satisfaisantes.
Ces études ont permis de définir des seuils de diminution
pour prédire les répondeurs et les non répondeurs
au traitement, qui devraient être testés dans d'autres cohortes
de patients. Surtout, la même approche devrait être appliquée
aux grands essais thérapeutiques dont le critère d'évaluation
est l'incidence fracturaire.
Recommandations de l'international
osteoporosis foundation (IOF) pour l'utilisation des marqueurs osseux
dans l'ostéoporose postménopausique [1]
Dans le suivi des traitements inhibant la résorption
osseuse
Quels marqueurs utiliser de préférence,
et quand ?
Type de marqueurs :
* résorption osseuse : NTX urinaire, CTX sanguin ou urinaire
pour le suivi thérapeutique sous bisphosphonates. Les mêmes
marqueurs ou la DPD urinaire libre pour le suivi thérapeutique
du traitement hormonal substitutif,
* formation osseuse : phosphatase alcaline osseuse, ostéocalcine
ou PINP sérique,
* utiliser un marqueur de résorption et un marqueur de formation.
Horaires de prélèvement :
* sérum : le matin (avant 9 heures), à jeun,
* urines : première ou deuxième miction du matin, à
jeun, avec correction par la créatinine.
Nombre et intervalle des dosages :
* marqueurs de résorption : avant puis après trois ou
six mois de traitement,
* marqueurs de formation : avant puis après six mois de traitement,
* le dosage de deux prélèvements consécutifs avant
traitement réduit la variabilité (pas indispensable).
Quels seuils utiliser ?
Les seuils devraient théoriquement être fondés sur
la probabilité fracturaire, mais les données ne sont pas
encore disponibles. Actuellement, les seuils sont fondés sur les
modifications de la DMO sous traitement par alendronate et traitement
hormonal substitutif. Ces seuils sont cohérents avec la plus faible
modification significative du marqueur.
Pour un marqueur donné, la diminution sous alendronate est plus
prononcée que sous traitement hormonal substitutif. Ainsi, les
valeurs les plus basses des seuils s'appliquent à l'alendronate,
les valeurs les plus hautes au traitement hormonal substitutif.
Pour une spécificité de 90 % à prédire une
réponse positive de la DMO (> + 3 %), les seuils, exprimés
en pourcentage de modification par rapport aux valeurs avant traitement
sont :
- 45 % à - 65 % pour le NTX et le CTX urinaires,
- 35 % à - 55 % pour le CTX sérique,
- 20 % à - 30 % pour la DPD urinaire totale ou libre,
- 20 % à - 40 % pour l'ostéocalcine et la phosphatase
alcaline osseuse.
Pour une sensibilité de 90 %, les seuils sont plus hauts d'environ
20 %, par exemple de - 25 % à - 45 % pour le NTX et le CTX urinaires.
En cas de modification équivoque des marqueurs, un troisième
dosage devrait être effectué trois mois plus tard.
Prédiction des fractures ostéoporotiques
Des marqueurs de résorption osseuse élevés (au-dessus
des valeurs des femmes non ménopausées, c'est-à-dire
supérieures à la moyenne + 2 ET, correspondant à
un « T score » > 2) sont associés à un doublement
du risque de fractures ostéoporotiques.
Les marqueurs de résorption peuvent être utilisés
dans l'évaluation du risque fracturaire dans des cas particuliers
où la mesure de la DMO et l'évaluation des fractures de
risque de l'ostéoporose ne sont pas suffisamment informatifs pour
prendre une décision thérapeutique.
Chez les malades avec ostéoporose, un niveau très élevé
des marqueurs osseux (T > + 3) suggère la présence d'une
maladie métabolique osseuse (y compris maligne) autre que l'ostéoporose
postménopausique.
Les valeurs normales chez les femmes, pour tous les marqueurs, sont
les valeurs de référence établies chez des femmes
en bonne santé, normalement réglées, âgées
de 30 à 45 ans.
Prédiction de la perte osseuse
Actuellement, les marqueurs osseux ne peuvent pas être recommandés
pour la prédiction de la perte osseuse spontanée.
Il n'est pas établi si le manque de fiabilité des marqueurs
à prédire la perte osseuse chez les femmes non traitées
est lié à l'erreur de reproductibilité des marqueurs,
à l'erreur de reproductibilité de l'absorptiométrie
dans l'évaluation de la perte osseuse individuelle, ou aux deux.
REFERENCES
1. Delmas PD, Eastell R, Garnero P, Seibel MJ, Stepan J. A position
paper on the use of biochemical markers of bone turnover in osteoporosis.
Osteoporos Int 2000 ; 11 : S2-S17.
2. Eastell R, Colwell A, Hampton L, Reeve J. Biochemical markers
of bone resorption compared with estimates of bone resorption from radiotracer
kinetic studies in osteoporosis. J Bone Miner Res 1997 ; 12 : 59-65.
3. Uebelhart D, Schlemmer A, Johansen JS, Gineyts E, Christiansen
C, Delmas PD. Effect of menopause and hormone replacement therapy on the
urinary excretion of pyridinium cross-links. J Clin Endocrinol Metab
1991 ; 72 : 367-73.
4. Garnero P, Sornay-Rendu E, Chapuy MC, Delmas PD. Increased
bone turnover in late postmenopausal women is a major determinant of osteoporosis.
J Bone Mineral Res 1996 ; 11 : 337-49.
5. Stepan JJ, Pospíchal J, Presl J, Pacovsky V. Bone loss
and biochemical indices of bone remodeling in surgically-induced postmenopausal
women. Bone 1987 ; 8 : 179-284.
6. Schlemmer A, Hassager C, Delmas PD, Christiansen C. Urinary
excretion of pyridinium cross-links in healthy women ; the long-term effects
of menopause and oestrogen/progesterone therapy. Clin Endocrinol Oxf
1994 ; 40 : 777-82.
7. Johansen JS, Riis BJ, Delmas PD, Christiansen C. Plasma BGP
: an indicator of spontaneous bone loss and of the effect of oestrogen
treatment in postmenopausal women. Eur J Clin Invest 1988 ; 18
: 191-5.
8. Marcus R, Holloway L, Wells B, et al. The relationship
of biochemical markers of bone turnover to bone density changes in postmenopausal
women : results from the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions
(PEPI) trial. J Bone Mineral Res 1999 ; 14 : 1583-95.
9. Eastell R, Delmas PD, Hodgson SF, Eriksen EF, Mann KG, Riggs
BL. Bone formation rate in older normal women : concurrent assessment
with bone histomorphometry, calcium kinetics, and biochemical markers.
J Clin Endocrinol Metab 1988 ; 67 : 741-8.
10. Hansen MA, Overgaard K, Riis BJ, Christiansen C. Role of
peak bone mass and bone loss in postmenopausal osteoporosis : 12 year
study. Br Med J 1991 ; 303 : 961-4.
11. Hui SL, Slemenda CW, Johnston CC. The contribution of bone
loss to postmenopausal osteoporosis. Osteoporos Int 1990 ; 1 :
30-4.
12. Slemenda C, Longcope C, Peacock M, Hui S, Johnston CC. Sex
steroids, bone mass, and bone loss. A prospective study of pre-, peri-,
and postmenopausal women. J Clin Invest 1996 ; 97 : 14-21.
13. Garnero P, Sornay-Rendu E, Duboeuf F, Delmas PD. Markers
of bone turnover predict postmenopausal forearm bone loss over 4 years
: the OFELY study. J Bone Mineral Res 1999 ; 14 : 1614-21.
14. Dennison E, Eastel R, Fall CHD, Kellingray S, Wood PJ, Cooper
C. Determinants of bone loss in elderly men and women : a prospective
population-based study. Osteoporos Int 1999 ; 10 : 384-91.
15. Keen RW, Nguyen T, Sobnack R, Perry LA, Thompson PW, Spector
TD. Can biochemical markers predict bone loss at the hip and spine ? :
a 4-year prospective study of 141 early postmenopausal women. Osteoporos
Int 1996 ; 6 : 399-406.
16. Rosen CJ, Chesnut CH, Mallinak NJ. The predictive value of
biochemical markers of bone turnover for bone mineral density in early
postmenopausal women treated with hormone replacement or calcium supplementation.
J Clin Endocrinol Metab 1997 ; 82 : 1904-10.
17. Dresner Pollak R, Parker RA, Poku M, Thompson J, Seibel MJ,
Greenspan SL. Biochemical markers of bone turnover reflect femoral bone
loss in elderly women. Calcif Tissue Int 1996 ; 59 : 328-33.
18. Melton LJ, Atkinson EJ, O'Connor MK, O'Fallon WM, Riggs BL.
Determinants of bone loss from the femoral neck in women of different
ages. J Bone Miner Res 2000 ; 15 : 24-31.
19. Bauer DC, Sklarin PM, Stone KL, et al. Biochemical
markers of bone turnover and prediction of hip bone loss in older women:
the study of osteoporotic fractures. J Bone Mineral Res 1999 ;
14 : 1404-10.
20. Akesson K, Vergnaud P, Gineyts E, Delmas PD, Obrant K. Impairment
of bone turnover in elderly women with hip fracture. Calcif Tissue
Int 1993 ; 53 : 162-9.
21. Akesson K, Vergnaud P, Delmas PD, Obrant KJ. Serum osteocalcin
during fracture healing in elderly women with hip fracture. Bone
1995 ; 16 : 427-30.
22. Melton III LJ, Khosla S, Atkinson EJ, O'Fallon WM, Riggs
BL. Relationship of bone turnover to bone density and fractures. J
Bone Miner Res 1997 ; 12 : 1083-91.
23. van Daele PLA, Seibel MJ, Burger H, et al. Case-control
analysis of bone resorption markers, disability, and hip fracture risk
: the Rotterdam study. Brit Med J 1996 ; 312 : 482-3.
24. Garnero P, Hausher E, Chapuy MC, et al. Markers of
bone resorption predict hip fracture in elderly women : the Epidos prospective
study. J Bone Miner Res 1996 ; 11 : 1531-8.
25. Garnero P, Sornay-Rendu E, Claustrat B, Delmas PD. Biochemical
markers of bone turnover, endogenous hormones and the risk of fractures
in postmenopausal women : the Ofely study. J Bone Miner Res 2000
; 15 : 1526-36.
26. Ross PD, Kress BC, Parson RE, Wasnich RD, Armour KA, Mizrahi
IA. Serum Bone alkaline phosphatse and calcaneus bone density predict
fractures: a prospective study. Osteoporos Int 2000 ; 11 : 76-82.
27. Riis SBJ, Hansen M, Jensen K, Overgaard K, Christiansen C.
Low bone mass and fast rate of bone loss at menopause-equal risk factors
for future fracture. A 15 year follow-up study. Bone 1996 ; 19
: 9-12.
28. Chapurlat RD, Garnero P, Brèart G, Meunier PJ, Delmas
PD. Afternoon sampled serum type I collagen breakdown product (serum CTX)
predicts hip fracture in elderly women: results of the Epidos study. Bone
2000 ; 27 : 283-6.
29. Szulc P, Chapuy MC, Meunier PJ, Delmas PD. Serum undercarboxylated
osteocalcin is a marker of the risk of hip fracture in elderly women.
J Clin Invest 1993 ; 91 : 1769-74.
30. Szulc P, Chapuy MC, Meunier PJ, Delmas PD. Serum undercarboxylated
osteocalcin is a marker of the risk of hip fracture: a three year follow-up
study. Bone 1996 ; 5 : 487-8.
31. Vergnaud P, Garnero P, Meunier PJ, et al. Undercarboxylated
osteocalcin measured with a specific immunoassay predicts hip fracture
in elderly women : the EPIDOS study. J Clin Endocrinol Metab 1997
; 82 : 719-4.
32. Weel AEAM, Seibel MJ, Hofman A, et al. Which fractures
are associated with high bone resorption in elderly women : the Rotterdam
study. J Bone Miner Res 1999 ; 14 : S160.
33. Garnero P, Dargent-Molina P, Hans D, et al. Do markers
of bone resorption add to bone mineral density and ultrasonographic heel
measurement for the prediction of hip fracture in elderly women ? The
EPIDOS prospective study. Osteoporos Int 1998 ; 8 : 563-9.
34. Cooper C, Stakkesdad JA, Radowicki S, et al. Matrix
delivery transdermal 17 B estradiol for the prevention of bone loss in
postmenopausal women. Osteoporos Int 1999 ; 9 : 358-66.
35. Chesnut CH, Bell NH, Clark GS, et al. Hormone replacement
therapy in postemenopausal women : urinary N-telopeptide of type I collagen
monitors therapeutic effect and predicts response of bone mineral density.
Am J Med 1997 ; 102 : 29-37.
36. Riis BJ, Overgaard K, Christiansen C. Biochemical markers
of bone turnover to monitor the bone mass response to postmenopausal hormone
replacement therapy. Osteoporosis Int 1995 ; 5 : 276-80.
37. Garnero P, Shih WJ, Gineyts E, Karpf D, Delmas PD. Comparison
of new biochemical markers of bone turnover in late postemenopausal osteoporotic
women in response to alendronate treatment. J Clin Endocrinol Metab
1994 ; 79 : 1693-700.
38. Meunier PJ, Confavreux E, Tupinon I, Hardouin C, Delmas PD.
Prevention of early postmenopausal bone loss with cyclical etidronate
therapy (a double blind, placebo controlled study and 1-year follow-up).
J Clin Endocrinol Metab 1997 ; 82 : 2784-91.
39. Thiebaud D, Burckhardt P, Kriegbaum, et al. Three
monthly intravenous injections of ibandronate in the treatment of postmenopausal
osteoporosis. Amer J Med 1997 ; 103 : 298-307.
40. Delmas PD, Bjarnasson NH, Mitlak BH, et al. Effects
of raloxifene on bone mineral density, serum cholesterol concentrations,
and uterine endometrium in postmenopausal women. N Eng J Med 1997
; 337 : 1641-7.
41. Civitelli R, Gonelli S, Sacchei F, et al. Bone turnover
in postmenopausal osteoporosis. Effect of calcitonin treatment. J Clin
Invest 1988 ; 82 : 1268-74.
42. Greenspan SL, Parker RH, Fergusson L, Rosen HN, Maitland-Ramsey
L, Karpf DB. Early changes in biochemical markers of bone turnover predict
the long term response to alendronate therapy in representative elderly
women : a randomized clinical trial. J Bone Miner Res 1998 ; 13
: 1431-8.
43. Delmas PD, Hardy P, Garnero P, Dain MP. Monitoring individual
response to hormone replacement therapy with bone markers. Bone
2000 ; 26 : 553-60.
44. Bjarnasson NH, Christiansen C. Early response in biochemical
markers predict long-term response in bone mass during hormone replacement
therapy in early postmenopausal women. Bone 2000 ; 26 : 561-9.
45. Ravn P, Clemmesen B, Christiansen C. Biochemical markers
can predict the response in bone mass during alendronate treatment in
early postmenopausal women. Bone 1999 ; 24 : 237-44.
46. Ravn P, Hosking D, Thompson GC, et al. Monitoring
of alendronate treatment and prediction of effect on bone mass by biochemical
markers in early postmenopausal intervention cohort of study. J Clin
Endocrinol Metab 1999 ; 84 : 2363-8.
47. Garnero P, Darte C, Delmas PD. A model to monitor the efficacy
of alendronate treatment in women with osteoporosis using a biochemical
markers of bone turnover. Bone 1999 ; 24 : 603-9.
48. Riggs BL, Melton LJ III, O'Fallon WM. Drug therapy for vertebral
fractures in osteoporosis : evidence that decreases in bone turnover and
increases in bone mass both determine antifracture efficacy. Bone
1996 ; 18 (suppl.) : 197S-201S.
49. Bjarnason NH, Christiansen C, Sarkar S, et al. for
the MORE Study Group. 6 months changes in biochemical markers predict
3-year response in vertebral fracture rate in postmenopausal, osteoporotic
women: results from the MORE study. J Bone Miner Res 1999 ; 14
(S1) : S157.
|
Printable version